尹立勇，楊昊翔，張 云，王 楊，祖述臣，崔志杰

(1.河北省秦皇島市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 秦皇島 066000；2.河北省唐山市工人醫(yī)院老年病科，河北 唐山 063000；3.河北省秦皇島市第一醫(yī)院腦多普勒室，河北 秦皇島 066000； 4.河北省秦皇島市撫寧區(qū)中醫(yī)醫(yī)院腦病科，河北 撫寧 066300)

·論 著·

秦皇島地區(qū)同型半胱氨酸與認(rèn)知功能障礙的調(diào)查研究

尹立勇1，楊昊翔1，張 云2，王 楊3，祖述臣4，崔志杰1

(1.河北省秦皇島市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 秦皇島 066000；2.河北省唐山市工人醫(yī)院老年病科，河北 唐山 063000；3.河北省秦皇島市第一醫(yī)院腦多普勒室，河北 秦皇島 066000； 4.河北省秦皇島市撫寧區(qū)中醫(yī)醫(yī)院腦病科，河北 撫寧 066300)

目的在秦皇島地區(qū)行大規(guī)模流行病調(diào)查的基礎(chǔ)上，對同型半胱氨酸(homcysteine，Hcy)與認(rèn)知功能障礙程度的相關(guān)性進(jìn)行研究，為干預(yù)秦皇島地區(qū)認(rèn)知功能障礙進(jìn)展提供支持。方法選擇居住在秦皇島城市4個社區(qū)和鄉(xiāng)村6個村莊的年齡≥65歲的老年人群作為調(diào)查對象，研究人員經(jīng)過相關(guān)培訓(xùn)，采用一致的調(diào)查表及調(diào)查用語對受試者進(jìn)行調(diào)查，并做好詳細(xì)記錄。評估受試者認(rèn)知功能時，參考受試者基本情況、個人史、既往史以及輔助檢查結(jié)果，對所有入選者采用臨床癡呆評定量表(clinical dementia rating,CDR)、簡明精神狀態(tài)量表(mini-mental state examination,MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知測試(Montreal cognitive assessment,MoCA)、社會功能量表(functional activities questionnaire,FAQ)和流調(diào)中心抑郁量表(center for epidemiological studies depression scale,CES-DC)進(jìn)行評定，最后得出診斷。由于其他原因不能完成認(rèn)知功能評估時，根據(jù)提供的信息對其進(jìn)行臨床診斷。結(jié)果納入本研究2 024例，男性975例，女性1 049例，其中正常者1 705例(84.24%)，從中抽取200例作為正常人組，有輕度認(rèn)知功能障礙225例(11.12%)，癡呆94例(4.64%)。輕度認(rèn)知功能障礙組和癡呆組年齡大于正常人組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。輕度認(rèn)知功能障礙組和癡呆組血漿中Hcy濃度高于正常人組，癡呆組血漿中Hcy濃度又高于輕度認(rèn)知障礙組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；輕度認(rèn)知功能障礙組和癡呆組高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia,HHcy)發(fā)生率均高于正常人組，癡呆組HHcy發(fā)生率又高于輕度認(rèn)知障礙組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論Hcy水平與認(rèn)知功能障礙程度有關(guān)，隨著認(rèn)知功能障礙的不斷進(jìn)展，Hcy水平逐漸升高。年齡≥65歲的老年人應(yīng)該經(jīng)常檢測血漿Hcy水平，對超過正常標(biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)行早期診治，有可能防止癡呆的發(fā)生。

認(rèn)知障礙；高同種半胱氨酸血癥；癡呆

隨著我國逐漸步入老齡化社會，認(rèn)知功能障礙的患病率逐漸升高，認(rèn)知功能障礙包括輕度認(rèn)知障礙和癡呆，臨床主要表現(xiàn)為學(xué)習(xí)和記憶功能受損、性格改變及日常生活能力下降。其發(fā)生受諸多因素的影響，如年齡、心腦血管疾病、內(nèi)分泌代謝疾病以及抑郁等均與認(rèn)知功能障礙的發(fā)生有顯著關(guān)聯(lián)。因此，控制可干預(yù)危險因素對于認(rèn)知功能障礙的防治有著十分重要的意義。有研究發(fā)現(xiàn)人體血漿同型胱氨酸(homcysteine，Hcy)水平的升高與癡呆的發(fā)生有一定關(guān)系，當(dāng)Hcy>15 μmol/L時，可能產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用，從而對大腦認(rèn)知功能造成一定損害。其具體機(jī)制目前尚未明確，且控制Hcy水平對認(rèn)知功能障礙進(jìn)展是否有效，目前存在爭議。本研究是在秦皇島地區(qū)行大規(guī)模流行病調(diào)查的基礎(chǔ)上，對Hcy與認(rèn)知功能障礙程度的相關(guān)性進(jìn)行研究，旨在為下一步干預(yù)秦皇島地區(qū)認(rèn)知功能障礙的進(jìn)展提供支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采集2014年12月—2016年12月秦皇島地區(qū)的4個社區(qū)(包括幸福里、人民里、建樹里、交運里小區(qū))和6個村莊(包括尹坨村、堡子村、李家莊村、河南莊村、前馬坨村、潘各莊村)年齡≥65歲、漢族、同意參與研究的當(dāng)?shù)毓潭ň用窕蛲鈦砣藛T居住時間≥1個月者為研究對象，采用分層多階段整群抽樣的方法共納入2 024例，其中男性975例，女性1 049例，年齡65～101歲，平均(77.0±5.2)歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：當(dāng)?shù)鼐幼r間<1個月的本地固定居民或外來人口；不斷尋找3次外出人員仍未相見；不斷勸說3次拒絕調(diào)查者仍拒者；調(diào)查者因其他原因認(rèn)為不能入選者。

1.2 調(diào)查方法 全部研究人員經(jīng)過相關(guān)培訓(xùn)，對入選人員調(diào)查時，采用標(biāo)準(zhǔn)化的調(diào)查用語和統(tǒng)一設(shè)計的調(diào)查表格。對調(diào)查信息做好記錄?？陀^評估受試者的認(rèn)知水平，依據(jù)受試者的基本資料、個人史、既往史和輔助檢查結(jié)果進(jìn)行評定，采用臨床癡呆評定量表(clinical dementia rating,CDR)、蒙特利爾認(rèn)知測試(Montreal cognitive assessment,MOCA)、簡明精神狀態(tài)量表(mini-mental state examination,MMSE)、流調(diào)中心抑郁量表(center for epidemiologic studies depression scale,CES-DC)及社會功能量表(functional activities questionnaire,FAQ)評定所有受試者，最后得出診斷。根據(jù)所提供的信息對不能完成評定者進(jìn)行臨床診斷。質(zhì)量控制：受試者進(jìn)行神經(jīng)心理評估前需在知情同意書上簽字，為避免互相干擾，盡量采用一對一的單獨調(diào)查方法評估受試者。對受試者進(jìn)行評估時，需使用規(guī)范用語和客觀的評分標(biāo)準(zhǔn)，以達(dá)到在不同受試者之間的公平、公正。避免使用暗示或誘導(dǎo)性語言，鼓勵其完成評估。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 采用輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)標(biāo)準(zhǔn)：①以記憶減退為主訴，可由知情人士加以證實；②客觀證據(jù)提供支持的記憶受損；③CDR≥0.5分；④認(rèn)知功能不受損害；⑤獨立生活能力；⑥未達(dá)到癡呆標(biāo)準(zhǔn)，并排除合并以腦功能受損為主要表現(xiàn)的各種精神軀體疾病。評估者完成診斷的同時，將表格填寫完成。對于某一診斷標(biāo)準(zhǔn)，受試者不能完全滿足時，選擇最貼近者作為受試者的診斷。癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)(DSM-Ⅳ標(biāo)準(zhǔn))需符合以下4條。①記憶力障礙(包括近期記憶障礙：間隔5 min后不能復(fù)述3個詞或3件物品名稱；遠(yuǎn)記憶力障礙：表現(xiàn)為不能回憶本人的經(jīng)歷或一些常識)。②其他至少一項認(rèn)知功能損(失語：除經(jīng)典的各種類型失語癥外，還包括找詞困難，缺乏名詞和動詞的空洞語言；類比性命名困難：在1 min內(nèi)能說出動物名稱數(shù)少于10個，且常有重復(fù)；失用：包括觀念運動性失用及運動性失用； 失認(rèn)：包括視覺和觸覺性失認(rèn)； 抽象思維或判斷力損害：包括計劃、組織、程序及思維能力損害。③上述①、②兩類認(rèn)知功能障礙明顯干擾了職業(yè)和社交活動，或與個人以往相比明顯減退。④上述損害不能用譫妄、其他的精神及情感性疾病解釋。生化指標(biāo)測定：空腹抽取靜脈血，應(yīng)用日立7170全自動生化分析儀，采用免疫比濁方法測定Hcy水平。以>20 μmol/L為高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia,HHcy)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料比較分別采用單因素方差分析和SNK-q檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 認(rèn)知功能障礙檢查結(jié)果 2 024例研究對象中正常者1 705例(84.24%)，從中抽取200例作為正常人組,有輕度認(rèn)知障礙225例(11.12%)，癡呆94例(4.64%)。3組間性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),輕度認(rèn)知功能障礙組和癡呆組年齡大于正常人組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 3組性別、年齡比較

*P<0.05與正常人組比較(SNK-q檢驗)

2.2 3組Hcy濃度和HHcy發(fā)生率比較 輕度認(rèn)知功能障礙組和癡呆組血漿中Hcy濃度高于正常人組，癡呆組血漿中Hcy濃度又高于輕度認(rèn)知功能障礙組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；輕度認(rèn)知功能障礙組和癡呆組HHcy發(fā)生率均高于正常人組，癡呆組HHcy發(fā)生率又高于輕度認(rèn)知功能障礙組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組Hcy濃度和HHcy發(fā)生率比較

*P<0.05與正常人組比較P<0.05 與輕度認(rèn)知功能障礙組比較(SNK-q檢驗或χ2檢驗)

3 討 論

本研究在秦皇島地區(qū)行大規(guī)模流行病調(diào)查，共診斷認(rèn)知功能障礙患者319例，占調(diào)查總?cè)藬?shù)的15.76%。其中輕度認(rèn)知功能障礙患者225例，占認(rèn)知功能障礙總數(shù)的70.53%(225/319)，癡呆患者94例，占29.47%(94/319)。老年期癡呆是老年人出現(xiàn)的以智力緩慢減退為主要表現(xiàn)的癡呆[1]。老年期癡呆有多種類型，其中血管性癡呆(vasculardementia,VD)和阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD)較為常見。VD是一種癡呆綜合征,是由腦血管疾病引起的腦功能異常[2]。而AD是一種常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。癡呆的確切病因至今仍不清楚，但有資料表明Hcy水平與該病的起病、進(jìn)展有密切關(guān)系[3]。血漿Hcy水平與腦血管疾病及神經(jīng)系統(tǒng)病變之間呈正相關(guān)[4]。研究認(rèn)為，在VD和AD的發(fā)生發(fā)展過程中，患者自身血漿Hcy水平的變化發(fā)揮著重要的作用，炎癥反應(yīng)也可能對其產(chǎn)生一定影響[5]。本研究結(jié)果表明秦皇島地區(qū)血漿Hcy水平與癡呆的發(fā)生有關(guān)。Hcy是一種人體內(nèi)蛋白質(zhì)類物質(zhì)代謝過程中產(chǎn)生的中間物質(zhì)，在體內(nèi)有2種存在形式：氧化型和還原型，以氧化型為主，正常情況下在體內(nèi)微量存在。血漿Hcy濃度升高會引起患者腦血管損傷,同時對神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生毒性作用，從而損害患者認(rèn)知功能[6]。Hcy影響癡呆發(fā)生的作用機(jī)制可能有以下幾個方面。①血漿Hcy發(fā)生氧化反應(yīng)，生成氧自由基，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和刺激平滑肌細(xì)胞增生，從而對血管及神經(jīng)造成損傷。Selley[7]采用體外培養(yǎng)的方法，將大鼠神經(jīng)顆粒細(xì)胞用Hcy孵育24 h，發(fā)現(xiàn)Hcy可使一氧化氮含量減低，繼發(fā)血管內(nèi)皮功能障礙，從而導(dǎo)致動脈粥樣硬化的發(fā)生；同時Hcy濃度的升高可以引起細(xì)胞內(nèi)腺苷濃度降低和S-腺苷同型半胱氨酸(s-adenosyl-l-homocysteine，SAH)水平升高，作用機(jī)制是通過抑制SAH的分解。腺苷是一種內(nèi)源性保護(hù)因子，能有效防止血管閉塞性疾病和動脈粥樣硬化的發(fā)生。②對大腦皮層神經(jīng)元有直接的毒性作用。其中氧化應(yīng)激反應(yīng)是重要機(jī)制之一，使神經(jīng)細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)被破壞，通過氧化Hcy 的巰基產(chǎn)生一種對神經(jīng)元細(xì)胞膜的多不飽和脂肪酸有攻擊效應(yīng)的活性氧 (reactive oxygen species,ROS)物質(zhì),而ROS是脂肪酸雙鍵自由基的敏感物質(zhì)，可引起一種“過氧化脂質(zhì)”反應(yīng)，即脂肪酸被ROS攻擊引發(fā)的連鎖反應(yīng)。在一系列連鎖反應(yīng)中產(chǎn)生直接損害神經(jīng)元的毒性物質(zhì),包括醛、H2O2和醇類等代謝物質(zhì)[8]。Hcy的大量累積，通過對N-甲基-D-天門冬氨酸受體的激活，導(dǎo)致線粒體功能障礙和神經(jīng)毒性物質(zhì)的產(chǎn)生，從而激活細(xì)胞凋亡途徑，最終導(dǎo)致神經(jīng)元的凋亡。Hcy對神經(jīng)產(chǎn)生毒性的另一重要機(jī)制是通過低甲基化途徑導(dǎo)致的。蛋氨酸可生成S腺苷蛋氨酸(S adenosyl methionine,SAM)，SAH是由SAM去甲基作用生成的，再脫去腺苷進(jìn)而生成Hcy,它是一種強(qiáng)效甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，能使腦組織中甲基化過程速度減慢，在神經(jīng)遞質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA等物質(zhì)形成過程中，甲基化過程起重要作用。SAM/SAH 比值的下降通常代表細(xì)胞甲基化能力的減弱。血漿Hcy水平的升高不僅使SAH的水平增高，還可以引起提供甲基的SAM缺乏,從而導(dǎo)致SAM/SAH降低，而低甲基化會引起認(rèn)知功能障礙，作用機(jī)制可能是使神經(jīng)細(xì)胞功能遭到破壞。③血漿Hcy可以使β淀粉樣蛋白的毒性作用增強(qiáng)，當(dāng)血漿Hcy濃度升高時可以導(dǎo)致甲基供體水平的顯著降低，同時損傷尿嘧啶與 DNA，使DNA 的修復(fù)作用受到抑制，最終導(dǎo)致認(rèn)知功能發(fā)生障礙[9]。研究提示Hcy是認(rèn)知功能障礙的獨立危險因素之一，與MocA評分呈負(fù)相關(guān)[10]。近年來亦有研究結(jié)果表明,血漿Hcy水平的升高可明顯損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，故高Hcy被視為腦血管病的重要危險因素,而腦血管病是認(rèn)知功能障礙和癡呆的危險因素,高Hcy成為癡呆的獨立危險因素[11]。Wolters等[12]調(diào)查結(jié)果顯示，認(rèn)知功能障礙與Hcy濃度呈正相關(guān),補(bǔ)充B族維生素,可以保護(hù)認(rèn)知功能。白維娟等[13]對血漿Hcy含量在皮質(zhì)下動脈硬化性腦病患者中的變化進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)呈明顯相關(guān)性，皮質(zhì)下動脈硬化性腦病是造成血管性認(rèn)知功能障礙的重要原因。本研究結(jié)果顯示Hcy濃度與認(rèn)知功能障礙程度呈明顯相關(guān)性。

綜上所述，HHcy與癡呆的發(fā)生密切相關(guān)。血漿Hcy升高是誘發(fā)癡呆的重要危險因素之一，血漿Hcy水平的升高嚴(yán)重影響患者的認(rèn)知功能，即Hcy水平越高，認(rèn)知功能障礙程度越重。因此，對血漿Hcy水平超過正常標(biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)行早期診治，從癡呆的防治方面來說，可謂是一項重要手段。

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(本文編輯：許卓文)

2017-03-02；

2017-03-22

尹立勇(1981-),男，河北玉田人，河北省秦皇島市第一醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事癡呆和腦血管病診治研究。

R741.041

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1007-3205(2017)05-0592-04

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.05.022