許 海，馬丹鳳，趙井苓，馬 臻，王志音，陳海霞，莫國艷（湖北中醫(yī)藥大學黃家湖醫(yī)院婦科，武漢 430070）

艾塞那肽聯(lián)合枸櫞酸氯米芬治療多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗的臨床觀察Δ

許 海＊，馬丹鳳，趙井苓，馬 臻，王志音，陳海霞，莫國艷#（湖北中醫(yī)藥大學黃家湖醫(yī)院婦科，武漢 430070）

目的：觀察艾塞那肽聯(lián)合枸櫞酸氯米芬治療多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗的療效和安全性。方法：98例多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗患者隨機分為對照組（49例）和觀察組（49例）。對照組患者給予枸櫞酸氯米芬膠囊50 mg，口服，每日1次，連用5 d+二甲雙胍腸溶片首次劑量0.25 g，口服，每日2次，后調整劑量至0.50～0.75 g，口服，每日2次，連用3個月經(jīng)周期。觀察組患者給予枸櫞酸氯米芬膠囊（用法用量同對照組）+艾塞那肽注射液5 μg，每日2次，皮下注射1個月，后調整劑量至10 μg，每日2次，皮下注射2個月。觀察兩組患者的臨床療效，治療前后促黃體生成素（LH）、促卵泡激素（FSH）、LH/FSH和胰島素抵抗指數(shù)（IR），不孕患者治療后排卵及妊娠情況，并記錄不良反應發(fā)生情況。結果：觀察組患者總有效率、排卵率、妊娠率均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療前，兩組患者LH、FSH、LH/FSH和IR比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者LH、LH/FSH、IR均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組；兩組患者FSH均顯著高于同組治療前，且觀察組顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結論：艾塞那肽聯(lián)合枸櫞酸氯米芬治療多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗的療效顯著，可通過改善胰島素抵抗來提高排卵率及妊娠率，且未增加不良反應的發(fā)生。

艾塞那肽；二甲雙胍；枸櫞酸氯米芬；胰島素抵抗；多囊卵巢綜合征；療效；安全性

多囊卵巢綜合征是育齡婦女常見的內分泌癥候群，臨床表現(xiàn)為慢性無排卵、閉經(jīng)、月經(jīng)稀少、不孕、肥胖以及卵巢多囊性增大等癥。有研究表明，胰島素抵抗在多囊卵巢綜合征的發(fā)病過程中具有重要作用[1]。體質量正?；虺w質量患者多伴有不同程度的胰島素抵抗，多囊卵巢綜合征患者中胰島素抵抗發(fā)生率可高達70%。有研究證實，二甲雙胍可通過改善胰島素抵抗來治療多囊卵巢綜合征，但治療效果并不理想[2]。胰高血糖素樣肽1 （GLP-1）受體激動藥是一種生理性肽類激素，可促進機體釋放胰島素，增強胰島素敏感性，抑制胰高血糖素的合成與分泌，從而改善多囊卵巢綜合征患者的臨床癥狀[3]。艾塞那肽是GLP-1類似物，具有刺激胰島素分泌的作用，能降低血糖，改善胰島素抵抗。為此，在本研究中筆者觀察了艾塞那肽聯(lián)合枸櫞酸氯米芬治療多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗的療效和安全性，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇我院2013年6月－2016年1月收治的98例多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗患者，且均符合多囊卵巢綜合征診斷標準[4]：①稀發(fā)排卵甚至無排卵；②高雄激素血癥或多毛、痤瘡等高雄激素癥狀；③卵巢多囊性改變。符合上述3項中的任意2項，并排除由于先天性腎上腺皮質增生、分泌雄激素的腫瘤以及庫欣綜合征等導致的雄激素水平升高，或高泌乳素血癥、垂體或下丘腦性閉經(jīng)、卵巢早衰以及甲狀腺功能異常等導致的排卵障礙后即可確診。胰島素抵抗標準[5]：胰島素抵抗指數(shù)（IR）≥1.66，IR＝空腹血糖×空腹胰島素/22.5。按隨機數(shù)字表法將所有患者分為對照組（49例）和觀察組（49例）。對照組患者年齡20～41歲，平均（31.21±6.25）歲；體質量指數(shù)23～28 kg/m2，平均（25.32±2.31）kg/m2；不孕38例。觀察組患者年齡21～42歲，平均（31.42±5.21）歲；體質量指數(shù)23～29 kg/m2，平均（25.39±1.98）kg/m2；不孕36例。兩組患者年齡、體質量指數(shù)等基本資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核通過，所有患者均簽署了知情同意書。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①符合診斷標準；②年齡20～50歲；③可配合治療。排除標準：①伴有慢性疾病者；②近期內服用過性激素或影響觀察指標的代謝性藥物者；③伴有嚴重心腦血管疾病者；④依從性較差，不配合治療者。

1.3 治療方法

對照組患者給予枸櫞酸氯米芬膠囊（上海衡山藥業(yè)有限公司，規(guī)格：50 mg/粒，批準文號：國藥準字H31021107）50 mg，口服，每日1次，連用5 d+二甲雙胍腸溶片（貴州天安藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：0.25 g/片，批準文號：國藥準字H52020960）首次劑量0.25 g，口服，每日2次，后調整劑量至0.50～0.75 g，口服，每日2次，連用3個月經(jīng)周期。觀察組患者給予枸櫞酸氯米芬膠囊（用法用量同對照組）+艾塞那肽注射液[美國Baxter Pharmaceutical Solutions LLC，規(guī)格：5 μg（0.25 mg/mL），批準文號：國藥準字H20140245]5 μg，每日2次，皮下注射1個月，后調整劑量至10 μg，每日2次，皮下注射2個月。

1.4 觀察指標

觀察兩組患者治療前后促黃體生成素（LH）、促卵泡激素（FSH）、LH/FSH、IR，不孕患者治療后排卵及妊娠情況，并記錄不良反應發(fā)生情況。排卵判定標準：①B超檢查結果顯示卵泡生長并有排卵行為；②基礎體溫上升第7 d檢測血清雌二醇，其水平達黃體期正常水平。妊娠判斷標準：血清人絨毛膜促性腺激素＞10 kU/L。

1.5 療效判定標準

顯效：臨床體征和癥狀明顯改善，LH、FSH水平恢復正?；蚪咏?；有效：臨床體征和癥狀略有改善，LH、FSH水平有所改善；無效：臨床癥狀和體征以及LH、FSH水平均無明顯變化，甚至加重[6]?？傆行剩剑@效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計量資料以±s表示，符合正態(tài)分布的采用t檢驗，不符合正態(tài)分布的采用秩和檢驗；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例（%）]Tab 1 Comparison of clinical efficacies between 2 groups[case（%）]

2.2 兩組患者治療前后LH、FSH、LH/FSH和IR比較

治療前，兩組患者LH、FSH、LH/FSH和IR比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者LH、LH/FSH、IR均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組；兩組患者FSH均顯著高于同組治療前，且觀察組顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表2。

2.3 兩組不孕患者治療后排卵及妊娠情況比較

表2 兩組患者治療前后LH、FSH、LH/FSH和IR比較（±s）Tab 2 Comparison of LH，F(xiàn)SH，LH/FSH and IR between 2 groups before and after treatment（±s）

表2 兩組患者治療前后LH、FSH、LH/FSH和IR比較（±s）Tab 2 Comparison of LH，F(xiàn)SH，LH/FSH and IR between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別觀察組對照組治療后1.42±0.26＊#1.75±0.35＊n 49 49 LH，μIU/mL治療前13.55±2.06 13.24±2.10治療后9.24±0.85＊#11.21±0.65＊FSH，μIU/mL治療前4.55±0.72 4.41±0.68治療后4.83±0.87＊#4.65±0.81＊LH/FSH治療前2.98±0.36 2.95±0.29治療后2.21±0.24＊#2.54±0.26＊IR，μIU/mL治療前2.34±0.31 2.31±0.35

治療后，觀察組患者排卵率、妊娠率均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組不孕患者治療后排卵及妊娠情況比較[例（%）]Tab 3 Comparison of ovulation and pregnancy of infertility patients between 2 groups after treatment[case（%）]

2.4 不良反應

對照組患者出現(xiàn)低血糖1例，惡心嘔吐2例，不良反應發(fā)生率為6.12%；觀察組患者出現(xiàn)低血糖1例，惡心嘔吐1例，不良反應發(fā)生率為4.08%。兩組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討論

多囊卵巢綜合征是一種生殖功能障礙和糖代謝異常并存的內分泌紊亂綜合征，其主要特征為無排卵，LH等相關激素水平升高[7]。目前，該病的發(fā)病機制尚未明確，有關研究指出，該病的發(fā)生與遺傳、環(huán)境、代謝、內分泌及炎癥等因素密切相關[8]。胰島素抵抗為該病發(fā)生的重要環(huán)節(jié)之一，胰島素抵抗是亞細胞、細胞或者機體的一種病理生理狀態(tài)，由于外周組織對胰島素敏感性降低或喪失，機體為維持正常血糖而代償性增加胰島素分泌，產(chǎn)生一系列生理變化和臨床癥狀[9]。高胰島素血癥可能會引起卵泡發(fā)育障礙，卵泡募集數(shù)量增多，優(yōu)勢卵泡選擇受阻，阻止卵泡發(fā)育，最終導致無排卵。

由于多囊卵巢綜合征病因較為復雜，目前臨床尚未有最佳治療方案，仍以藥物治療為主，藥物治療的目的主要為降低雄激素水平，改善胰島素抵抗，誘發(fā)排卵。二甲雙胍是美國FDA批準的用于治療多囊卵巢綜合征的藥物，該藥可通過抑制血糖異常變化，促進組織對葡糖糖的攝入，從而提高胰島素的敏感性，改善高胰島素血癥，促進排卵，恢復正常月經(jīng)周期，提高妊娠率[10]。但也有研究認為，二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征的療效并不理想，臨床癥狀改善不明顯[11]。

GLP-1是一種腸促胰素，主要由腸道上皮L細胞分泌，通過與受體結合而發(fā)揮調節(jié)血糖、抑制食欲的作用。天然GLP-1在機體內無法長時間存在，因此如果依賴機體產(chǎn)生GLP-1來改善多囊卵巢綜合征患者的臨床癥狀，其效果欠佳。GLP-1受體激動藥是一種新型降糖藥物，在機體內存在時間較長，可調節(jié)血糖水平，改善患者臨床癥狀[12]。艾塞那肽為臨床較為常見的GLP-1受體激動藥，胰腺十二指腸同源框基因（PDX-1）為胰腺內分泌細胞功能發(fā)育的關鍵蛋白，艾塞那肽可上調PDX-1表達，促進B細胞增殖，增加胰島素分泌；此外，艾塞那肽還可以蛋白激酶A依賴方式抑制氨基末端激酶磷酸化，從而逆轉腫瘤壞死因子α（TNF-α）抑制的IRS/AKT信號通路的活性，減少B細胞凋亡[13]；當葡萄糖被分解后，B細胞三磷酸腺苷（ATP）/二磷酸腺苷（ADP）比例升高，加速艾塞那肽與G蛋白結合，從而激活G蛋白偶聯(lián)腺苷酸環(huán)化酶，升高K+-ATP通道蛋白磷酸化水平，鉀離子通道關閉，細胞膜去極化，鈣離子通道激活，最終鈣離子流入B細胞，刺激胰島素分泌[14]?？梢?，艾塞那肽具有快速作用于胰島B細胞的葡萄糖應答機制、促進胰島素的釋放，改善血糖水平的作用。

LH是一種由垂體產(chǎn)生的激素，可刺激卵巢分泌雌激素。多囊卵巢綜合征患者的LH水平異常升高，而GLP-1受體激動藥可顯著降低LH水平，誘導排卵。有研究表明，GLP-1受體激動藥可改善多囊卵巢綜合征大鼠的排卵障礙[15]。此外，LH/FSH升高為多囊卵巢綜合征的重要特征之一，GLP-1受體激動藥可通過改善卵巢功能，使月經(jīng)恢復正常，促進卵泡排出，并通過調節(jié)機體下丘腦-垂體-卵巢軸調節(jié)分泌功能，促進相關激素水平趨于正常[16]。

本研究結果顯示，觀察組患者總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。這提示，艾塞那肽聯(lián)合枸櫞酸氯米芬可提高多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗的療效。治療后，觀察組患者排卵率、妊娠率均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義。這提示，艾塞那肽聯(lián)合枸櫞酸氯米芬可提高伴胰島素抵抗的多囊卵巢綜合征患者的排卵率、妊娠率。治療后，兩組患者LH、LH/FSH和IR均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組；兩組患者FSH均顯著高于同組治療前，且觀察組顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義。這提示，艾塞那肽聯(lián)合枸櫞酸氯米芬可通過改善胰島素抵抗，調節(jié)機體血糖水平，降低LH、LH/FSH，促進排卵，改善臨床癥狀。安全性方面，兩組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義。這提示，艾塞那肽聯(lián)合枸櫞酸氯米芬并未增加不良反應的發(fā)生。

綜上所述，艾塞那肽聯(lián)合枸櫞酸氯米芬治療伴胰島素抵抗的多囊卵巢綜合征的療效顯著，可通過改善胰島素抵抗來提高排卵率及妊娠率，且未增加不良反應的發(fā)生。由于本研究納入的樣本量較小，觀察時間較短，且未對長期療效進行觀察，故此結論有待大樣本、多中心研究進一步證實。

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Clinical Observation of Exenatide Combined with Clomiphene Citrate in the Treatment of Polycystic Ovary Syndrome with Insulin Resistance

XU Hai，MA Danfeng，ZHAO Jingling，MA Zhen，WANG Zhiyin，CHEN Haixia，MO Guoyan（Dept.of Gynaecology，Huangjiahu Hospital of Hubei University of TCM，Wuhan 430070，China）

OBJECTIVE：To observe clinical efficacy and safety of exenatide combined with clomiphene citrate in the treatment of polycystic ovary syndrome with insulin resistance.METHODS：98 patients with polycystic ovary syndrome complicated with insulin resistance were randomly divided into control group（49 cases）and observation group（49 cases）.Control group was given Clomiphene citrate capsule 50 mg orally，once a day，for 5 d+Metformin enteric-coated tablet with initial dose of 0.25 g orally，twice a day，adjusted to 0.50-0.75 g orally，twice a day，for 3 menstrual cycles.Observation group was given Clomiphene citrate capsule（usage and dosage same as control group）+Exenatide injection 5 μg subcutaneously，twice a day，adjusted to 10 μg subcutaneously，twice a day，for 2 months.Clinical efficacies of 2 groups were observed as well as the levels of LH，F(xiàn)SH，LH/FSH and IR before and after treatment，ovulation and pregnancy of infertility patients after treatment.The occurrence of ADR was recorded.RESULTS：Total response rate，ovulation rate and pregnancy rate of observation group were significantly higher than that of control group，with statistical significance（P＜0.05）.Before treatment，there was no statistical significance in the levels of LH，F(xiàn)SH，LH/FSH and IR between 2 groups（P＞0.05）.After treatment，the levels of LH，LH/FSH and IR in 2 groups were significantly lower than before，and the observation group was significantly lower than the control group，the levels of FSH in 2 groups was significantly higher than before，and the observation group was significantly higher than the control group，with statistical significance （P＜0.05）.There was no statistical significance in incidence of ADR between 2 groups（P＞0.05）.CONCUSIONS：Exenatide combined with clomiphene citrate shows significant therapeutic efficacy for polycystic ovary syndrome complicated with insulin resistance and can increase ovulation rate and pregnancy rate through improving insulin resistance，but doesn’t increase the occurrence of ADR.

Exenatide；Metformin；Clomiphene citrate；Insulin resistance；Polycystic ovary syndrome；Efficacy；Safety

R711.75

A

1001-0408（2017）12-1606-04

2016-07-02

2017-02-01）

（編輯：陳 宏）

中國博士后科學基金資助項目（No.2013M542498）

＊副主任醫(yī)師，博士后。研究方向：婦科腫瘤臨床及基礎。電話：027-86606031。E-mail：1321664130@qq.com

#通信作者：副研究員，博士后。研究方向：生物醫(yī)學。E-mail：447164653@qq.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.12.07