李向陽 孫 亮 崔甜甜

(蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)部放射醫(yī)學(xué)與防護學(xué)院,江蘇 蘇州 215000)

元胞自動機在模擬細胞行為方面的應(yīng)用

李向陽 孫 亮*崔甜甜

(蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)部放射醫(yī)學(xué)與防護學(xué)院,江蘇 蘇州 215000)

在生物細胞生長機理以及莫諾德微分方程模型的基礎(chǔ)上，推導(dǎo)出生物細胞生長以及底物消耗的微分方程，并基于此建立模擬生物細胞生長的元胞自動機模型(CABCGM)。CABCGM采用二維細胞自動機作為細胞的生長空間，采用Moore型鄰域作為細胞的鄰居規(guī)則，其演化規(guī)則根據(jù)細胞的生長機理和推導(dǎo)出的動力學(xué)微分方程設(shè)計。在建立元胞自動機模型的前提下，以Matlab為開發(fā)工具來實現(xiàn)模型編程，并進行仿真實驗。仿真結(jié)果表明，利用元胞自動機建立的生物細胞的生長模型與實際微分方程細胞的生長曲線比較吻合(尤其在前期時間段)，故元胞自動機能較好地描述細胞生長的演化行為。

元胞自動機模型；生物細胞；細胞行為

引言

對于生物細胞生長動態(tài)的描述模型，最常用的是純數(shù)學(xué)模型。純數(shù)學(xué)模型一般為非線性動力學(xué)微分方程[1-2]，通常是在理想情況下通過理論推導(dǎo)得出來的，是一類確定性的機理模型。非線性動力學(xué)微分方程的這一特點有些與生物細胞生長的隨機性特點相悖，當(dāng)生物非線性系統(tǒng)的復(fù)雜性增加，以及求解微分方程或計算數(shù)值的過程變得越來越無望時，元胞自動機的優(yōu)點就突顯出來，它是非常靈活有效的建模工具。

上世紀80年代末，Christopher Langton提出了人工生命，并指出生命系統(tǒng)的實現(xiàn)形式有多種，除已知的碳水化合物的形式，還可以利用別的物質(zhì)構(gòu)造出不同于自然生命的另類載體生命形式，賦予它們生命特征，使其具有進化、變異等生命現(xiàn)象，得出生命的普遍行為。這類的形式可以是物理的、化學(xué)的以及程序的形式等[3-7]。元胞自動機，正是從人工生命衍生出的一個分支，其單位眾多、特定條件相互作用，具有量變到質(zhì)變的“涌現(xiàn)”現(xiàn)象等特性，是當(dāng)之無愧的復(fù)雜系統(tǒng)，是自然生命系統(tǒng)的對偶系統(tǒng)，為復(fù)雜系統(tǒng)建模、仿真和控制提供了一種理想的計算模型，其表現(xiàn)復(fù)雜系統(tǒng)的能力為細胞生長過程的建模仿真提供了新思路[8]。細胞的生長是一個復(fù)雜的生化過程，就單個細胞而言，其生物活性相對簡單，但其形成的整個生化過程卻表現(xiàn)出復(fù)雜的行為[9-10]。細胞群落與環(huán)境相互作用，發(fā)展并豐富自身結(jié)構(gòu)或形態(tài)，也即自組織過程。這個過程機理復(fù)雜，動態(tài)行為多變，其演化具有多樣性、隨意性、不確定性以及強非線性等，說明它符合復(fù)雜系統(tǒng)的特征。目前，研究細胞生長建立的模型不是以復(fù)雜系統(tǒng)的觀點建立的，所以建立的模型未能表現(xiàn)出復(fù)雜系統(tǒng)的特征，使得這類模型與細胞的生長實際存在較大的差距。

本研究基于生物細胞生長的機理和推導(dǎo)出的動力學(xué)微分方程，建立了模擬生物細胞生長的元胞自動機模型(cellular automata model of biology cell growth,CABCGM)，并根據(jù)設(shè)計的Matlab規(guī)則進行了編程設(shè)計，并進行了仿真實驗。仿真實驗結(jié)果表明，CABCGM能較好地復(fù)現(xiàn)動力學(xué)微分方程所描述的生物細胞生長過程，還可以使演化過程可視化。對于Matlab模擬生物細胞的研究鮮有報道，本次CABCGM的設(shè)計，是用Matlab在生物細胞領(lǐng)域建模的新探索。

1 實驗方法

1.1 細胞生長及基質(zhì)消耗的動力學(xué)微分方程的推導(dǎo)

現(xiàn)代細胞動力學(xué)的奠基人Monod為代表的眾多科學(xué)工作者對各種細胞動力學(xué)模型進行了研究和建模，其中最為著名的是莫諾德方程[11-13]，即

(1)

式中：μ為比生長速率；μm為最大比生長速率；Ks為半飽和常數(shù)，其值為比生長速率等于最大比生長速率一半時的基質(zhì)濃度；S為生長的基質(zhì)濃度。

按照比生長速率的定義，有

(2)

聯(lián)立式(1)、(2)便得到

(3)

若取足夠小，則

(4)

聯(lián)立式(3)、(4)便得到差分方程，即

(5)

同理，在基質(zhì)消耗方面，根據(jù)碳守恒原理，S底物=X細胞+P產(chǎn)物+m維持，即

(6)

由于本次模擬不考慮產(chǎn)物的生成，故不考慮P產(chǎn)物項，得

(7)

同理，若取得足夠小，即

(8)

聯(lián)立式(3)、(7)、(8)，得到關(guān)于基質(zhì)消耗的差分方程如下：

(9)

以上為細胞生長及基質(zhì)消耗的動力學(xué)微分方程和差分方程的推導(dǎo)過程，可進一步對其中的差分方程進行理論特性統(tǒng)計分析，得到CABCGM與離散的生物細胞生長動力學(xué)模型在數(shù)學(xué)期望意義下是一致的結(jié)論，這對本研究構(gòu)造的CABCGM具有指導(dǎo)意義。基于此，還可以假設(shè)細胞生長過程中的濃度最大值為Xmax，細胞濃度在T0時間內(nèi)的最大變化量ΔXmax(t)，根據(jù)細胞生長機理和實驗實例，設(shè)置參數(shù)后，Xmax和ΔXmax(t)可由式(3)和式(5)求出，為后面演化概率的設(shè)計做準備。

1.2 CABCGM結(jié)構(gòu)設(shè)計

本次模型采用二維元胞自動機作為生物細胞生長模型，元胞自動機中的每一個元胞代表一個生物細胞，每一個元胞具有不同的狀態(tài)。在元胞自動機中，生物細胞的生長演化過程就是元胞自動機各個元胞在不同狀態(tài)值之間不斷轉(zhuǎn)化的過程?；贑A的生物細胞生長模型被定義為一個五元組，有

(10)

式中：t為離散時間；Cells為CABCGM的基本元素，即元胞；Cellspace為細胞空間；Neighborhoods為CABCGM的鄰域，即演化規(guī)則的定義域；Rules為CABCGM的演化規(guī)則，規(guī)定著元胞狀態(tài)的演化，是CABCGM的核心。

1.2.1 CABCGM的離散時間

對生物細胞的整個生長過程進行離散化，對于每一個離散時刻t=kT0，其中k={0,1,2，…，N}為離散時間序列，T0為離散時間間隔。

1.2.2 CABCGM細胞和細胞空間

元胞是CABCGM的基本元素，假設(shè)CABCGM的元胞是一個微小的正方形。本次模擬的是在理想情況下在直徑為d=10 cm的平皿上生長的細胞，最終長出5×106個細胞，據(jù)此把每個細胞由圓形折合成正方形，得到單個細胞的邊長為40 μm。整個細胞空間Cellspace={Cij|i，j∈{0,1,2,…，N}}，其中N×N為元胞空間的元胞總數(shù)。

1.2.3 CABCGM細胞鄰域

CABCGM的元胞鄰域是其演化規(guī)則的演化作用范圍，也就是元胞演化規(guī)則的定義域。在此采用Moore型領(lǐng)域，定義如下：

(11)

1.2.4 CABCGM細胞狀態(tài)

CA中的每一個元胞代表一個細胞，每個細胞具有不同的狀態(tài)，令CA細胞Cell(i,j)在t時刻的狀態(tài)為Sij(t)，取兩種狀態(tài)值(0和1)。其中，Sij(t)=0表示Cell(i,j)在t時刻為空或細胞死亡，Sij(t)=1表示新生細胞占據(jù)了該空格。如此，在CA模型中，細胞的生長過程就是CA各個細胞單元的狀態(tài)值在0、1之間不斷轉(zhuǎn)化的過程。

1.2.5 CABCGM的演化規(guī)則

CA的演化規(guī)則具有局部特性，CA的每個細胞演化均依賴于與之相鄰的細胞狀態(tài)。也就是說，細胞下一時刻的狀態(tài)只與它鄰域的細胞狀態(tài)有關(guān)。CA按照演化規(guī)則進行并行演化，即在任意一個離散時刻，細胞空間中所有細胞同時依據(jù)規(guī)則演化。

根據(jù)生物細胞生長機理以及推導(dǎo)出來的動力學(xué)微分方程，設(shè)計了CABCGM的演化規(guī)則如下：

1) IfSij(t)=0,then

(12)

式中，N(i,j,t)是t時刻CA元胞Cell(i,j)的Moore領(lǐng)域內(nèi)細胞的個數(shù)，P0,1(i,j,t)為t時刻狀態(tài)為0的元胞在下一個時刻演化為狀態(tài)1的演化概率，P0,1,Thr(i,j,t)是t時刻狀態(tài)值為0的細胞下一個時刻演化為1的概率閾值。

演化概率定義如下：

(13)

式中，ΔX(t)是CA模型中在t時刻的理想擴增量,ΔXmax(t)是模型的最大擴增量，L0,1是狀態(tài)0元胞向狀態(tài)1元胞演化的趨勢系數(shù)，

P0,1,Thr(i,j,t)、L0,1根據(jù)具體培養(yǎng)條件和機理確定，并在仿真實驗中進行必要調(diào)整。

2) IfSij(t)=1,then

(14)

1.3 仿真實驗

利用Matlab仿真軟件，編制CA的演化程序進行仿真實驗。CA的演化程序包括下列功能：

1)利用推導(dǎo)公式須計算Xmax、ΔXmax，此外還需計算每一kT0時刻的細胞濃度、kT0→(k+1)T0時間段內(nèi)的細胞濃度變化量ΔXmax(t)；

2)在二維狀態(tài)空間上，自動描繪CA的元胞狀態(tài)演化圖案；

3)在每一個離散時刻kT0對CA元胞進行質(zhì)量統(tǒng)計，并換算成CA的細胞濃度，描繪出各狀態(tài)元胞隨時間變化的曲線；

4)對每一kT0離散時刻CA的元胞進行質(zhì)量統(tǒng)計，并換算成CA的細胞濃度，描繪其隨時間變化的曲線。

CABCGM的活細胞質(zhì)量統(tǒng)計方法是：將狀態(tài)值1的細胞質(zhì)量均視為1，因此當(dāng)狀態(tài)值為1的元胞數(shù)量為N1時，那么狀態(tài)值1的元胞質(zhì)量為N1，設(shè)CA的元胞質(zhì)量換算成濃度的換算系數(shù)為α，則CA的細胞濃度C=αN1，換算系數(shù)α可在實驗仿真時進行必要的調(diào)整。

2 實驗結(jié)果

圖1 CABCGM模型演化過程中細胞濃度隨時間變化的曲線以及基質(zhì)濃度隨時間變化的曲線Fig.1 The cell concentration change over time in the evolution process of CABCGM model and the curve of the substrate concentration change over time

由圖1可以看出，在開始的一段時間內(nèi)，模擬的圖像與微分方程描述的曲線比較吻合，說明設(shè)計的元胞自動機在規(guī)則和參數(shù)方面還較吻合，但隨著時間的進行，圖像出現(xiàn)較大的分離，尤其是基質(zhì)消耗的曲線，說明當(dāng)細胞增至一定數(shù)量后，基質(zhì)瞬間被大量消耗，之前設(shè)計的元胞自動機的規(guī)則和參數(shù)不再適應(yīng)。所以確切說，短期模擬細胞的生長，元胞自動機較微分方程表現(xiàn)出諸多的優(yōu)勢，但細胞數(shù)量到達一定值后，還需要調(diào)整元胞自動機參數(shù)等，而微分方程就不需要調(diào)整。

3 討論和結(jié)論

本研究立足于生物細胞的生長機理，在莫諾德方程的基礎(chǔ)上，推導(dǎo)出描述生物細胞生長的非線性動力學(xué)微分方程，通過考慮實際，對此微分方程設(shè)計參數(shù)，建立了模擬生物細胞生長演化的元胞自動機模型(CABCGM)，通過對元胞自動機進行規(guī)則的設(shè)計，該模型的仿真結(jié)果能較好地復(fù)現(xiàn)動力學(xué)微分方程所描述的生物細胞的生長演化過程，且更能表現(xiàn)出復(fù)雜系統(tǒng)的復(fù)雜性(多樣性、隨機性、魯棒性、不確定性等)。本實驗的新穎之處是：在莫諾德基礎(chǔ)上，推導(dǎo)出了細胞的生長曲線微分方程，這與其他同行利用現(xiàn)成的微分方程離散化后再模擬是不同的。此外，本次模擬討論點在基質(zhì)瞬間被大量消耗的細胞值，確定了這個點后，可以讓元胞自動機的模擬過程分段進行，該點之前的按照以前的規(guī)則和參數(shù)運行，該點之后的根據(jù)實際設(shè)計的新規(guī)則及參數(shù)進行。 本課題的下一個研究重點是：利用CA模型的優(yōu)點，更具體、更深入地模擬生物細胞的生長演變，如具體到細胞的各個周期、細胞的成熟、成熟后的分裂分化等。

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Applications of Cellular Automata to Simulate Cell Behavior

Li Xiangyang Sun Liang*Cui Tiantian

(Schoolofradiationmedicineandprotection,MedicalDepartment,Suzhouuniversity,Jiangsu,Suzhou215000)

cellular automata model;biological cells;cell behavior

10.3969/j.issn.0258-8021. 2017. 02.018

2016-01-18， 錄用日期:2016-09-30

國家自然科學(xué)基金(K112805915)

R318

D

0258-8021(2017) 02-0248-04

*通信作者(Corresponding author)， E-mail: slhmz@126.com