富 洋 王宏勝 錢曉文 苗 慧 朱曉華 俞 懿 陸鳳娟 翟曉文

·論著·

兩種方案治療182例郎格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥的歷史對照研究

富 洋1王宏勝1錢曉文 苗 慧 朱曉華 俞 懿 陸鳳娟 翟曉文

目的 比較復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院(我院)CHFU-LCH 2006方案(簡稱2006方案)和CHFU-LCH 2012方案(簡稱2012方案)治療郎格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥(LCH)患兒的療效和不良反應(yīng)。方法 2006年1月1日至2012年11月31日在我院接受2006方案治療的LCH初治患兒納入2006組， 2012年12月1日至2015年12月31日在我院接受2012方案治療的LCH初治患兒納入2012組。兩組均經(jīng)病理確診LCH，排除治療6周內(nèi)自動(dòng)終止治療者。每組進(jìn)一步分為單系統(tǒng)LCH(SS-LCH)和多系統(tǒng)LCH(MS-LCH)亞組。所有患兒隨訪至2017年3月31日。治療有效為無活動(dòng)性病變或活動(dòng)性病變好轉(zhuǎn)。以Kaplan-Meier法計(jì)算5年預(yù)計(jì)總生存率(OS)和無病生存率(EFS)。不良反應(yīng)根據(jù)WHO急性和亞急性毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)分為0～4級。比較兩組治療6和12周有效率，惡化、復(fù)發(fā)和死亡情況，5年預(yù)計(jì)OS、EFS和不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 96例患兒進(jìn)入2006組，男64例，女32例，中位年齡3.4歲，中位隨訪時(shí)間6.9年；86例患兒進(jìn)入2012組，男59例，女27例，中位年齡2.9歲，中位隨訪時(shí)間4.0年。兩組性別、診斷年齡、臨床分型和危險(xiǎn)器官受累(RO+)情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。①2006組和2012組比較，SS-LCH、MS-LCH亞組治療6、12周，有效率和復(fù)發(fā)率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。②2006組和2012組MS-LCH亞組分別有4例和5例退出方案，轉(zhuǎn)入其他挽救方案,分別有5例和4例死亡。③兩組MS-LCH患兒共93例，其中<2歲5年預(yù)計(jì)EFS和OS均明顯低于≥2歲患兒[EFS：(41.9±8.1)%vs( 62.6±7.5)%，OS：(80.8±6.2)%vs(98.0±2.0)%]，P均<0.05；RO+患兒5年預(yù)計(jì)EFS和OS低于RO-患兒[EFS：(37.4±8.0)%vs(66.0±7.3)%，OS：(80.4±6.3)%vs(98.0±2.0)%]，P均<0.05；RO-患兒<2歲和≥2歲5年預(yù)計(jì)EFS和OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；6周治療無效患兒5年預(yù)計(jì)EFS 低于6周治療有效患兒[(33.1±7.9)%vs(70.8±7.2)%]，P<0.05。④2006組和2012組SS-LCH亞組5年預(yù)計(jì)EFS分別為(84.8±5.3)%和(86.7±5.6)%，5年預(yù)計(jì)OS均為100%；MS-LCH亞組5年預(yù)計(jì)EFS分別為(50.0±7.1)%和(53.2±10.0)%， 5年預(yù)計(jì)OS分別為(90.0±4.1)%和(90.6±4.5)%；差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。⑤2006組MS-LCH亞組化療相關(guān)3/4級不良反應(yīng)發(fā)生率(50.0%，25/50)高于2012組(23.3%，10/43)，P=0.008 0。結(jié)論 CHFU-LCH 2012方案與2006方案療效未發(fā)現(xiàn)有差別，化療相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)較輕，MS-LCH的5年EFS仍不滿意。RO+和治療6周反應(yīng)情況是MS-LCH的重要預(yù)后影響因素。

組織細(xì)胞增生癥； 郎格漢斯細(xì)胞； 兒童； 治療

郎格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥(LCH)是一組以免疫表型和功能不成熟的朗格漢斯細(xì)胞克隆性增殖為特征的疾病，多見于兒童，臨床癥狀和體征多樣，可累及多個(gè)器官，危險(xiǎn)器官(肝、脾、骨髓)受累(RO+)者預(yù)后較差。近10年來國際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)等LCH多中心協(xié)作組對LCH治療方案的改進(jìn)使患兒長期生存率超過80%，幾乎所有單系統(tǒng)LCH(SS-LCH)患兒和多數(shù)低危多系統(tǒng)LCH(MS-LCH)患兒都可存活，但高危MS-LCH患兒仍有15%～30%的病死率，全部存活患兒中復(fù)發(fā)率為20%～30%[1～3]。此外，大劑量化療引起的不良反應(yīng)嚴(yán)重影響LCH患兒的生存質(zhì)量。減少復(fù)發(fā)和化療相關(guān)不良反應(yīng)及降低MS-LCH病死率成為改進(jìn)LCH治療方案的目標(biāo)。復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院(我院)自2006年起采用以國際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)LCH-Ⅲ治療方案為基礎(chǔ)的CHFU-LCH 2006方案(簡稱2006方案)[4]治療新診斷的LCH患者，為減少不良反應(yīng)，2012年12月起根據(jù)LCH-Ⅲ臨床研究結(jié)果[3]將原方案優(yōu)化為CHFU-LCH 2012方案(簡稱2012方案)，現(xiàn)比較兩種方案的療效和不良反應(yīng)。

1 方法

1.1 LCH的診療常規(guī)

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)WHO (2008)造血與淋巴組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)，符合LCH臨床表現(xiàn)、影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查，并行病理診斷(免疫組化CD1α或langerin陽性)確診[5]。

1.1.2 臨床分型 SS-LCH：包括單個(gè)器官或系統(tǒng)受累(單部位或多部位)，如皮膚、骨骼、胸腺、淋巴結(jié)、腦垂體和甲狀腺等。MS-LCH：骨骼，消化系統(tǒng)(肝、脾)，肺，骨髓，胸腺，內(nèi)分泌系統(tǒng)(包括腦垂體、甲狀腺)，眼、中樞神經(jīng)系統(tǒng)，皮膚，淋巴結(jié)在內(nèi)的兩個(gè)或以上器官或系統(tǒng)受累。

1.1.3 治療前臨床評估 對患兒進(jìn)行全面的病史采集和體格檢查。實(shí)驗(yàn)室和放射影像評估包括：血常規(guī)、肝腎功能檢查、凝血功能、胸部X線片、骨骼X線片、腹部B超、尿比重和滲透濃度等檢查。MS-LCH還需行骨髓檢查。

1.1.4 治療方案[4]2006方案：參考國際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)LCH-Ⅲ方案[3]建立；圖1為2012方案治療流程圖，藥物劑量和用法與2006方案相同，與2006方案不同：①臨床分組由3組改為MS-LCH和SS-LCH 組，2006方案中的Group 1(MS-LCH伴RO)和Group 2(MS-LCH不伴RO)合并為MS-LCH組；②不再使用甲氨蝶呤(MTX)；③SS-LCH組(即2006方案的Group 3)療程由6個(gè)月延長至12個(gè)月。

1.1.5 隨訪 所有患兒治療第1年內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次，進(jìn)行血常規(guī)、生化、尿液檢查和X線影像學(xué)評估等，有耳或乳突受累病史者進(jìn)行聽力檢查，有顱骨損害及視力或神經(jīng)系統(tǒng)異常病史者行頭顱MRI及神經(jīng)?？企w檢，有內(nèi)分泌系統(tǒng)異常病史者(如矮身材、生長障礙、多尿、煩渴、下丘腦綜合征、早熟或青春期延遲)行頭顱MRI和垂體前葉激素檢查；以上項(xiàng)目第2年每6個(gè)月隨訪1次；第3～5年每年隨訪1次。隨訪至2017年3月31日。超過12個(gè)月未來院隨訪者通過電話隨訪，獲得患兒生存情況。

圖1 CHFU-LCH 2012方案治療流程圖

1.2 病例納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 2006年1月1日至2012年11月31日在我院接受2006方案治療的LCH初治患兒為2006組，2012年12月1日至2015年12月31日在我院接受2012方案治療的LCH初治患兒為2012組。兩組均進(jìn)一步分為SS-LCH和MS-LCH亞組。兩組均排除治療6周內(nèi)自動(dòng)終止治療者。

1.3 疾病狀態(tài)[3, 6]無活動(dòng)性病變(NAD)是指無疾病證據(jù)，所有癥狀或體征消失?；顒?dòng)性病變(AD)：①退行性病變 ：癥狀或體征消退，無新的損害；②疾病穩(wěn)定：癥狀或體征持續(xù)，無新的損害；③疾病進(jìn)展：癥狀或體征進(jìn)展和/或出現(xiàn)新的損害。

1.4 治療反應(yīng)[3, 6]好轉(zhuǎn)：①完全緩解，即治療后疾病狀態(tài)為NAD；②退行性病變，即治療后疾病狀態(tài)為AD。中間反應(yīng)：①混合反應(yīng)，指1個(gè)部位有新?lián)p害，另1個(gè)部位損害消退；②穩(wěn)定：病變無變化。惡化：疾病進(jìn)展。

1.5 截取資料 ①年齡、性別等資料；②臨床分型；③RO+或RO-。2006方案中危險(xiǎn)器官受累的定義，血液系統(tǒng)：Hb<100 g·L-1(嬰兒Hb<90 g·L-1)，WBC<4.0×109·L-1，PLT<100×109·L-1；肝肋下≥2 cm，肝功能不全或組織病理學(xué)診斷；脾肋下≥2 cm；肺影像學(xué)廣泛間質(zhì)改變，晚期出現(xiàn)多發(fā)囊腫、大皰和廣泛纖維化或組織病理學(xué)診斷。2012方案中危險(xiǎn)器官受累的定義去除了單一肺受累，其余同2006方案。

1.6 觀察指標(biāo) ①治療6周有效(NAD及AD好轉(zhuǎn))率；②治療12周有效(NAD及AD好轉(zhuǎn))率；③惡化、復(fù)發(fā)和死亡情況；④5年預(yù)計(jì)總生存率(OS)和無病生存率(EFS)；⑤不良反應(yīng)發(fā)生率：根據(jù)WHO急性和亞急性毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)，不良反應(yīng)按嚴(yán)重程度分為0～4級[7]。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Stata 12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以Kaplan-Meier法計(jì)算5年預(yù)計(jì)EFS和OS，Log-rank檢驗(yàn)比較差異顯著性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 2006方案治療的LCH初治患兒103例，剔除治療6周內(nèi)自動(dòng)終止治療7例；2012方案治療的LCH初治患兒91例，剔除治療6周內(nèi)自動(dòng)終止治療5例。最終2006組96例、2012組86例患兒進(jìn)入本文分析，中位年齡分別為3.4(0.3～14.6)歲和2.9(0.4～14.0)歲，中位隨訪時(shí)間分別為6.9(0.6～11.1)年和4.0(0.3～5.3)年。表1顯示，兩組的一般資料和臨床特征差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組基本資料比較 [n(%)]

2.2 治療反應(yīng) SS-LCH：2006組和2012組治療6周有效率分別為91.3%(42/46)和86.0%(37/43)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.6160，P=0.433)；治療12周有效率分別為97.8%(45/46)和95.3%(41/43)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.418 7，P=0.518)。 MS-LCH：2006組和2012組治療6周有效率分別為56.0%(28/50)和44.2%(19/43)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.290 8，P=0.256 0)；治療12周有效率分別為72.0%(36/50)和72.1%(31/43)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.000 1，P=0.992 0)。

2.3 5年預(yù)計(jì)EFS和OS 2006組和2012組SS-LCH共89例，5年預(yù)計(jì)EFS和OS分別為(84.6±4.2)%和100%；MS-LCH共93例，5年預(yù)計(jì)EFS和OS分別為(52.7±5.6)%和(89.9±3.2)%。

表2顯示，93例MS-LCH中，年齡<2歲和≥2歲患兒5年預(yù)計(jì)EFS(χ2=4.33，P=0.037 4)和OS(χ2=6.89，P=0.008 7)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；RO+和RO-患兒5年預(yù)計(jì)EFS(χ2=6.98，P=0.008 3)和OS(χ2=7.38，P=0.006 6)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療6周有效和無效患兒5年預(yù)計(jì)EFS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.70，P=0.000 4)，5年預(yù)計(jì)OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.82，P=0.093 0)。在RO-患兒中，<2歲、≥2歲5年預(yù)計(jì)EFS分別為(54.7±13.6)%和(71.8±8.5)%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.00，P=0.317 1)，5年預(yù)計(jì)OS分別為100%和(94.7±5.12)%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.63，P=0.201 5)。各組生存曲線見圖2。

表2 5年預(yù)計(jì)無病生存率和總生存率比較(%)

圖2 不同亞組LCH患兒的生存曲線

2006組和2012組比較，SS-LCH、MS-LCH患兒5年預(yù)計(jì)EFS和OS差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，生存曲線見圖3；MS-LCH患兒按不同臨床特征進(jìn)一步分析，預(yù)計(jì)5年EFS和OS兩組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖3 2006組和2012組生存曲線

2.4 LCH惡化、復(fù)發(fā)和患兒死亡情況 89例SS-LCH患兒中有12例(13.5%)復(fù)發(fā)，2006組(17.4%，8/46)和2012組(9.3%，4/43)復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.246 6，P=0.264 0)。復(fù)發(fā)后患兒改用長春新堿(VCR)+阿糖胞苷(Ara-C)+PDN的二線治療方案，或(MTX+ 6-MP)×3周、(VCR+PDN)×1周方案循環(huán)治療。SS-LCH組無疾病進(jìn)展患兒，所有患兒均完成方案。

93例MS-LCH在治療過程中9例因病情惡化而退出方案，其中2006組4例，2012組5例；其余84例中27例(32.1%)復(fù)發(fā)，2006組(34.8%，16/46)和2012組(28.9%,11/38)復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.539 4，P=0.463 0)。4例退出2006方案者均轉(zhuǎn)用改良DAL-HX83/90方案[8]，5例退出2012方案者中3例轉(zhuǎn)用改良DAL-HX 83/90方案，2例應(yīng)用克拉屈濱+Ara-C方案。9例死亡。2006組5例死亡病例診斷時(shí)均RO+，1例治療6周評估惡化，因疾病進(jìn)展死亡；其余4例患兒均復(fù)發(fā)后死亡，復(fù)發(fā)時(shí)RO+。這4例中，1例治療6周惡化，改用改良DAL-HX83/90方案好轉(zhuǎn)，1年后復(fù)發(fā)，放棄治療死亡；1例6周評估中間反應(yīng)，復(fù)發(fā)后并發(fā)硬化性膽管炎，死于肝功能衰竭；2例6周評估好轉(zhuǎn)，復(fù)發(fā)后應(yīng)用改良DAL-HX 83/90方案無效死亡。2012組4例死亡病例中3例診斷時(shí)RO+，治療6周均惡化，其中2例放棄治療死亡，1例改克拉屈濱+Ara-C方案治療1療程后放棄治療死亡；另1例診斷時(shí)RO-，復(fù)發(fā)時(shí)RO+，應(yīng)用改良DAL-HX 83/90方案無效，外院造血干細(xì)胞移植后死亡。

2.5 不良反應(yīng) 表3顯示，嚴(yán)重不良反應(yīng)(WHO 3/4級)主要見于MS-LCH。嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率2006 組(50.0%，25/50)高于2012組(23.3%，10/43)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.045 1，P=0.008 0)。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況[n(%)]

3 討論

絕大多數(shù)LCH患兒可以獲得長期生存，但化療所致不良反應(yīng)和LCH后遺癥嚴(yán)重影響患兒生活質(zhì)量，日益引起臨床醫(yī)生關(guān)注[9,10]。我院自2003年開始使用改良德國-奧地利-荷蘭協(xié)作組DAL-HX 83/90方案[11,12]分層治療兒童LCH，療效顯著[8]；為避免鬼臼甙類藥物依托泊苷(VP16)二次腫瘤的不良反應(yīng)，2006年起引進(jìn)國際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)LCH-Ⅲ治療方案[3]，結(jié)合我院以往治療LCH經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行修改[4]；2012年根據(jù)LCH-Ⅲ臨床隨機(jī)對照研究進(jìn)展，再次對LCH治療方案進(jìn)行更新，去除MTX、療程統(tǒng)一為12個(gè)月，力求在保證療效的同時(shí)進(jìn)一步降低化療的不良反應(yīng)，從而改善患兒的生存質(zhì)量。考慮國內(nèi)VBL市場供應(yīng)情況，我院LCH的治療方案均以VDS替代國際上常用的VBL。

2012方案與2006方案比較，EFS、OS及復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，療效與LCH-Ⅲ報(bào)道相似。CHFU-LCH 2012 MS-LCH方案去除了MTX，3/4級毒性反應(yīng)明顯低于2006方案，與LCH-Ⅲ隨機(jī)對照研究的結(jié)果相似[3]。LCH-Ⅲ研究MS-LCH RO-患兒6、12個(gè)月治療組比較，12個(gè)月治療組復(fù)發(fā)率明顯減少。2012方案將SS-LCH療程延長至12個(gè)月，SS-LCH復(fù)發(fā)率由2006方案的17.4%降至9.3%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與2012方案隨訪時(shí)間尚短有關(guān)。

年齡、受累器官數(shù)和危險(xiǎn)器官受累是Lavin和Osband提出的與LCH預(yù)后相關(guān)的臨床評分依據(jù)，曾被廣泛使用[13]。LCH-II研究以年齡和危險(xiǎn)器官作為分層治療依據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RO-患兒中<2歲與≥2歲患兒有相同的治療反應(yīng)，故LCH的預(yù)后主要受危險(xiǎn)器官和治療反應(yīng)影響，而非年齡本身[2]。因此，LCH-Ⅱ以后的治療方案不再把年齡作為分層治療的依據(jù)。本研究結(jié)果也提示，<2歲與≥2歲的RO-患兒5年預(yù)計(jì)EFS和OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2006和2012方案共93例MS-LCH，RO+患者EFS和OS均顯著低于RO-患者，提示危險(xiǎn)器官受累與不良預(yù)后相關(guān)。肝脾、血液系統(tǒng)和肺受累是DAL-HX 83/90[11,12]和LCH-Ⅲ[3]研究定義的危險(xiǎn)器官。但隨著臨床資料的積累發(fā)現(xiàn)，在無其他危險(xiǎn)器官受累的情況下，肺部病變中，只有如氣胸未及時(shí)控制或慢性肺氣腫晚期才會(huì)導(dǎo)致死亡，而非LCH病變活動(dòng)所致[14～16]，多因素分析并未顯示肺疾病是LCH的獨(dú)立預(yù)后因素[17]，故國際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)最新的LCH-Ⅳ臨床研究不再將肺作為危險(xiǎn)器官[18]。2012方案也將肺從危險(xiǎn)器官中剔除，僅保留肝、脾和血液系統(tǒng)。在兩個(gè)方案治療的182例患者中，單純以肺作為危險(xiǎn)器官的患者有6例，均長期存活。

國際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)系列臨床研究發(fā)現(xiàn)患者最初6周治療的反應(yīng)可以用于MS-LCH預(yù)后的判斷[19]，本研究中MS-LCH治療6周有效患兒5年預(yù)計(jì)EFS顯著高于6周治療無效患兒，與之一致。盡管標(biāo)準(zhǔn)組采用相同的藥物，RO+ LCH患者的病死率LCH-Ⅲ研究比LCH-Ⅱ顯著降低[2, 3]。LCH-Ⅲ方案MS-LCH 6周誘導(dǎo)結(jié)束后無效的患者都予再誘導(dǎo)治療，改善第1誘導(dǎo)階段后治療反應(yīng)率可能在降低死亡率上發(fā)揮了重要作用。參照LCH-Ⅲ研究設(shè)計(jì)，我院兩套治療方案MS-LCH患兒第1個(gè)6周后評估有效率為50.5%，無效患兒均接受第2個(gè)誘導(dǎo)療程，反應(yīng)率增加至72.0%。盡管如此，兩方案MS-LCH 患兒5年EFS仍較低，為52.7%，優(yōu)化方案提高6周治療反應(yīng)率或能進(jìn)一步改善預(yù)后。

對初始治療無效患兒早期應(yīng)用其他挽救方案也是降低LCH病死率的重要措施。本研究中9例因病情惡化退出方案的患兒，7例改用含VP16的DAL-HX 83/90方案[8]，另有2例使用更為強(qiáng)烈的克拉屈濱與Ara-C聯(lián)合方案[20～22]，除1例無效外大部分患者病情好轉(zhuǎn)，預(yù)后得以改善。182例患者中死亡病例9例，大部分伴危險(xiǎn)器官的MS-LCH患者長期存活，強(qiáng)烈挽救治療方案對改善高危LCH患者長期生存率起到了積極作用。

國內(nèi)尚缺乏多中心LCH隨機(jī)對照研究，期待未來國內(nèi)能建立多中心研究協(xié)作組，為中國兒童LCH的治療提供更有力的依據(jù)。本研究中部分難治、復(fù)發(fā)患兒目前還沒有標(biāo)準(zhǔn)治療方案，在提高生存質(zhì)量的基礎(chǔ)上，對常規(guī)誘導(dǎo)無反應(yīng)和復(fù)發(fā)患兒的治療策略值得特別關(guān)注。

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(本文編輯：張崇凡，孫晉楓)

Historical control study of 182 patients with Langerhans cell histiocytosis treated with two protocols

FUYang1,WANGHong-sheng1,QIANXiao-wen,MIAOHui,ZHUXiao-hua,YUYi,LUFeng-juan,ZHAIXiao-wen

(DepartmentofHematologyandOncology,Children'sHospitalofFudanUniversity,Shanghai201102,China; 1Co-firstauthor)

Corresponding Author：ZHAI Xiao-wen, E-mail: zhaixiaowendy@163.com

ObjectiveTo compare the efficacy and adverse effects of CHFU-LCH 2006 protocol (simply called 2006 protocol) to CHFU-LCH 2012 protocol[simply called 2012 protocol, which was updated to simplify groups, remove methotrexate (MTX) and unify treatment time to 12 months] formulated by Children's Hospital of Fudan University (our hospital) to treat Langerhans cell histiocytosis (LCH). MethodsNewly diagnosed childhood LCH patients, who were treated in our hospital from January 1, 2006 to November 31, 2012, were enrolled in 2006 protocol and patients from December 1, 2012 to December 31, 2015 were enrolled for 2012 protocol. Diagnosis of patients in both groups was made by pathology. Children who did not complete the initial 6-week treatment were excluded. The subjects were further divided into single-system LCH (SS-LCH) and multisystem LCH (MS-LCH) subgroups. All patients were followed up until March 31, 2017. Effective treatment outcomes were categorized as non active disease (NAD) or active disease better (AD Better). The 5-year expected overall survival rate (OS) and event-free survival rate (EFS) were estimated by Kaplan-Meier analysis. Adverse reactions to chemotherapy were classified into grade 0～4 according to WHO criteria for acute and subacute toxicity. Response to chemotherapy between the two groups were compared at 6 and 12 weeks. In addition, we followed and compared disease progression, recurrence and mortality and the 5-year expected OS, EFS, as well as occurrence of adverse reaction between the two groups. ResultsThere were 96 patients (64 boys and 32 girls, median age 3.4 years, median follow-up duration 6.6 years) enrolled for 2006 protocol. In 2012 group, 86 patients (59 boys and 27 girls, median age 2.9 years, median follow-up duration 3.7 years) were included. There was no significant difference between the two groups in gender, age of diagnosis, clinical classification and risk organ involvement (RO+). ① There was no significant difference in the response to therapy at 6 and 12 weeks and disease recurrence in either MS-LCH or SS-LCH subgroups between 2006 group and 2012 group; ② Among patients in MS-LCH subgroup, there were 4 cases and 5 cases respectively in 2006 group and 2012 group quitting the protocol and were transferred to other rescue protocols. 5 cases and 4 cases died, respectively in the two groups. ③ There were totally 93 children categorized as MS-LCH in our study. The rate of EFS and OS in patients with MS-LCH younger than 2 years were significantly lower than those older than 2 years [EFS: (41.9±8.1) %vs(62.6±7.5) %; OS: (80.8±6.2) %vs(98.0±2.0) %, respectively],P<0.05. The rate of EFS and OS among RO+ MS-LCH patients were also significantly lower than RO- MS-LCH patients [EFS: (37.4±8.0) %vs(66.0±7.3) %; OS: (80.4±6.3)%vs(98.0±2.0)%],P<0.05. Among RO- MS-LCH patients, the rate of EFS and OS were not significantly different between children younger than 2 years and those older than 2 years. The EFS rate was significantly lower in children who did not respond to the initial 6-week therapy than those responded [(33.1±7.9) %vs(70.8±7.2) %],P<0.05. ④ The 5-year expected EFS of SS-LCH subgroup was (84.8±5.3) % and (86.7±5.6) % for 2006 and 2012 groups, the 5-year expected OS was 100% in both treatment groups. The 5-year expected EFS of MS-LCH subgroup was (50.0±7.1) % and (53.2±10.0) %, the 5-year expected OS was (90.0±4.1) % and (90.6±4.5) % for the 2006 and 2012 group and there was no statistical difference identified between the two treatment groups. ⑤ The Grade 3 and 4 chemotherapy related adverse reactions occurred in 50% (25/50) of patients with MS-LCH in the 2006 group, which was significantly higher than 23.3% (10/43) in 2012 group (P=0.0080).ConclusionThe CHFU-LCH 2012 protocol was not inferior to 2006 protocol with less adverse reaction to chemotherapy. However, the EFS of MS-LCH children was still not satisfactory in both groups. Risk organs involvement and response to 6 weeks initial chemotherapy were the most important prognostic factors for MS-LCH.

Histiocytosis； Langerhans-Cell； Child； Treatment

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院血液腫瘤科 上海，201102；1共同第一作者

翟曉文，E-mail:zhaixiaowendy@163.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2017.02.002

2017-03-01

2017-04-08)