應(yīng)佳 李俊 朱艷霞 俞頌平

雷珠單抗聯(lián)合甲潑尼龍治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的療效觀察

應(yīng)佳 李俊 朱艷霞 俞頌平

目的評價(jià)玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合球后注射甲潑尼龍針治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞（CRVO）繼發(fā)黃斑水腫的臨床療效。方法經(jīng)熒光血管造影（FFA）及光學(xué)相干斷層掃描（OCT）檢查確診為非缺血型視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的患者，已行常規(guī)玻璃體腔注射雷珠單抗針3針后再次復(fù)發(fā)黃斑水腫的患者37例（37眼），隨機(jī)分成觀察組（19例19眼）和對照組（18例18眼）。對照組根據(jù)需要再次玻璃體腔注射雷珠單抗針，觀察組根據(jù)需要球后注射甲潑尼龍針。結(jié)果觀察組和對照組術(shù)前、術(shù)后1個(gè)月、術(shù)后3個(gè)月、術(shù)后6個(gè)月的最佳矯正視力、黃斑中心凹厚度比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），術(shù)后1周的最佳矯正視力、黃斑中心凹厚度比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組和對照組術(shù)前、術(shù)后1周、術(shù)后1個(gè)月、術(shù)后3個(gè)月、術(shù)后6個(gè)月眼壓比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。觀察組和對照組術(shù)前、術(shù)后1個(gè)月、術(shù)后3個(gè)月、術(shù)后6個(gè)月的黃斑中心凹厚度比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），術(shù)后1周的黃斑中心凹厚度比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合球后注射甲潑尼龍針方法可有效減輕視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)的黃斑水腫，并提升治療后患者視力。

視網(wǎng)膜靜脈阻塞 黃斑水腫 雷珠單抗針 甲潑尼龍針

視網(wǎng)膜靜脈阻塞（RVO）是常見的視網(wǎng)膜血管異常性疾病，可分為視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞（BRVO）和視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞（CRVO）。RVO的并發(fā)癥有黃斑囊樣水腫（CME）、視網(wǎng)膜及視神經(jīng)盤新生血管形成、玻璃體出血及新生血管性青光眼等，其中CME是最常見的并發(fā)癥，也是導(dǎo)致視力下降最主要的原因［1］。近年來，眼科領(lǐng)域中抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的生物制劑雷珠單抗（ranibizumab）在治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變、年齡相關(guān)性黃斑變性及RVO繼發(fā)的黃斑水腫己取得較好的臨床療效［2］。但雷珠單抗針價(jià)格昂貴，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，多數(shù)患者因此錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī)。注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（MPSS，簡稱MP，又名甲強(qiáng)龍）是一種人工合成的中效腎上腺糖皮質(zhì)激素，可明顯降低血管通透性，減輕組織水腫，具有強(qiáng)力抗炎、起效快、作用較持久而副作用輕微的特點(diǎn)。有研究表明［3］予甲潑尼龍半球后注射可明顯減輕黃斑區(qū)水腫。本資料觀察玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合球后注射甲潑尼龍治療RVO繼發(fā)黃斑水腫的有效性與安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2014年1月至2015年9月在本院眼科確診為非缺血型RVO繼發(fā)黃斑水腫，已行常規(guī)玻璃體腔注射雷珠單抗針3針后再次復(fù)發(fā)黃斑水腫的患者37例（37眼）。其中，男20例（20眼），女17例（17眼）；年齡37~78歲，平均年齡（57.50±11.35）歲；右眼15只，左眼22只；視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞25例，視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞12例。病程3~14個(gè)月，平均（6.35±7.42）個(gè)月，隨訪時(shí)間為6個(gè)月。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）眼底可見視網(wǎng)膜分支靜脈或中央靜脈迂曲、擴(kuò)張，沿血管弓附近或全視網(wǎng)膜靜脈旁淺層出血。（2）眼底熒光血管造影（FFA）檢查發(fā)現(xiàn)，患眼視網(wǎng)膜靜脈充盈遲緩，片狀熒光遮蔽，未見明顯無灌注區(qū)，晚期黃斑區(qū)熒光素滲漏。光學(xué)相干斷層掃描（OCT）檢查發(fā)現(xiàn)，患眼黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度增加、視網(wǎng)膜水腫。（3）已行常規(guī)玻璃體腔注射雷珠單抗針3針后再次復(fù)發(fā)黃斑水腫。（4）眼壓正常。（5）既往無視網(wǎng)膜光凝史及手術(shù)史。（6）同意本治療方案并能按計(jì)劃完成隨訪者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他明顯影響視力的眼部疾病患者。（2）合并嚴(yán)重心腦血管性疾病或糖尿病。（3）未能按研究計(jì)劃完成治療和隨訪的患者。

1.2 方法 所有入選患者均行非接觸眼壓計(jì)、最佳矯正視力（BCVA）、裂隙燈顯微鏡、眼底照相、OCT及FFA檢查。根據(jù)檢查結(jié)果，37例患者隨機(jī)分為觀察組（19例）和對照組（18例）。觀察組：已行常規(guī)玻璃體腔注射雷珠單抗針3針后再次復(fù)發(fā)黃斑水腫的患者，根據(jù)需要進(jìn)行球后注射甲潑尼龍（1次/月）治療（與雷珠單抗給藥頻率匹配），直至隨診半年黃斑水腫均未復(fù)發(fā)。對照組：已行常規(guī)玻璃體腔注射雷珠單抗針3針后再次復(fù)發(fā)黃斑水腫的患者，根據(jù)需要進(jìn)行玻璃體腔注射雷珠單抗針（1次/月）治療直至隨診半年黃斑水腫均未復(fù)發(fā)。分別記錄患眼術(shù)前，術(shù)后1周、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月最佳矯正視力、眼壓和黃斑中心凹厚度。玻璃體腔注射雷珠單抗針方法：常規(guī)消毒術(shù)眼，鹽酸奧布卡因滴眼液表面麻醉（3次），0.5%聚維酮碘液沖洗結(jié)膜囊90s，1ml無菌注射器相連的18G（5μm）濾過針頭抽取雷珠單抗針0.05ml/0.5 mg，濾過針頭不得用于玻璃體內(nèi)注射，抽取內(nèi)容物后必須丟棄。濾過針頭必須替換為無菌30G針頭，用于玻璃體內(nèi)注射。于術(shù)眼顳上方角鞏膜緣后4mm垂直于鞏膜面進(jìn)針（如需重復(fù)注射時(shí)，更換鞏膜注射部位），確認(rèn)針頭在玻璃體腔后緩慢推注，拔出針頭后棉簽按壓創(chuàng)口1 min，結(jié)膜囊內(nèi)涂典必殊眼膏，包扎術(shù)眼，囑患者坐位，以免藥物沉積在黃斑處影響視力。術(shù)后左氧氟沙星眼水、氟美龍眼水滴眼，4次/d，連用1周。球后注射甲潑尼龍針方法：用5%聚維酮碘液消毒下瞼外側(cè)皮膚，以4cm長的5號針頭抽取0.2ml利多卡因針和40mg甲潑尼龍針，囑患者向鼻上方注視保持眼球不動，在眶下緣外1/3交界處經(jīng)皮膚垂直刺入，當(dāng)針頭達(dá)眶壁前，向內(nèi)上方傾斜，朝眶尖前進(jìn)，共深入約3.0~3.5cm，抽吸空針，如無回血，即緩慢注入藥液，注射完畢后，壓迫1min。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者最佳矯正視力情況比較 見表1。

表1 兩組患者最佳矯正視力情況比較（x±s）

2.2 兩組患者眼壓情況比較 見表2。

表2 兩組患者眼壓情況比較［mmHg，（x±s）］

2.3 兩組患者黃斑中心凹厚度比較 見表3。

表3 兩組患者黃斑中心凹厚度比較［μm，（x±s）］

3 討論

RVO是以視網(wǎng)膜靜脈迂曲擴(kuò)張及視網(wǎng)膜出血、水腫、滲出為主要改變的常見的視網(wǎng)膜血管性疾病。黃斑水腫是RVO的常見并發(fā)癥，也是引起視力嚴(yán)重?fù)p害的主要原因。其發(fā)生機(jī)制主要為視網(wǎng)膜毛細(xì)血管壁通透性增加或色素上皮屏障受損導(dǎo)致液體滲漏積聚在黃斑區(qū)而形成黃斑水腫［4］，同時(shí)由于毛細(xì)血管無灌注和組織缺血、缺氧、炎癥等促使VEGF的釋放，VEGF誘導(dǎo)新生血管生成，增加血管通透性，進(jìn)一步引起黃斑水腫的加重，長期彌漫性黃斑水腫會導(dǎo)致視功能不可逆損害，治療方法包括藥物、手術(shù)和激光等多種手段。近年來以玻璃體腔內(nèi)注藥應(yīng)用最為廣泛。常見的包括曲安奈德（TA）、雷珠單抗及貝伐單抗玻璃體腔注射，雷珠單抗是目前已知作用最強(qiáng)的抗血管內(nèi)皮生長因子生物制劑，玻璃體腔內(nèi)注藥療效較為確切，但價(jià)格昂貴，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，且反復(fù)注射可導(dǎo)致高眼壓、白內(nèi)障、玻璃體混濁、眼內(nèi)炎等嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)也不容忽視。視網(wǎng)膜靜脈阻塞引起的慢性炎癥，可以調(diào)控炎性因子的分泌，是應(yīng)用皮質(zhì)類固醇類藥物玻璃體腔注射治療糖尿病等黃斑水腫的理論依據(jù)［5］。然而，糖皮質(zhì)激素由于玻璃體腔注射后高眼壓及白內(nèi)障等并發(fā)癥，目前臨床較少使用［6］。因此，本資料擬觀察甲潑尼龍琥珀酸鈉球后聯(lián)合雷珠單抗針玻璃體腔注射治療RVO繼發(fā)黃斑水腫和持續(xù)玻璃體腔注射雷珠單抗針治療RVO繼發(fā)黃斑水腫進(jìn)行比較。注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉又名甲強(qiáng)龍，是一種中效腎上腺糖皮質(zhì)激素。具有強(qiáng)力抗炎、起效快、作用較持久而副作用輕微的特點(diǎn)。有研究表明［3］予甲潑尼龍半球后注射可明顯減輕黃斑區(qū)水腫。

兩種方法在治療已行常規(guī)玻璃體腔注射雷珠單抗針3針后再次復(fù)發(fā)的非缺血型RVO繼發(fā)黃斑水腫的患者中，術(shù)后1周持續(xù)玻璃體腔注射雷珠單抗針治療的患者矯正視力、黃斑中心凹厚度均優(yōu)于聯(lián)合用藥組，術(shù)后1周眼壓兩組間差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月的矯正視力、眼壓、黃斑中心凹厚度兩組間差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合球后注射甲潑尼龍針方法可有效減輕視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)的黃斑水腫，提升治療后患者視力，又可以減少反復(fù)玻璃體腔注藥所致的并發(fā)癥，同時(shí)減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

［1］ 姜紅霞,李誠,劉建飛,等.雷珠單抗聯(lián)合激光治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫療效觀察.寧夏醫(yī)學(xué)雜志,2015,37(12):1192-1193.

［2］ MeLeA,Saygili O,Gungor K,et al.Does Ranibizumab[Lucentis(R)] change retrobulbar blood flow in patients with neovascular agerelated macular degeneration.Ophthalmic Res,2012,47(3):141-145.

［3］ 張莉,朱曉青,黃水,等.小劑量甲潑尼龍局部應(yīng)用治療黃斑水腫一例.中華眼科醫(yī)學(xué)雜志,2012,2(1):44-45.

［4］ Garweg JG, Wenzel A. Diabetic maculopathy and retinopathy. Functional and sociomedical significance.Ophthalmologe,2010, 107(5):628-635.

［5］ Ehlken C, Grundel B, Michels D, et al. Increased expression of angiogenic and inflammatory proteins in the vitreous of patients with ischemic central retinal vein occlusion. PloS one,2015, 10(5): e0126859.

［6］ Bandello F, Battaglia Parodi M, Tremolada G, et al. Steroids as part of combination treatment: the future for the management of macular edema? Ophthalmologica, 2010,224(Suppl 1): 41-45.

ObjectiveTo evaluate the clinical curative effect of intravitreal injection of ranibizumab combined with retrobulbar injection of methylprednisolone for the treatment of macular edema secondary to retinal vein occlusion（CRVO）.MethodsThe patients underwent routine intravitreal ranibizumab injection needle who were diagnosed as macular edema secondary to non ischemic retinal vein occlusion with the examination of FFA and OCT, There were 37 cases of recurrence of macular edema after the 3 needle（37 eyes），and they were randomly divided into observation group（19 eyes of 19 cases）and control group（18 eyes of 18 cases）. The control group according to the need of intravitreal ranibizumab injection needle，the observation group according to the need of retrobulbar injection of methylprednisolone needle.ResultsThe observation group and the control group before and after surgery were compared at 1 months，3 months 6 months after surgery，the best corrected visual acuity，foveal thickness showed no signifi cant difference（P>0.05）1 weeks after surgery，the best corrected visual acuity，foveal thickness difference had statistics signifi cance（P<0.05）. There was no signifi cant difference between the observation group and the control group before and after 1 weeks of operation，after the operation for 1 months，at the time of 3 months，and after the operation for 6 months（P>0.05）. Comparison of foveal thickness for 6 months in the observation group and the control group before and after surgery for 1 months，3 months after surgery，after surgery，there were no signifi cant differences（P>0.05），compared the foveal thickness 1 weeks after surgery，the difference was statistically signifi cant（P<0.05）.ConclusionIntravitreal injection of ranibizumab combined with retrobulbar injection of methylprednisolone injection can effectively relieve macular edema secondary to retinal vein occlusion，and improve visual acuity in patients after treatment.

Retinal vein occlusion Macular edema Ranibizumab needle needle Methylprednisolone

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