方妮+黎雨+李文濤+譚小玉

[摘要] 目的 探討健康宿主感染馬爾尼菲青霉菌的臨床表現(xiàn)及早期診治。方法 回顧分析2014年12月—2015年12月該院收治的2例健康宿主感染馬爾尼菲青霉菌病的病例報(bào)告，并復(fù)習(xí)相關(guān)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)。結(jié)果 2例健康宿主患者早期均以發(fā)熱、咳嗽、貧血為臨床表現(xiàn)，影像學(xué)檢查均提示累及肺部。2例患者最終因培養(yǎng)出馬爾尼菲青霉菌確診，抗真菌治療后好轉(zhuǎn)。結(jié)論 健康宿主感染馬爾尼菲青霉菌早期臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，注重患者臨床標(biāo)本真菌培養(yǎng)有利于馬爾尼菲青霉菌病早期診斷及治療。

[關(guān)鍵詞] 健康宿主；馬爾尼菲青霉菌；早期診治

[中圖分類(lèi)號(hào)] R4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-0742（2017）03（b）-0098-03

[Abstract] Objective To study the clinical manifestations and early diagnosis and treatment of health host Penicilliosis Mameffei. Methods 2 cases of health host Penicilliosis Mameffei admitted and treated in our department from December 2014 to December 2015 were retrospectively analyzed and the related literatures at home and abroad were reviewed. Results The early clinical manifestations of the two health host patients were fever， cough and anaemia， and the imaging examination reminded that it was involved in the lung， and 2 cases were confirmed due to the culture of penicilliosis mameffei and the improved after the antifungal treatment. Conclusion There is no specificity of early clinical manifestations of the health host infected with penicilliosis mameffei， and paying attention to the culture of clinical specimen epiphyte is conducive to the early diagnosis and treatment of penicilliosis mameffei.

[Key words] Health host； Penicilliosis mameffei； Early diagnosis and treatment

馬爾尼菲青霉菌?。≒enicilliosis Marneffei，PSM）是由馬爾尼菲青霉菌（Penicillium Marneffei，PM）引起的一種嚴(yán)重的深部真菌病。PSM常繼發(fā)于免疫缺陷或免疫抑制的患者，近年來(lái)隨著HIV（人類(lèi)免疫缺陷病毒）感染患者增多，HIV陽(yáng)性合并PSM的報(bào)道也逐年增多，但HIV陰性健康宿主合并PSM卻鮮少報(bào)道。現(xiàn)報(bào)道該科2014年12月—2015年12月收治的2例健康宿主合并PSM的臨床病例并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以探討健康宿主PSM患者臨床表現(xiàn)及早期診療。

1 臨床資料

病例1，患者女，40歲，廣西人，因“反復(fù)發(fā)熱、咳嗽3月，上肢痛并發(fā)現(xiàn)皮膚結(jié)節(jié)1月”入院?；颊?月前出現(xiàn)發(fā)熱伴畏寒，體溫最高40.2℃，伴咳嗽、咳痰，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷“肺炎、肺結(jié)核”，先后予“青霉素、頭孢類(lèi)抗生素”及抗癆治療后好轉(zhuǎn)，但癥狀反復(fù)，并于1月前出現(xiàn)上肢疼痛，并在全身多個(gè)部位出現(xiàn)皮下包塊。家中有飼養(yǎng)竹鼠及食竹鼠史。查體：T 39.5℃，R 23次/min，HR 105次/min，BP 118/65 mmHg，頭皮、四肢、軀干可觸及游走性皮下包塊，部分包塊破潰流膿。頸部、腋窩、腹股溝等淋巴結(jié)腫大，無(wú)壓痛、破潰。兩肺可聞及濕性啰音，心臟聽(tīng)診無(wú)異常，肝脾均在肋下2 cm處可觸及。血常規(guī)：WBC 18.2×109/L，N 83.5%，Hb 92 g/L，PLT 335×109/L；HIV（-）；ESR 80 mm/H；肝腎功能正常。CD4 33%，CD8 35%，CD4/CD8 0.94（正常值為0.9～2.0）；肺CT：兩肺各葉見(jiàn)斑片、結(jié)節(jié)狀陰影，邊緣模糊，肺門(mén)、縱隔淋巴結(jié)腫大。上肢平片示右上肢溶骨性破壞。骨髓培養(yǎng)及膿液涂片PM陽(yáng)性。確診PSM后予伏立康唑（國(guó)藥準(zhǔn)字H20064493）靜滴（首日6 mg/kg q 12 h，第2日始4 mg/kg q 12 h）治療1周體溫降至正常，用藥4周后復(fù)查肺CT兩肺病灶較前吸收，8周后復(fù)查肺CT病灶消失，隨訪(fǎng)12個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)。

病例2，患者女，50歲，廣西人，因“低熱咳嗽咳痰1月”入院。患者1月前出現(xiàn)低熱，體溫37.5～38℃，伴咳嗽咳痰，痰少，為白粘痰，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷“肺炎”，予“頭孢、左氧氟沙星”治療無(wú)好轉(zhuǎn)。查體：T 37.6℃，R 20次/min，HR 85次/min，BP 125/75 mmHg，兩肺聞及少許濕羅音，心腹無(wú)異常。血常規(guī)：WBC 11.08×109/L，N73.5%，Hb 108 g/L，PLT 408×109/L；ESR 65 mm/H；HIV（-）；ESR 65 mm/H；CD4 34%，CD8 31%，CD4/CD8 1.09；肺CT：兩下肺背段、基底段見(jiàn)斑片狀陰影，左肺尖見(jiàn)纖維增殖病變，纖支鏡檢病理鏡下見(jiàn)肉芽腫改變伴多核巨細(xì)胞，并見(jiàn)中性粒細(xì)胞為主的炎性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。診斷“肺結(jié)核”，予抗癆治療后患者癥狀好轉(zhuǎn)出院。但出院后2周患者出現(xiàn)高熱，且背部、前胸出現(xiàn)皮下包塊。入院行腫物膿液培養(yǎng)，結(jié)果PM陽(yáng)性。予兩性霉素B脂質(zhì)體（國(guó)藥準(zhǔn)字H20030892）靜滴（10 mg/d逐漸增至30 mg/d維持治療）。用藥3 d后患者體溫正常。6周后癥狀完全消失，復(fù)查肺CT病灶吸收好轉(zhuǎn)。隨訪(fǎng)12個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)。

2 討論

2.1 病因及流行病學(xué)

PM是300多種青霉菌中唯一的一種雙向條件致病菌，其在25℃時(shí)呈菌絲相，而在37℃時(shí)呈酵母相。PM只有在酵母相時(shí)才有致病性。PM感染多見(jiàn)于免疫缺陷或免疫抑制患者，但也可見(jiàn)于免疫正常者[1]。Nittayananta[2]等認(rèn)為吸入PM的分生孢子是PSM的致病途徑。PM通過(guò)分生孢子表面的凝集素糖蛋白的唾液酸殘基末端與肺部基底膜蛋白相結(jié)合，使PM的分生孢子與呼吸道組織緊密結(jié)合，導(dǎo)致肺部感染[3]，并侵犯人體單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，引起全身播散性感染。竹鼠是PM的天然儲(chǔ)庫(kù)，目前被認(rèn)為是人類(lèi)感染的主要感染源[4]。竹鼠主要分布在東南亞及我國(guó)南方兩廣（廣西、廣東）等地區(qū)，與PSM流行區(qū)域相符[5]。

2.2 臨床表現(xiàn)

PSM常隱匿起病，臨床上分為局限性和播散性感染兩種類(lèi)型，局限性感染多局限于肺部，臨床表現(xiàn)與肺結(jié)核相似，常誤診為肺結(jié)核。播散性感染起病急，表現(xiàn)復(fù)雜，可累及肺、肝、骨、皮膚、淋巴結(jié)、消化道等臟器，表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、貧血、肝脾淋巴結(jié)腫大、皮膚軟疣樣損害、膿腫形成、溶骨樣破壞、腹痛、腹瀉等。其中肺部是最先累及的器官[6]。經(jīng)文獻(xiàn)回顧，PSM常見(jiàn)臨床表現(xiàn)發(fā)生率為發(fā)熱（93%～98%）、貧血（75%～79%）、淋巴結(jié)腫大（52%～62%）、咳嗽（40%～50%）、皮膚損害（28%～71%）、溶骨損害（0%～4%）[7]。該文2例患者臨床表現(xiàn)與文獻(xiàn)相符。2例患者均以發(fā)熱、咳嗽、貧血為首發(fā)癥狀，有白細(xì)胞增高，影像學(xué)兩肺見(jiàn)斑片、結(jié)節(jié)狀陰影，病例2纖支鏡病理為肉芽腫病變，因此誤診為肺結(jié)核。PSM誤診原因有①患者早期臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，且健康宿主PSM患者在疾病后期病情進(jìn)展后才出現(xiàn)肝脾腫大、皮膚軟疣樣損害、膿腫形成等癥狀，在病變?cè)缙谌菀自斐烧`診；②疾病病程長(zhǎng)，病情反復(fù)，癥狀緩解時(shí)誤認(rèn)為治療有效；③影像學(xué)表現(xiàn)多樣化，缺乏特異性，易誤診為細(xì)菌性肺炎或肺結(jié)核；④組織病理學(xué)與結(jié)核、組織胞漿菌病等疾病相似，PSM在發(fā)病初期和免疫力正常時(shí)病理僅表現(xiàn)為肉芽腫反應(yīng)[8]，易誤診為結(jié)核結(jié)節(jié)。臨床上PSM誤診成肺結(jié)核較多，戴小英[9]等統(tǒng)計(jì)的36例健康宿主PSM患者中肺結(jié)核誤診率為47.22%，而張建全[10]等研究的15例健康宿主PSM患者中誤診為肺結(jié)核的有13例。生活在疫區(qū)如云南、兩廣等地的患者對(duì)于規(guī)范抗感染、抗結(jié)核治療效果欠佳的免疫功能正常者需警惕本病可能。

2.3 診斷

因PSM早期表現(xiàn)、影像學(xué)及病理學(xué)與肺結(jié)核等疾病相似，缺乏特異性，故早期診斷困難。從體內(nèi)分離出PM是確診PSM的金標(biāo)準(zhǔn)，組織標(biāo)本真菌培養(yǎng)是最可靠的方法。有報(bào)道稱(chēng)骨髓、皮膚組織、血液真菌培養(yǎng)的陽(yáng)性率分別高達(dá)100%、90%、76%[11-12]，其余BALF、痰液、咽拭子等培養(yǎng)陽(yáng)性率偏低。該文2例患者亦是通過(guò)真菌培養(yǎng)PM陽(yáng)性確診。因此懷疑PM感染的患者應(yīng)反復(fù)、多次、多部位取材進(jìn)行病原學(xué)涂片和培養(yǎng)檢查，尤其是骨髓、血液、皮膚組織等陽(yáng)性率較高的部位，以提高培養(yǎng)陽(yáng)性率。

2.4 治療

播散型PSM起病急，進(jìn)展快，死亡率高，如能早期診斷并能早期使用抗真菌治療能提高PSM的治愈率，降低死亡率。目前常用的治療方案是美國(guó)疾控中心推薦的對(duì)HIV陽(yáng)性PSM患者采用兩性霉素B靜脈滴注[0.6 mg/（kg·d），2周]治療后序貫口服伊曲康唑（200 mg Bid，10周）[13]。癥狀輕者可直接口服伊曲康唑治療。但兩性霉素B引起肝腎功能損害、低鉀血癥等不良反應(yīng)的發(fā)生率較高，患者不易耐受，可選用兩性霉素B脂質(zhì)體代替兩性霉素B治療。兩性霉素B脂質(zhì)體中的膽固醇成分能降低兩性霉素B與人體細(xì)胞膜中膽固醇結(jié)合率，從而減少兩性霉素B的毒副作用，并能發(fā)揮兩性霉素B最大殺菌作用。新一代抗真菌藥如伏立康唑、棘白菌類(lèi)抗真菌藥已證實(shí)對(duì)PM有效，且抗菌活性?xún)?yōu)于兩性霉素B[14]，對(duì)于肝腎功能損害和老年患者選用伏立康唑治療更為合適。該文2例患者使用兩性霉素B脂質(zhì)體及伏立康唑治療后并未出現(xiàn)肝腎損害及其他不良反應(yīng)，值得臨床推廣。臨床上對(duì)健康宿主PSM患者治療方案尚未統(tǒng)一，但療程應(yīng)比HIV陽(yáng)性PSM患者長(zhǎng)[9]。

結(jié)合文獻(xiàn)及該文2例患者的診治過(guò)程我們總結(jié)如下：①馬爾尼菲青霉菌侵襲性強(qiáng)，不僅免疫低下者容易感染，免疫正常的宿主也可發(fā)??；②在東南亞及我國(guó)南部尤其兩廣地區(qū)病變與肺結(jié)核相似，但抗癆治療無(wú)效的，要考慮PSM可能；③懷疑PM感染時(shí)，應(yīng)取患者血液、骨髓、皮膚組織等進(jìn)行病原菌涂片及培養(yǎng)；④從體內(nèi)分離出PM是確診PSM的金標(biāo)準(zhǔn)，真菌培養(yǎng)是最可靠的方法。

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