張利東 梁蔓逸
【摘要】 目的 探究葡萄糖酸鈣與硫酸鎂聯(lián)合用于預(yù)防奧沙利鉑在結(jié)直腸癌患者治療中神經(jīng)毒性的作用。方法 100例結(jié)直腸癌患者作為研究對象, 根據(jù)治療方案的不同將患者分為觀察組和對照組, 各50例。對照組患者單一采用奧沙利鉑方案化療, 觀察組患者在對照組的化療方案治療基礎(chǔ)上加用葡萄糖酸鈣和硫酸鎂治療, 對比分析兩組患者的神經(jīng)毒性反應(yīng)。結(jié)果 觀察組患者的神經(jīng)毒性發(fā)生率10%明顯低于對照組的28%, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);觀察組患者在神經(jīng)毒性反應(yīng)分級程度優(yōu)于對照組, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 對結(jié)直腸癌采用奧沙利鉑治療患者預(yù)防性采用葡萄糖酸鈣和硫酸鎂能起到較好的預(yù)防神經(jīng)毒性作用, 提高患者的生存質(zhì)量, 值得臨床對其加強相關(guān)研究。
【關(guān)鍵詞】 葡萄糖酸鈣;硫酸鎂;奧沙利鉑;結(jié)直腸癌;神經(jīng)毒性
DOI:10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.34.007
Application of calcium gluconate combined wtih magnesium sulfate in the treatment of neurotoxicity in colorectal cancer patients ZHANG Li-dong, LIANG Man-yi. Department of Medical Oncology, Guangdong Puning City Peoples Hospital, Puning 515300, China
【Abstract】 Objective To investigate effect by calcium gluconate combined wtih magnesium sulfate in the treatment of neurotoxicity in colorectal cancer patients. Methods A total of 100 patients with colorectal cancer as study subjects were divided by different treatment regimens into observation group and control group, with 50 cases in each group. The control group received single oxaliplatin regimen for chemotherapy, and the observation group received additional calcium gluconate and magnesium to chemotherapy regimen in the control group. Neurotoxic reactions were compared and analyzed between the two groups. Results The observation group had obviously lower incidence of neurotoxicity as 10% than 28% in the control group, and the difference had statistical significance (P<0.05). The observation group had better neurotoxic reactions classification degree than the control group, and the difference had statistical significance (P<0.05). Conclusion Preventive implement of calcium gluconate and magnesium sulfate for colorectal cancer patients in oxaliplatin treatment can provide excellent prevention effect of neurotoxicity and improvement in quality of life. This method is worth further clinical study.
【Key words】 Calcium gluconate; Magnesium sulfate; Oxaliplatin; Colorectal cancer; Neurotoxicity
奧沙利鉑是第三代鉑類抗癌藥物, 其對多種腫瘤細(xì)胞均有較為顯著的抑制作用, 不少對順鉑、卡鉑耐藥的腫瘤細(xì)胞[1], 奧沙利鉑也能起到抑制作用。目前, 奧沙利鉑已在肺癌、卵巢癌、胃癌、結(jié)直腸癌等惡性腫瘤治療中得到廣泛應(yīng)用, 但是與其他化療藥物一樣, 奧沙利鉑也存在一定的毒副反應(yīng)[2, 3], 大大限制了其在臨床上的廣泛、持續(xù)性應(yīng)用, 奧沙利鉑的毒副反應(yīng)主要表現(xiàn)為外周神經(jīng)病變, 目前臨床上尚無特效的預(yù)防神經(jīng)毒性方法, 多數(shù)學(xué)者認(rèn)為神經(jīng)毒性的發(fā)生與鉑蓄積毒性和代謝產(chǎn)物毒性有關(guān)[4], 在預(yù)防上, 鈣離子通道阻滯劑、中藥制劑等能取得一定效果。本院對50例采用奧沙利鉑化療的結(jié)直腸癌患者預(yù)防性使用葡萄糖酸鈣和硫酸鎂, 有效預(yù)防了神經(jīng)毒性的發(fā)生, 現(xiàn)報告如下。
1 資料與方法
1. 1 一般資料 選取2013年9月~2016年6月收治的100例結(jié)直腸癌患者, 全部患者均經(jīng)組織病理學(xué)檢查診斷為結(jié)直腸癌, 預(yù)計生存期≥3個月, Karnofsky功能狀態(tài)評分標(biāo)準(zhǔn)(KPS)評分≥80分, 有可測量的病灶, 排除合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病、糖尿病、腦轉(zhuǎn)移患者, 排除有酗酒史患者。根據(jù)治療方法的不同將患者分為觀察組和對照組, 各50例。觀察組中男32例, 女18例, 年齡53~67歲, 平均年齡(59.3±3.2)歲, 結(jié)腸癌21例, 直腸癌29例。對照組中男35例, 女15例, 年齡55~65歲, 平均年齡(60.1±3.5)歲, 結(jié)腸癌18例, 直腸癌32例。兩組患者年齡、性別、病情等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性。
1. 2 方法 兩組患者均采用奧沙利鉑化療方案治療, 具體為:第1天將135 mg/m2奧沙利鉑溶于250 ml 5%葡萄糖注射液中給予患者靜脈滴注, 在2~3 h滴注完;在第1~14天口服卡培他濱1000 mg/m2, 2次/d。21 d為1個治療周期, 連續(xù)治療8個周期。
觀察組患者在奧沙利鉑化療方案的基礎(chǔ)上采用葡萄糖酸鈣和硫酸鎂治療, 在每個周期奧沙利鉑化療當(dāng)天將250 g/L
硫酸鎂注射液10 ml和100 g/L葡萄糖酸鈣注射液10 ml溶入到50 g/L葡萄糖注射液100 ml中給予患者靜脈滴注。
1. 3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn) 觀察兩組患者的神經(jīng)毒性發(fā)生率、神經(jīng)毒性的分級情況。神經(jīng)毒性的分級:1級:在遇冷時感覺異?;蚴歉杏X遲鈍, 在1周內(nèi)完全消退。2級:患者感覺異常或者遲鈍, 在21 d內(nèi)完全消退。3級:患者感覺異?;蛘哌t鈍, 在21 d內(nèi)無法完全消退。4級:患者感覺異?;蜻t鈍, 并且伴有部分神經(jīng)功能障礙。
1. 4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差( x-±s)表示, 采用t檢驗;計數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2 檢驗;等級資料采用秩和檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
2 結(jié)果
2. 1 兩組患者的神經(jīng)毒性發(fā)生率比較 觀察組患者的神經(jīng)毒性發(fā)生率為10%, 對照組患者的神經(jīng)毒性發(fā)生率為28%, 兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。
見表2。
3 討論
奧沙利鉑與其他鉑類藥物引起的毒副反應(yīng)存在一定的差異, 其主要可能誘發(fā)輕中度的惡心嘔吐反應(yīng), 在血液毒性反應(yīng)上主要表現(xiàn)為輕度的白細(xì)胞減少和血小板減少, 一般不會對肝腎功能造成嚴(yán)重影響, 其主要毒副反應(yīng)表現(xiàn)為外周神經(jīng)病變, 其中感覺神經(jīng)的病變是最為常見的[5]。奧沙利鉑引起的神經(jīng)毒性反應(yīng)可以分成兩種, 一種是急性的短暫性神經(jīng)毒性, 另一種是慢性的延遲性、累積性神經(jīng)毒性[6]。其中前者的主要誘因是冷刺激, 一般在用藥后數(shù)小時內(nèi)疚出現(xiàn)癥狀, 持續(xù)的時間較短;后者則是在多周期用藥后出現(xiàn)的毒性蓄積反應(yīng), 表現(xiàn)出劑量依賴性, 與用藥劑量、輸注持續(xù)時間、累積劑量等密切相關(guān), 一般在停藥后可得到緩解和控制。奧沙利鉑引起神經(jīng)毒性反應(yīng)的主要損傷部位為脊髓背根神經(jīng)元, 由于奧沙利鉑的清除速度低于蓄積速度, 因而更容易出現(xiàn)神經(jīng)毒性反應(yīng)[7, 8]。由于奧沙利鉑的神經(jīng)毒性反應(yīng)存在劑量依賴性, 因而限制奧沙利鉑暴露能降低神經(jīng)毒性反應(yīng)。在早期的臨床研究中, 不少學(xué)者認(rèn)為患者出現(xiàn)神經(jīng)毒性反應(yīng)后, 停止使用奧沙利鉑, 隨著病情的進(jìn)展再次使用奧沙利鉑治療, 并不一定總是伴隨著神經(jīng)毒性反應(yīng), 因此有學(xué)者提出在確定劑量誘導(dǎo)治療后, 有計劃性的停用奧沙利鉑能在一定程度上減低神經(jīng)毒性風(fēng)險[9-11]。
對結(jié)直腸癌患者采用奧沙利鉑化療治療中, 為預(yù)防神經(jīng)毒性反應(yīng)的發(fā)生, 本院對患者預(yù)防性使用葡萄糖酸鈣和硫酸鎂治療[12, 13]。由于奧沙利鉑誘發(fā)神經(jīng)毒性反應(yīng)的機(jī)制主要為:奧沙利鉑的代謝物草酸鹽會與鈣形成螯合物, 從而選擇性的作用于鈣依賴性Na+通道, 使得Na+內(nèi)流幅度和動作電位減弱, 奧沙利鉑的反復(fù)使用可能會阻礙神經(jīng)遞質(zhì)釋放、基因表達(dá)等的Na+通道, 最終導(dǎo)致神經(jīng)毒性反應(yīng)的發(fā)生[14-16]。針對這一機(jī)制, 作者認(rèn)為在采用奧沙利鉑治療過程中, 只要能直接控制草酸鹽就很可能預(yù)防神經(jīng)毒性的發(fā)生。鈣和鎂離子可以與奧沙利鉑代謝物草酸鹽螯合形成螯合物, 對結(jié)直腸癌采用奧沙利鉑治療的患者, 預(yù)防性的使用鈣、鎂離子注射液能在一定程度上預(yù)防神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生。硫酸鎂在臨床上被廣泛用于妊高癥的治療中, 其能預(yù)防子癇的發(fā)生, 能控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的突觸傳遞, 抑制神經(jīng)纖維的應(yīng)激性[17-19], 故而將其與葡萄糖酸鈣聯(lián)合用于治療預(yù)防奧沙利鉑的神經(jīng)毒性上, 能有效降低神經(jīng)毒性發(fā)生率。本研究結(jié)果顯示:觀察組患者的神經(jīng)毒性發(fā)生率明顯低于對照組, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05), 表明葡萄糖酸鈣和硫酸鎂的應(yīng)用效果確切, 能有效降低神經(jīng)毒性反應(yīng)的發(fā)生率。另外, 觀察組出現(xiàn)神經(jīng)毒性的患者在嚴(yán)重程度上明顯低于對照組, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05), 表明預(yù)防性使用葡萄糖酸鈣和硫酸鎂后, 即使出現(xiàn)神經(jīng)毒性反應(yīng), 一般較為輕微, 經(jīng)過對癥處理后即可得到緩解。關(guān)于慢性神經(jīng)毒性反應(yīng)上, 有學(xué)者認(rèn)為其可能是急性神經(jīng)毒性反應(yīng)長期作用的結(jié)果, 而葡萄糖酸鈣和硫酸鎂聯(lián)合應(yīng)用不僅能預(yù)防急性神經(jīng)毒性反應(yīng), 也能預(yù)防慢性神經(jīng)毒性反應(yīng)。鄧偉婧等[20]的研究指出:在奧沙利鉑化療胃腸癌的神經(jīng)毒性預(yù)防方案上, 葡萄糖酸鈣+硫酸鎂、神經(jīng)節(jié)苷脂均能起到一定的預(yù)防作用, 而防治作用則與奧沙利鉑的用藥持續(xù)時間、給藥時間等有關(guān)。
綜上所述, 奧沙利鉑治療結(jié)直腸癌患者中, 采用葡萄糖酸鈣聯(lián)合硫酸鎂能起到一定的預(yù)防神經(jīng)毒性反應(yīng)效果, 減輕患者化療過程中的神經(jīng)毒性反應(yīng), 促使患者能耐受化療, 提高患者的生存質(zhì)量。為更好發(fā)揮奧沙利鉑的作用, 臨床上還應(yīng)加強對其神經(jīng)毒性發(fā)生機(jī)制等的研究, 以研究出更多有效的預(yù)防性方案, 提高患者的生存質(zhì)量。
參考文獻(xiàn)
[1] 蔣一玲, 陸帥. 葡萄糖酸鈣和硫酸鎂預(yù)防奧沙利鉑對晚期結(jié)直腸癌患者的神經(jīng)毒性. 腫瘤學(xué)雜志, 2012, 18(12):960-963.
[2] 鄭林靜. 奧沙利鉑與順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶治療結(jié)直腸癌療效及安全性比較. 實用藥物與臨床, 2012, 15(9):607-608.
[3] 潘海燕, 關(guān)曉東, 張百萌, 等. 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌XELOX與FLOFOX6治療方案的臨床療效與毒副反應(yīng)觀察. 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志, 2016, 25(2):144-147.
[4] 茅慧, 石燕, 戴廣海, 等. 西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX 4方案一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床觀察. 臨床腫瘤學(xué)雜志, 2012, 17(4):356-359.
[5] 劉慧龍, 王莉, 賈佳, 等. 奧沙利鉑治療結(jié)直腸癌相關(guān)神經(jīng)毒性的臨床觀察及隨訪. 中國腫瘤臨床, 2013, 40(12):725-729.
[6] 徐燁, 陳誠豪, 包向東, 等. 自擬三仙湯防治結(jié)直腸癌術(shù)后CapeOX化療副作用的臨床研究. 中國現(xiàn)代醫(yī)生, 2016, 54(20):
125-128, 132.
[7] 申思, 呂春梅, 馮海燕, 等. 奧沙利鉑神經(jīng)毒性反應(yīng)的防治及護(hù)理進(jìn)展. 實用臨床醫(yī)藥雜志, 2016, 20(10):197-200.
[8] 李風(fēng)君. 奧沙利鉑致外周神經(jīng)毒性反應(yīng)防治研究進(jìn)展. 護(hù)理研究, 2012, 26(6):481-483.
[9] 李明穎, 徐建明, 宋三泰. 奧沙利鉑的神經(jīng)毒性機(jī)理與防治方法研究進(jìn)展. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2006, 86(19):1365-1367.
[10] 陳清華. 中西醫(yī)結(jié)合治療奧沙利鉑致神經(jīng)毒性24例. 河南中醫(yī), 2011, 31(9):1034.
[11] 李敬瑜, 孫玨. 奧沙利鉑神經(jīng)毒性防治思路與方法. 亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥, 2016, 12(15):94-97.
[12] 李雙鳳, 舒亞花. 奧沙利鉑化療所致神經(jīng)毒性反應(yīng)的預(yù)防護(hù)理. 安徽醫(yī)藥, 2008, 12(7):665.
[13] 劉素, 張俠. 奧沙利鉑神經(jīng)毒性機(jī)制及基因多態(tài)性研究進(jìn)展. 中華臨床醫(yī)師雜志(電子版), 2015(9):163-167.
[14] 劉楊正, 石年. 奧沙利鉑神經(jīng)毒作用模式及防治研究進(jìn)展. 毒理學(xué)雜志, 2015(2):144-147.
[15] 陳小兵, 呂慧芳, 陳貝貝, 等. 奧沙利鉑神經(jīng)毒性機(jī)制及防治研究進(jìn)展. 中國醫(yī)藥科學(xué), 2012, 2(3):38-40.
[16] 董雪, 李平. 奧沙利鉑神經(jīng)毒性機(jī)制和預(yù)防研究進(jìn)展. 中國臨床保健雜志, 2007, 10(2):215-218.
[17] 張玉鋒. 硫辛酸聯(lián)合葡萄糖酸鈣及硫酸鎂對惡性腫瘤化療所致的周圍神經(jīng)病變的療效觀察. 實用癌癥雜志, 2015, 30(8):1253-1256.
[18] 繆繼東, 蔡典琨. 鈣鎂合劑聯(lián)合谷胱甘肽減少奧沙利鉑相關(guān)神經(jīng)毒性的隨機(jī)對照研究. 實用醫(yī)院臨床雜志, 2011, 8(6):113-115.
[19] 王強. 黃芪桂枝五物湯手足浴聯(lián)合鈣鎂合劑防治奧沙利鉑神經(jīng)毒性的臨床觀察. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2015, 24(3):318-320.
[20] 鄧偉婧, 劉麗陽. 不同方案對奧沙利鉑化療胃腸癌神經(jīng)毒性的預(yù)防效果. 西南國防醫(yī)藥, 2016, 26(8):887-889.
[收稿日期:2016-12-19]