馬紅利 彭瑜 李超 牛鏡磊 蔣英志 潘晨亮 張鉦

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·臨床研究·

可溶性生長刺激表達基因2蛋白對急性心肌梗死后主要不良心血管事件的預測價值

馬紅利 彭瑜 李超 牛鏡磊 蔣英志 潘晨亮 張鉦

目的 明確可溶性生長刺激表達基因2蛋白(soluble growth STimulation expressed gene 2，sST2)對急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)后行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)患者主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)的預測價值。方法 入選2015年1月至2016年5月入住蘭州大學第一醫(yī)院心臟中心的初發(fā)AMI患者148例，收集患者術(shù)前血清sST2水平及其他臨床資料，并于PCI術(shù)后隨訪6～12個月，記錄隨訪結(jié)果。結(jié)果 (1)根據(jù)是否發(fā)生MACE， MACE組(23例)血清sST2水平明顯高于非MACE組(125例)[(44.50±5.32)ng/ml比(23.59±1.15)ng/ml，P=0.001]，差異有統(tǒng)計學意義。(2)血清sST2水平與體重指數(shù)(r=0.190，P=0.008)、高血壓病(r=0.148，P=0.034)、三酰甘油(r=0.212，P=0.003)、中性粒細胞百分比(r=0.324，P<0.001)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(r=0.152，P=0.031)、左心室收縮末期容積 (r=0.195，P=0.018)及左心室射血分數(shù)(r=-0.275，P=0.001)等因素相關(guān)。(3)經(jīng)雙變量相關(guān)分析可知：血清sST2與MACE、Ⅲ型前膠原氨基端肽呈正相關(guān)，與氨基末端B型腦鈉肽前體(N terminal-pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP)無相關(guān)性。(4)預測PCI術(shù)后MACE發(fā)生的ROC曲線。sST2+NT-proBNP聯(lián)合曲線下面積明顯大于sST2(0.820比0.787，P=0.045)，sST2曲線下面積明顯大于NF-proBNP(0.787比0.690，P=0.030)。(5)血清sST2水平≤29 ng/ml患者PCI術(shù)后6個月的生存率高于其sST2水平>29 ng/ml患者(100%比95.5%，P=0.029)。結(jié)論 sST2受多種因素影響，與NT-proBNP聯(lián)合可提高對PCI術(shù)后MACE的預測價值，且患者sST2水平越高PCI術(shù)后6個月的死亡率越高。

可溶性生長刺激表達基因2蛋白； 經(jīng)皮冠狀動脈介入治療； 急性心肌梗死； 主要不良心血管事件

生長刺激表達基因2蛋白( growth STimulation expressed gene 2，ST2)屬于白細胞介素1(IL-1)受體家族成員，包括可溶性ST2(sST2)和跨膜型ST2(ST2L)兩種[1]。通常情況下，ST2L與其配體白細胞介素33(IL-33)結(jié)合，發(fā)揮保護心臟的作用，而當sST2濃度升高時，會競爭性地與IL-33結(jié)合阻斷心臟保護作用，故認為sST2作為“誘餌受體”參與多種心臟疾病過程[2-3]。由于急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)患者行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療( percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)后仍有再發(fā)主要不良心血管事件(major adverse cardiac events，MACE)的風險[4]，而目前關(guān)于sST2與心力衰竭患者死亡的研究較多，與AMI患者預后的相關(guān)性研究報道較少。因此本研究將探討sST2對AMI患者PCI術(shù)后MACE的預測價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2015年1月至2016年5月蘭州大學第一醫(yī)院心臟中心因首次確診AMI而入院的患者共148例，男129例，女19例，平均年齡(59.41±0.96)歲。入選標準采取中華醫(yī)學會心血管病分會《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[5]：(1)年齡>18歲；(2)典型胸痛持續(xù)時間超過30 min，舌下含服硝酸甘油不能緩解，血清中肌酸激酶同工酶(CK-MB)或肌鈣蛋白I(troponin I，TnI)升高超過正常上限2倍，符合世界衛(wèi)生組織診斷標準的首次AMI患者。排除標準：(1)既往診斷冠心病或行PCI、心肌病、瓣膜病及慢性心力衰竭；(2)哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺間質(zhì)纖維化，嚴重肝腎功能不全；(3)自身免疫及血液系統(tǒng)疾病，惡性腫瘤，細菌或病毒感染。

1.2 研究方法

1.2.1 收集一般資料 收集患者基線資料包括年齡、性別、身高、體重、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、病史及服藥情況。常規(guī)實驗室檢查包括：血常規(guī)，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(glutamic pyruvic transaminase,GPT)，谷草轉(zhuǎn)氨酶(glutamic oxaloacetic transaminase,GOT)，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-glutamyltranspeptidase，GGT)，腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)，血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)，三酰甘油(triglyceride，TG)。超聲心動圖檢查左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)，左心室舒張末期容積(left ventricular end-diastolic volume，LVEDV)，左心室收縮末期容積(left ventricular end-systolic volume，LVESV)。

1.2.2 標本收集及檢測 采集患者PCI術(shù)前靜脈血5 ml，置于不加抗凝劑的生化管內(nèi)，3000 r/min離心10 min，取血清于-80℃冰箱凍存待測。血清sST2采用 sST2檢測試劑盒(酶聯(lián)免疫法，美國C&D公司)，氨基末端B型腦鈉肽前體(N terminal-pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、Ⅲ型前膠原氨基端肽 (type Ⅲ procollagen amino terminal peptide，PⅢNP)采用測試卡(時間分辨免疫熒光法，丹麥R&M公司)檢測。實驗操作過程嚴格按照說明書進行。

1.3 隨訪

隨訪采用門診、電話、再住院形式進行，時間為6～12個月。記錄MACE，包括心源性死亡、非致死性再發(fā)AMI、心絞痛癥狀反復發(fā)作、因心力衰竭[包括急性心力衰竭或紐約心臟病協(xié)會(NYHA)分級Ⅲ～Ⅳ級]反復住院、惡性心律失常等發(fā)生情況[6]。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1 隨訪情況(表1)

平均隨訪時間(8.98±3.17)個月，無失訪患者。23例發(fā)生MACE包括：心源性死亡2例，心功能惡化16例，惡性心律失常5例，無再發(fā)AMI。根據(jù)是否發(fā)生MACE，將148例患者分為MACE組(23例)與非MACE組(125例)。MACE組血清sST2 水平[(44.50±5.32) ng/ml 比(23.59±1.15)ng/ml，P=0.001]、NT-proBNP水平[(1394.74±414.85)ng/L比(613.94±92.54)ng/L，P=0.006]、平均年齡[(64.30±2.49)歲比(58.51±1.01)歲，P=0.028]、吸煙(78.3%比52.8%，P=0.024)、心率[(82.00±2.76)次/min比(73.02±1.16)次/min，P=0.005]、BUN[(6.17±0.36)mmol/L比(5.31±0.13)mmol/L，P=0.013] 及中性粒細胞百分比(N%)[(83.20±1.40)%比(74.59±1.06)%，P=0.001]均明顯高于非MACE組，而服用貝那普利日劑量[(3.75±0.38)mg/d比(5.76±0.36)mg/d，P<0.001]明顯低于非MACE組，差異均有統(tǒng)計學意義。兩組患者LVEF、LVESV、LVEDV及服用β阻滯藥、螺內(nèi)酯日劑量比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。

2.2 與血清sST2水平的相關(guān)因素分析

在AMI患者中，血清sST2水平與BMI(r=0.190，P=0.008)、高血壓病(r=0.148，P=0.034)、TG(r=0.212，P=0.003)、N%(r=0.324，P<0.001)、GPT(r=0.152，P=0.031)、LVESV(r=0.195，P=0.018)及LVEF(r=-0.275，P=0.001)具有相關(guān)性(表2)。經(jīng)雙變量相關(guān)性分析顯示，血清sST2水平與MACE(r=0.360，P<0.001)、PⅢNP(r=0.172，P=0.036)呈正相關(guān)，而與NT-proBNP(r=0.021，P=0.800)無相關(guān)性(表3)。

表1 MACE組與非MACE組臨床資料比較

注：BMI，體重指數(shù)；GPT，谷丙轉(zhuǎn)氨酶；GOT，谷草轉(zhuǎn)氨酶；GGT，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶；GFR，腎小球濾過率；BUN，血尿素氮；TG，三酰甘油；WBC：白細胞；N%，中性粒細胞百分比；LVEF，左心室射血分數(shù)；LVEDV，左心室舒張末期容積；LVESV，左心室收縮末期容積；sST2，可溶性生長刺激表達基因2蛋白；NT-proBNP，氨基末端B型腦鈉肽前體；PⅢNP，Ⅲ型前膠原氨基端肽；MACE，主要不良心血管事件

表2 影響血清sST2水平的相關(guān)因素分析

注：BMI，體重指數(shù)；TG，三酰甘油；N%，中性粒細胞百分比；LVESV，左心室收縮末期容積；LVEF，左心室射血分數(shù)；GPT，谷丙轉(zhuǎn)氨酶；sST2,可溶性生長刺激表達基因2蛋白

表3 血清sST2水平與MACE、PⅢNP及NT-proBNP的相關(guān)性分析

注：MACE，主要不良心血管事件；PⅢNP，Ⅲ型前膠原氨基端肽；NT-proBNP，氨基末端B型腦鈉肽前體；sST2,可溶性生長刺激表達基因2蛋白

2.3 血清sST2與NT-proBNP 水平聯(lián)合預測MACE的價值

從血清sST2、NT-proBNP及兩者水平聯(lián)合預測MACE的ROC曲線可知：sST2、NT-proBNP及sST2+NT-proBNP的曲線下面積分別為0.787、0.690、0.820。并且通過兩兩比較可知：sST2+NT-proBNP聯(lián)合的曲線下面積明顯大于sST2(0.820比0.787，P=0.045)，而sST2曲線下面積明顯大于NT-proBNP(0.787比0.690，P=0.030)，差異均有統(tǒng)計學意義。當sST2曲線切點為29.0 ng/ml時，可得出最大敏感度73.9%和特異度78.4%(圖1)。

sST2,可溶性生長刺激表達基因2蛋白；NT-proBNP，氨基末端B型腦鈉肽前體；MACE，主要不良心血管事件圖1 sST2、NT-proBNP預測MACE的ROC曲線

2.4 不同sST2水平患者PCI術(shù)后6個月生存曲線分析

根據(jù)sST2曲線切點為29.0 ng/ml，將148例患者分為sST2水平≤29 ng/ml組(104例)和sST2水平>29 ng/ml組(44例)。sST2水平≤29 ng/ml組患者生存率顯著高于sST2水平>29 ng/ml組(100%比95.5%，P=0.029)，差異有統(tǒng)計學意義(圖2)。

sST2,可溶性生長刺激表達基因2蛋白；PCI，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療圖2 不同sST2水平患者PCI術(shù)后6個月的生存曲線

2.5 不同sST2水平患者服用藥物日劑量影響MACE發(fā)生分析

根據(jù)血清sST2水平及貝那普利分別以29 ng/ml、5 mg/d為切點， sST2>29 ng/ml與貝那普利≤5 mg/d組(21例)MACE發(fā)生率則明顯高于sST2≤29 ng/ml與貝那普利>5 mg/d組(16例)(44.4%比2.63%，P=0.002)。而美托洛爾及螺內(nèi)酯日劑量兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義。

3 討論

本研究AMI患者中，男性與女性的sST2水平分別為(28.86±6.29)ng/ml、(26.6±1.35)ng/ml，均低于我國大樣本研究中所得出的區(qū)分心血管疾病與正常人的界限[7]：男女界限分別為47.2 ng/ml、37.2 ng/ml?？紤]到可能與試劑、地域差異有關(guān)；也可能與本研究中AMI患者的血清是在PCI術(shù)前收集有關(guān)，包括行急診及擇期PCI，而血清sST2水平在AMI后1 d明顯升高，其后將隨時間變化逐漸下降[8-9]，本研究擇期PCI患者血清sST2水平已逐漸下降，可能影響到檢測血清sST2水平。

本研究中，AMI患者血清sST2水平與BMI、高血壓病、TG、N%、GPT、LVESV及LVEF因素相關(guān)。既往研究報道中發(fā)現(xiàn)，血清sST2水平與年齡、性別、高血壓病、糖尿病相關(guān)，而與BMI等無相關(guān)性[7，10]。Miller等[11]研究指出血清sST2水平還與TG相關(guān)，而與高血壓病無相關(guān)性。上述研究均未提及血清sST2水平與GPT及N%有相關(guān)性。同時本研究顯示，血清sST2水平與PⅢNP呈正相關(guān)，與LVEF呈負相關(guān)，而與NT-proBNP無相關(guān)性。PⅢNP為心肌纖維化明確相關(guān)的生物標志物[12]，尤其反映缺血后的心肌纖維化[13]。因此，可以認為血清sST2水平參與AMI后心肌纖維化過程，并可反映左心室收縮功能，這一結(jié)論與部分研究結(jié)果一致[9，14]。

本研究中MACE組血清sST2及NT-proBNP水平明顯高于非MACE組，且雙變量相關(guān)性分析結(jié)果提示血清sST2水平與MACE呈正相關(guān)。血清sST2、NT-proBNP預測MACE的ROC曲線，sST2曲線下面積0.787大于NT-proBNP曲線下面積0.690；而兩者聯(lián)合后的曲線下面積0.820大于sST2的曲線下面積，差異均有統(tǒng)計學意義；當sST2切點為29.0 ng/ml時，其預測MACE的敏感度及特異度均最高，sST2水平≤29ng/ml組患者6個月生存率高于sST2水平>29ng/ml組，差異有統(tǒng)計學意義。因此，血清sST2水平與AMI患者PCI術(shù)后MACE相關(guān)，且與NT-proBNP聯(lián)合后可增加MACE的預測價值，并且其水平越高，患者PCI術(shù)后6個月的死亡率也越高。既往研究也指出血清sST2水平可作為AMI后MACE的預測因子，與NT-proBNP結(jié)合可增加其預測價值，與本研究結(jié)果一致[15-16]。

本研究中MACE組患者服用貝那普利日劑量明顯低于非MACE組，sST2>29 ng/ml與貝那普利≤5 mg/d組MACE發(fā)生率則明顯高于sST2≤29 ng/ml與貝那普利>5 mg/d組(44.4%比2.63%，P=0.002)，而美托洛爾及螺內(nèi)酯日劑量兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義。此結(jié)果雖與Lax等[14]及Gaggin等[17]關(guān)于螺內(nèi)酯、美托洛爾可改善心力衰竭及AMI患者預后評估價值不一致，但AMI后血清sST2水平較高患者服用貝那普利日劑量可能對降低MACE的發(fā)生是獲益的，考慮血清sST2水平對于指導AMI患者PCI術(shù)后用藥具有一定價值。

本研究的不足之處在于樣本量少，隨訪過程中未監(jiān)測患者血清sST2水平的變化。因此，不能顯示血清sST2的變化趨勢及上述服用藥物日劑量是否會對MACE產(chǎn)生影響。

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Predictive value of soluble growth STimulation expressed gene 2 on major adverse cardiovascular events after acute myocardial infarction

MA Hong-li，PENG Yu，LI Chao，NIU Jing-lei，JIANG Ying-zhi，PAN Chen-liang，ZHANG Zheng.

Department of Cardiology，the First Hospital of Lanzhou University，Lanzhou 730000，China

Correspongding author： ZHANG Zheng，Email：zhangzhengccu@163.com

Objective To explore the predictive value of soluble growth STimulation expressed gene 2(sST2) on major adverse cardiovascular events(MACE) of acute myocardial infarction (AMI) after percutaneous coronary intervention (PCI) .Methods The study included 148 patients with first episode of AMI admitted from January 2015 to May 2016 in the heart center of the First Hospital of Lanzhou University. Serum sST2 level before PCI was tested and all patients were followed up clinically for 6 months after PCI.Results 1. MACEs were found in 23 patients during follow up. The sST2 leveles were significantly higher in patients with MACEs than the non-MACE group [(44.50 ±5.32) ng/mlvs. (23.59±1.15) ng/ml，P=0.001].Pearson correlation analysis showed that serum sST2 were positively correlated with MACE and type Ⅲ procollagen amine terminal peptide (PⅢNP) but was not correlated with NT-proBNP. 2. Serum sST2 found to be correlated with the body mass index， blood pressure， triglycerides， aspartate aminotransferase， left ventricular end-systolic volume (LVESV) and left ventricular ejection fraction (LVEF).3. The area under the ROC curve of sST2 to predict the occurrence of MACE after PCI was 0.787 which was higher than that of NT-proBNP. The area under curve of sST2 combined with NT-proBNP was 0.820. 4. The survival rate of patients with serum sST2 level ≤29 ng/ml was higher than patients with sST2>29 ng/ml in 6 months after PCI. Conclusions sST2 is affected by a variety of factors. sST2 combined with NT-proBNP can improve the predictive value of MACE after PCI， and higher the level of sST2， higher the mortality rate in 6 months after PCI.

Soluble growth STimulation expressed gene 2； Percutaneous coronary intervention； Acute myocardial infarction； Major adverse cardiovascular events

10.3969/j.issn.1004-8812.2017.04.002

730000 甘肅蘭州，蘭州大學第一醫(yī)院心臟中心

張鉦，Email： zhangzhengccu@163.com

R542.22

2016-12-05)