張劍鋒　楊偉臻　李文琴

[摘要] 目的 探討靜脈滴注聯(lián)合關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射氨甲環(huán)酸在減少全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后失血的療效和安全性。 方法 回顧分析我院2015年3月～2016年3月行初次單側(cè)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)且符合納入標準的118例患者。根據(jù)氨甲環(huán)酸給藥途徑，分為靜脈滴注組46例，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射組32例，聯(lián)合應(yīng)用組40例，比較三組患者TKA出血量、輸血率、術(shù)后凝血功能變化及下肢深靜脈血栓發(fā)生率。 結(jié)果 氨甲環(huán)酸靜脈滴注組、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射組、聯(lián)合應(yīng)用組TKA術(shù)后出血量分別為（832.78±151.20）mL、（845.03±181.72）mL、（557.50±159.71）mL；輸血率分別為19.57%（9/46）、15.63%（5/32）、0（0/40）。術(shù)后凝血酶原時間分別為（13.2±1.5）s、（13.0±1.4）s、（12.9±1.7）s；APPT分別為（32.0±6.7）s、（31.6±4.5）s、（32.5±4.5）s；D-二聚體分別為（1.10±0.22）mg/L、（0.93±0.20）mg/L、（1.16±0.27）mg/L；下肢深靜脈血栓發(fā)生率分別為8.70%、9.36%、 9.53%；聯(lián)合應(yīng)用組TKA術(shù)后出血量、輸血率顯著低于靜脈滴注組和關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射組，術(shù)后凝血功能及深靜脈血栓發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。 結(jié)論 聯(lián)合應(yīng)用氨甲環(huán)酸能顯著降低TKA 的出血量，且不增加患者血栓的發(fā)生風險。

[關(guān)鍵詞] 氨甲環(huán)酸；聯(lián)合應(yīng)用；TKA；失血

[中圖分類號] R687.4 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2016）33-0064-04

[Abstract] Objective To evaluate the efficacy and safety of intravenous drip combined with intra-articular injection of tranexamic acid in reducing blood loss after total knee arthroplasty. Methods 118 patients who underwent unilateral total knee arthroplasty for the first time from March 2015 to March 2016 and met the inclusion criteria were retrospectively analyzed. According to the route of administration of tranexamic acid， the patients were divided into intravenous drip group （n=46）， intraarticular injection group （n=32）， and combined use group （n=40）. TKA blood loss， blood transfusion rate， change of postoperative coagulation function and the risk of deep venous thrombosis of lower limbs in the three groups were compared. Results The amount of hemorrhage after intravenous drip of tranexamic acid， intra-articular injection and combined application after TKA surgery was（832.78±151.20） mL， （845.03±181.72） mL and（557.50±159.71） mL respectively； the blood transfusion rates were 19.57% （9/46）， 15.63% （5/32） and 0 （0/40） respectively. The postoperative coagulation function PT was（13.2±1.5） s， （13.0±1.4） s and （12.9±1.7） s respectively. APPT was（32.0±6.7） s， （31.6±4.5） s and（32.5±4.5） s respectively； D-dimer was （1.10±0.22） mg/L， （0.93±0.20） mg/L and （1.16±0.27） mg /L； the risk of deep vein thrombosis of lower limbs was 8.70%， 9.36% and 9.53% respectively； the postoperative blood loss and blood transfusion rate after combined use of tranexamic acid after TKA were significantly lower than those of intravenous injection and local single application. The differences of postoperative coagulation function and the risk of deep vein thrombosis were not statistically significant. Conclusion Combined use of tranexamic acid can significantly reduce the amount of bleeding after TKA， and does not increase the risk of thrombosis in patients.

[Key words] Tranexamic acid； Combined use； TKA； Blood loss

氨甲環(huán)酸是目前臨床上骨科大手術(shù)常用的的止血藥，其給藥途徑主要有靜脈給藥和局部給藥。國內(nèi)外的研究均已證實靜脈給藥或者局部給藥均能有效減少術(shù)后的出血量[1]，我們在既往的臨床研究中亦證實了這一點[2]，此外，本文還發(fā)現(xiàn)單獨靜脈給藥與局部關(guān)節(jié)腔內(nèi)給藥的止血效果并無明顯差異，而靜脈與關(guān)節(jié)腔內(nèi)聯(lián)合應(yīng)用氨甲環(huán)酸的止血效果則要顯著優(yōu)于靜脈或者局部關(guān)節(jié)腔內(nèi)單獨給藥，且不提高患者血栓發(fā)生的風險，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015年3月～2016年3月期間在我院骨科行單側(cè)初次全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（total knee arthroplasty，TKA）的患者。納入標準：接受單側(cè)初次TKA患者。排除標準：（1）有出血性疾病及極高危出血因素的者；（2）有血栓栓塞史及高危栓塞因素者；（3）對氨甲環(huán)酸過敏者；（4）術(shù)前服用抗凝藥或停藥時間小于1周；（5）術(shù)前血紅蛋白、血小板、凝血功能異常；（5）嚴重肝腎功能不全。符合納入標準者118例，其中男42例，女76例；骨關(guān)節(jié)炎患者106例，類風濕性關(guān)節(jié)炎12例。所有患者均得到隨訪。三組患者的性別、年齡、體重指數(shù)、術(shù)前血紅蛋白及術(shù)前紅細胞壓積差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

根據(jù)給藥方式將患者分為靜脈滴注組46例，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射組32例和聯(lián)合應(yīng)用組40例。靜脈滴注組患者在松止血帶前15 min靜脈滴注氨甲環(huán)酸（揚子江藥業(yè)集團南京海陵藥業(yè)有限公司，國藥準字H20123004， 5 mL：0.5 g）（15 mg/kg，最大劑量1.2 g）；局部關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射組患者在關(guān)閉關(guān)節(jié)囊后接受關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射氨甲環(huán)酸（1 g溶于50 mL生理鹽水）；聯(lián)合應(yīng)用組患者則在松止血帶前15 min靜脈滴注氨甲環(huán)酸（15 mg/kg，最大劑量1.2 g），同時在關(guān)閉關(guān)節(jié)囊后接受關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射氨甲環(huán)酸（1 g溶于50 mL生理鹽水）。所有患者均在全麻下完成手術(shù)，由同一高年資醫(yī)生完成，采用標準的膝前正中切口，髕旁內(nèi)側(cè)入路。假體選擇同一設(shè)計的后交叉韌帶替代型骨水泥固定假體。所有手術(shù)均在2 h內(nèi)完成。手術(shù)開始前使用氣囊止血帶，壓力均設(shè)置為患者收縮壓+100 mmHg，術(shù)后常規(guī)放置引流管，臨時夾閉2 h，縫合切口，彈力繃帶加壓包扎后松止血帶。

1.3 術(shù)后處理

所有患者均未給予術(shù)后自體血回輸裝置，血紅蛋白低于70 g/L時給予輸異體紅細胞懸液，記錄各組的輸血人數(shù)及輸血率。術(shù)后3 d內(nèi)常規(guī)應(yīng)用抗生素預(yù)防感染。術(shù)后24 h按0.4 mL/d皮下注射依諾肝素鈉（杭州九源基因工程有限公司，國藥準字H201064066， 0.4 mL：4000AxaIU），每日1次，維持至術(shù)后14 d，改用利伐沙班（Bayer Schering Pharma AG，H20100464， 10 mg）10 mg/d口服，連續(xù)使用2周預(yù)防血栓。引流管常規(guī)放置48 h。拔出引流管后即開始在持續(xù)被動運動（continuous passive motion，CPM）輔助下進行膝關(guān)節(jié)屈伸功能鍛煉。

1.4 觀察指標

（1）總失血量=血體積改變（或稱總計丟失紅細胞體積）+輸血量。其中，血體積改變（總計丟失紅細胞體積）=患者血容量×（術(shù)前紅細胞壓積-術(shù)后紅細胞壓積）/[（術(shù)前紅細胞壓積+術(shù)后紅細胞壓積）/2]，患者血容量可根據(jù) Nadler[3]公式進行計算。顯性失血量=術(shù)中出血量+術(shù)后出血量+術(shù)后引流量。隱性失血量=總失血量-顯性失血量。

（2）血紅蛋白量及紅細胞壓積：術(shù)前及術(shù)后1、3 d晨測血常規(guī)，記錄血紅蛋白量及紅細胞壓積。

（3）凝血功能：采用Sysmex CA1500全自動血凝儀檢測凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APPT）、D-二聚體。

（4）術(shù)后并發(fā)癥：觀察術(shù)后切口愈合情況，有無感染。深靜脈血栓和肺血栓發(fā)生率：所有患者于術(shù)后5～7 d行雙下肢靜脈彩超檢查，篩查有無下肢深靜脈血栓（deep-vein thrombosis，DVT）。對于肢體腫脹嚴重或者高度懷疑血栓形成，經(jīng)血管外科會診后，參考溶栓指南常規(guī)治療。肺栓塞的排查主要依靠臨床表現(xiàn)。

1.5統(tǒng)計學方法

采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件（IBM，美國）進行統(tǒng)計分析，計量資料以（x±s）表示，多組計量資料間的比較采用隨機區(qū)組設(shè)計方差分析，三組數(shù)據(jù)間的多重比較采用Student-Newman-Keuls 檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗，檢驗水準為α=0.05。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

術(shù)后靜脈滴注組、關(guān)節(jié)內(nèi)注射組及聯(lián)合應(yīng)用組總失血量、顯性失血量及隱性失血量差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。其中，靜脈滴注組與關(guān)節(jié)內(nèi)注射組總失血量、顯性失血量及隱性失血量差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），而聯(lián)合應(yīng)用組總失血量、顯性失血量及隱性失血量顯著少于靜脈滴注組和關(guān)節(jié)內(nèi)注射組。聯(lián)合應(yīng)用組輸血率亦顯著低于靜脈滴注組、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射組（P<0.05），見表1。

靜脈滴注組、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射及聯(lián)合應(yīng)用組三組患者術(shù)后凝血功能及下肢深靜脈血栓發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。三組患者均未出現(xiàn)感染及有臨床癥狀的肺栓塞，說明聯(lián)合應(yīng)用氨甲環(huán)酸在提高止血療效的同時，并沒有增加患者血栓發(fā)病的風險，見表1。

3 討論

全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)常因需要截骨、擴髓、剝離滑膜等操作導致血液大量丟失，有文獻報道，膝關(guān)節(jié)置換術(shù)圍手術(shù)期失血量多在 1000 mL以上，輸血率高達30%～60%[4]。大量出血使患膝發(fā)生腫脹，不僅影響患者術(shù)后功能恢復鍛煉，延長康復時間，也增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風險。而且行TKA患者多數(shù)為老年患者，對失血的耐受能力較差，為了幫助患者安全度過圍手術(shù)期，常采用同種異體輸血糾正貧血。但同種異體輸血也帶來了潛在的危險和輸血疾病，如發(fā)熱反應(yīng)，過敏反應(yīng)，菌血癥等[5]。近年來因類風濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等各種原因?qū)е孪リP(guān)節(jié)翻修手術(shù)正在逐年遞增，目前我國每年開展的 TKA 在5萬例以上[6]，因此，如何減少全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)圍手術(shù)期失血一直是關(guān)節(jié)外科醫(yī)生比較關(guān)注的問題之一。

有研究表明，膝關(guān)節(jié)圍手術(shù)期失血主要是手術(shù)創(chuàng)傷引起的纖溶反應(yīng)增強所引起的，約占總失血量的60%[7]。應(yīng)用抗纖溶藥物是減少膝關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期失血的有效方法。氨甲環(huán)酸（tranexamic acid，TXA）是一種賴氨酸合成的衍生物，通過阻斷纖維蛋白溶酶原的賴氨酸結(jié)合位點來發(fā)揮作用，具有較強的抗纖維蛋白溶解活性，可用于預(yù)防TKA術(shù)后出血，而且有大量臨床研究證實氨甲環(huán)酸可以減少TKA的出血量[8]。但是，多數(shù)研究僅討論了氨甲環(huán)酸在控制顯性出血方面的效果，對于隱性出血的療效報道較少，本研究對氨甲環(huán)酸在減少顯性出血及隱性出血方面的效果均作了研究。此外，氨甲環(huán)酸的另一優(yōu)點是在減少纖維蛋白降解的同時并不增加纖維蛋白的合成[9]。

靜脈給藥和局部關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射是目前應(yīng)用氨甲環(huán)酸最常用的兩種方法。有前瞻性隨機對照研究及Meta分析證明靜脈滴注或者局部關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射氨甲環(huán)酸均能有效減少全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（TKA）的出血量，二者療效并無差異[10，11]。Alshryda S等[12]通過Meta分析比較了靜脈和局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸對減少TKA出血的療效，認為靜脈給藥比局部給藥更有效。也有研究認為關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射氨甲環(huán)酸的止血效果優(yōu)于靜脈給藥[13]。靜脈應(yīng)用氨甲環(huán)酸可作用于全身，理論上可能會增加血栓形成的風險，同時降低局部藥物的有效濃度，而關(guān)節(jié)腔內(nèi)應(yīng)用氨甲環(huán)酸配合術(shù)后引流管夾閉2 h，不但可以維持關(guān)節(jié)腔內(nèi)足夠的藥物濃度，使藥物有充分的時間發(fā)揮抗纖溶作用，還能減少藥物進入血液循環(huán)帶來的額外風險，但需要說明的是，目前尚無確切的證據(jù)證實關(guān)節(jié)腔內(nèi)局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸在安全性上優(yōu)于靜脈應(yīng)用[14]。本研究結(jié)果亦支持上述觀點，氨甲環(huán)酸單獨靜脈滴注或局部關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射在減少TKA術(shù)后出血量方面療效相差不大，對凝血功能的影響和血栓發(fā)生風險也沒有顯著差異。但是，氨甲環(huán)酸聯(lián)合應(yīng)用能顯著提高其減少TKA出血量的療效，效果優(yōu)于單獨靜脈滴注或局部關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射。在本次研究的40例聯(lián)合應(yīng)用氨甲環(huán)酸的TKA患者中，平均總失血量為（557.50±159.71）mL，輸血人數(shù)及輸血率為0，顯示出明顯的療效優(yōu)勢，而且并未增加患者血栓的發(fā)生風險。氨甲環(huán)酸的安全性雖然得到肯定[15]，但對于既往有栓塞病史的老年患者和過敏體質(zhì)者，應(yīng)盡量避免使用。此外，藥物過量有可能導致視力模糊、頭痛頭暈、顱內(nèi)出血和血栓形成的副作用[16]。

本研究的不足之處在于研究例數(shù)相對較少，相關(guān)研究結(jié)果仍需后續(xù)大樣本多中心隨機對照試驗進行確認，對于氨甲環(huán)酸的最佳使用劑量尚不明確，氨甲環(huán)酸的長期安全性還有待觀察。

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（收稿日期：2016-08-23）