劉智屏　李博　陳俐麗　王付尊　張朝霞　陳言釗

【摘要】 目的 對(duì)比長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春新堿分別與卡鉑、依托泊苷組成的CEV化療方案治療視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的臨床效果及相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況， 分析在長(zhǎng)春新堿出現(xiàn)供貨問(wèn)題時(shí)采用長(zhǎng)春地辛替代的可行性。方法 36例視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤并采用CEV方案化療的患兒， 根據(jù)不同的化療藥物分為長(zhǎng)春新堿組（25例）和長(zhǎng)春地辛組（11例）。長(zhǎng)春新堿組采用長(zhǎng)春新堿+依托泊苷+卡鉑進(jìn)行治療， 長(zhǎng)春地辛組采用長(zhǎng)春地辛+依托泊苷+卡鉑進(jìn)行治療， 比較并評(píng)價(jià)兩組治療效果及不良反應(yīng)。結(jié)果 長(zhǎng)春新堿組患兒有效率為76.0%， 疾病控制率為92.0%； 長(zhǎng)春地辛組患兒有效率為81.8%， 疾病控制率為90.9%。兩組患兒的有效率和疾病控制率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。長(zhǎng)春地辛組在骨髓抑制方面（白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少）的不良反應(yīng)發(fā)生率高于長(zhǎng)春新堿組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。長(zhǎng)春新堿組與長(zhǎng)春地辛組在胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、脫發(fā)、外周神經(jīng)毒性方面的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 長(zhǎng)春地辛代替長(zhǎng)春新堿的CEV化療方案治療視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤安全、有效， 但需關(guān)注并及時(shí)處理其骨髓抑制方面的不良反應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤；長(zhǎng)春地辛；長(zhǎng)春新堿

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.34.001

Clinical effect analysis of vindesine and vincristine in the treatment of retinoblastoma LIU Zhi-ping， LI Bo， CHEN Li-li， et al. Department of Pediatrics， Shenzhen City Peoples Hospital/The Second Clinical Medical College of Jinan University， Shenzhen 518020， China

【Abstract】 Objective To compare and analyze curative effect and adverse reactions of vindesine and vincristine combined with carboplatin， etoposide， in the treatment of retinoblastoma， and to analyze feasibility of vindesine in replacement of vincristine in shortage of supplement. Methods A total of 36 retinoblastoma children treated with CEV chemotherapy regimens were divided by different chemotherapy drugs into vincristine group （25 cases） and vindesine group （11 cases）. The vincristine group received vincristine + etoposide + carboplatin， and vindesine group received vindesine + etoposide + carboplatin for treatment. Comparison were made on clinical effect and adverse reactions. Results The vincristine group had effective rate as 76.0%， disease control rate as 92.0%， and vindesine group had effective rate as 81.8%， disease control rate as 90.9%， and there were no statistical significant differences in effective rate and disease control rate between two groups （P>0.05）. The vindesine group had higher incidence of adverse reaction in myelosuppression （leucopenia， anemia and thrombocytopenia） than vincristine group， and difference had statistical significance （P<0.05）. There were no statistical significant differences in adverse reactions of gastrointestinal reactions， liver dysfunction， alopecia and neurotoxicity and peripheral neurotoxicity in two groups （P>0.05）. Conclusion CEV chemotherapy regimens with vindesine instead of vincristine proves to be a safe and effective method in the treatment of retinoblastoma， and adverse reactions on myelosuppression should be concerned and handled in time.

【Key words】 Retinoblastoma； Vindesine； Vincristine

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（retinoblastoma， RB）是嬰幼兒最常見(jiàn)的眼內(nèi)實(shí)體瘤， 發(fā)病率約為1/20000， 嚴(yán)重影響嬰幼兒的視力及生命[1]。自上世紀(jì)90年代開(kāi)始廣泛使用全身化療方案治療視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤?；熞殉蔀橐暰W(wǎng)膜母細(xì)胞瘤治療方案中的重要部分， 目前最常用的全身化療方案為CEV方案， 即卡鉑、依托泊苷、長(zhǎng)春新堿（vincristine， VCR）聯(lián)合應(yīng)用[2]。本院自2009年起， 對(duì)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患兒進(jìn)行CEV方案化療治療。2015年10月前一直采用CEV方案進(jìn)行治療， 之后長(zhǎng)春新堿時(shí)常出現(xiàn)供貨問(wèn)題。長(zhǎng)春地辛（vindesine， VDS）[3]是廣譜的植物堿類抗腫瘤藥物， 與長(zhǎng)春新堿同為長(zhǎng)春花堿類衍生物， 其抗腫瘤活性與長(zhǎng)春新堿相當(dāng)， 故采用長(zhǎng)春地辛替代長(zhǎng)春新堿。現(xiàn)對(duì)2014年1月起本院采用CEV方案進(jìn)行化療的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患兒的資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和回顧性分析， 將患兒進(jìn)行分組研究， 以對(duì)比分析患兒的臨床效果及安全性， 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取本院2014年1月～2016年10月確診為視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤且臨床資料完整的36例患兒作為研究對(duì)象。視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤診斷：患兒根據(jù)臨床表現(xiàn)， 并經(jīng)眼部CT、雙眼彩色超聲多普勒、兒童眼底照相機(jī)檢查結(jié)果， 臨床診斷為視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。部分行眼球摘除手術(shù)的患兒經(jīng)病理檢查確診為視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤分為4期：眼內(nèi)期、青光眼期、眼外期及轉(zhuǎn)移期。按照視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤國(guó)際分期[4]（international intraocular retinoblastoma classification， IIRC）將眼內(nèi)期視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤分為A～E期。將患兒根據(jù)不同的化療藥物分為長(zhǎng)春新堿組（25例）和長(zhǎng)春地辛組（11例）。長(zhǎng)春新堿組男11例（44%）， 女14例（56%）；單眼18例（72%）， 雙眼7例（28%）； 未行手術(shù)者16例， 行手術(shù)治療者9例；發(fā)病年齡3～57個(gè)月， 平均年齡（19.92±16.54）個(gè)月；A～C期6例， D期8例， E期6例；青光眼期2例， 眼外期3例， 無(wú)轉(zhuǎn)移期患兒。長(zhǎng)春地辛組男5例（45%）， 女6例（55%）；單眼8例（73%）， 雙眼3例（27%）； 未行手術(shù)者7例， 行手術(shù)治療者4例；發(fā)病年齡6～52個(gè)月， 平均年齡（22.05±14.62）個(gè)月；A～C期2例， D期5例， E期2例， 青光眼期1例， 眼外期1例， 無(wú)轉(zhuǎn)移期患兒。兩組患兒年齡、性別等一般資料比較， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 方法 所有患兒化療前均進(jìn)行血常規(guī)及肝腎功能、心肌酶、心電圖、胸片等檢查基本正常， 采用CEV方案進(jìn)行化療。長(zhǎng)春新堿組化療方案為：長(zhǎng)春新堿1.5 mg/m2， i.v.， d1， 每三周重復(fù)；依托泊苷150 mg/m2， i.v.， d1-2， 每3周重復(fù)；卡鉑560 mg/m2， i.v.， d1， 每3周重復(fù)。長(zhǎng)春地辛組化療方案僅以長(zhǎng)春地辛3 mg/m2替換長(zhǎng)春新堿1.5 mg/m2， 依托泊苷與卡鉑的用量不變。每3周為1個(gè)療程， 眼內(nèi)A～C期化療4～6個(gè)療程；眼內(nèi)D、E期化療6～8個(gè)療程；眼外期患兒化療9～12個(gè)療程；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移期延長(zhǎng)全身化療療程至12個(gè)。

1. 3 觀察指標(biāo)及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患兒均定期隨診， 化療后再次行Retcam機(jī)眼底檢查或眼部CT檢查， 并與化療前進(jìn)行比較。療效的評(píng)估按照實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST1.1（2009）， 分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）。計(jì)算有效率（RR）=CR率+PR率；疾病控制率（DCR）=CR率+PR率+SD率?；熀笥涗泝山M患兒的不良反應(yīng)[骨髓抑制（白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少）、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、肝功能異常、外周神經(jīng)毒性等]， 化療時(shí)及化療后的不良反應(yīng)按照WHO化療毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[5]進(jìn)行評(píng)估。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組患兒臨床療效比較 長(zhǎng)春新堿組患兒有效率為76.0%， 疾病控制率為92.0%； 長(zhǎng)春地辛組患兒有效率為81.8%， 疾病控制率為90.9%。兩組患兒的有效率和疾病控制率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

2. 2 兩組患兒不良反應(yīng)情況比較 長(zhǎng)春地辛組骨髓抑制的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于長(zhǎng)春新堿組， 即長(zhǎng)春地辛組貧血及白細(xì)胞、血小板下降方面的不良反應(yīng)發(fā)生率高于長(zhǎng)春新堿組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。長(zhǎng)春地辛組白細(xì)胞減少發(fā)生率為90.9%高于， 長(zhǎng)春新堿組的44.0%， 比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。長(zhǎng)春地辛組貧血發(fā)生率為81.8%高于， 長(zhǎng)春新堿組的44.0%， 比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。長(zhǎng)春地辛組血小板發(fā)生率為63.6%， 長(zhǎng)春新堿組為20.0%， 比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。長(zhǎng)春新堿組與長(zhǎng)春地辛組在胃腸道、肝功能異常、脫發(fā)、外周神經(jīng)毒性方面的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。

3 討論

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤是嬰幼兒最常見(jiàn)的原發(fā)性眼內(nèi)惡性腫瘤。因發(fā)病年齡小， 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤不易被早期發(fā)現(xiàn)， 通過(guò)全身化療聯(lián)合局部治療使得預(yù)后明顯改善， 提高了患兒的生存率和眼球保存率， 化學(xué)療法已成為視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤治療方案中的重要組成部分[6]。目前治療視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的常用化療藥物有長(zhǎng)春新堿、依托泊苷（etoposide）或替尼泊苷（teniposide）、卡鉑（carboplatin）、環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide）等。最常用的方案為CEV方案（長(zhǎng)春新堿、依托泊苷、卡鉑）或CTV方案（長(zhǎng)春新堿、替尼泊苷、卡鉑）。視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤應(yīng)用長(zhǎng)春地辛進(jìn)行化療鮮有報(bào)道。本研究應(yīng)用長(zhǎng)春地辛代替長(zhǎng)春新堿進(jìn)行CEV方案的化療， 并比較兩種方案的療效及不良反應(yīng)。

長(zhǎng)春地辛是近年來(lái)應(yīng)用于臨床的新型抗癌藥物， 與長(zhǎng)春新堿類似， 均是通過(guò)抑制癌癥細(xì)胞的有絲分裂達(dá)到抗癌作用[7]。但其主要作用于有絲分裂的M期， 通過(guò)阻斷細(xì)胞紡錘絲的形成， 促使復(fù)制周期停止；并抑制端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶活性， 限制高速增殖細(xì)胞的重建修復(fù)能力， 從而抑制腫瘤細(xì)胞增生[8]。與長(zhǎng)春新堿相比， 長(zhǎng)春地辛具有抗瘤譜廣， 神經(jīng)系統(tǒng)毒性小的特點(diǎn)， 其在較低劑量時(shí)作用強(qiáng)度為長(zhǎng)春新堿的3倍， 與長(zhǎng)春新堿無(wú)交叉耐藥。在其他腫瘤， 有應(yīng)用長(zhǎng)春地辛替代長(zhǎng)春新堿化療的報(bào)道。有研究表明[9]， 長(zhǎng)春地辛與長(zhǎng)春新堿治療兒童急性淋巴細(xì)胞性白血病（ALL）的近期和遠(yuǎn)期療效相當(dāng)， 但長(zhǎng)春地辛較長(zhǎng)春新堿不良反應(yīng)發(fā)生率低。有研究[10]比較長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春新堿分別與吡喃阿霉素（THP）組成的CTVP和CTOP方案治療非霍奇金淋巴瘤， CTVP方案更安全， 與CTOP方案有相同的有效率和疾病控制率。

本研究結(jié)果顯示， 長(zhǎng)春新堿組與長(zhǎng)春地辛組具有相似的有效率和疾病控制率（P>0.05）， 治療都是有效的。故可以用選用長(zhǎng)春地辛或長(zhǎng)春新堿， 配合依托泊苷和卡鉑組成CEV方案進(jìn)行視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的全身化療。長(zhǎng)春地辛組在骨髓抑制方面的不良反應(yīng)發(fā)生率高于長(zhǎng)春新堿組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）， 且出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)的比例更高。但經(jīng)過(guò)積極處理， 如粒細(xì)胞刺激因子、輸注血小板及紅細(xì)胞懸液等治療都可恢復(fù)正常。兩種化療方案的胃腸道反應(yīng)、肝功異常、脫發(fā)、神經(jīng)毒性方面不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。肝功異常和神經(jīng)毒性方面的不良反應(yīng)較輕， 大多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)毒副反應(yīng)。

綜上所述， 以長(zhǎng)春地辛代替長(zhǎng)春新堿的CEV化療方案治療視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤安全、有效， 但需關(guān)注并及時(shí)處理其骨髓抑制方面的不良反應(yīng)。本研究病例數(shù)有限， 可延長(zhǎng)觀察時(shí)間， 增加病例數(shù)， 多中心聯(lián)合研究， 并且延長(zhǎng)隨訪時(shí)間， 比較患兒的生存率及生存時(shí)間， 觀察遠(yuǎn)期療效， 以便更準(zhǔn)確地分析不同化療方案的利弊， 選用最佳的治療方案， 確保療效。

參考文獻(xiàn)

[1] Shahsavari M， Mashayekhi A. Pharmacotherapy for retinoblastoma. J Ophthalmic Vis Res， 2009， 4（3）：169.

[2] 惠卉， 程翼飛. 兒童視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的化學(xué)療法. 中國(guó)斜視與小兒眼科雜志， 2014， 22（2）：46-48.

[3] Tsukasaki K， Utsunomiya A， Fukuda H， et al. VCAP-AMP-VECP compared with biweekly CHOP for adult T- cell leukemia- lymphoma： Japan Clinical Oncology Group study JCOG9801. J Clin Oncol， 2007， 25（34）：5458-5464.

[4] Shields CL， Shields JA. Basic understanding of current classification and management of retinoblastoma. CurrOpin Ophthalmol， 2006， 17（3）：228-234.

[5] 雷通海， 汪洋輝， 雷濤， 等. 國(guó)家癌癥控制綱要：政策與管理指導(dǎo). 杭州：浙江科學(xué)技術(shù)出版社， 1998：89-91.

[6] Mahendar P， Sirisha K， Kulandaivelu U， et al. In silico evaluation of TERT inhibition by anticancer drugs. J Mol Model， 2012， 18（10）：

4739-4744.

[7] 張鈺， 張艷麗， 李欣， 等. 長(zhǎng)春地辛和長(zhǎng)春新堿治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病比較. 中國(guó)小兒血液與腫瘤雜志， 2016， 21（4）：

185-190.

[8] 杜娟. 比較CTVP 與CTOP 治療非霍奇金淋巴瘤的臨床效果. 求醫(yī)問(wèn)藥， 2013， 11（7）：293-294.

[9] 陳宇輝， 周大成， 胡學(xué)婷. 長(zhǎng)春新堿與長(zhǎng)春地辛治療難治性血小板減少性紫癜的臨床觀察. 吉林醫(yī)學(xué)， 2004， 25（2）：74.

[10] 戴靜. 難治性特發(fā)性血小板減少性紫癜應(yīng)用長(zhǎng)春地辛及白介素-11的療效分析. 中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥， 2014， 9（8）：190-191.

[收稿日期：2016-11-09]