司天梅，劉鐵橋，張朝輝，賈福軍，郭萬(wàn)軍，王高華，王傳躍，牛雅娟，劉鐵榜，向小軍，趙 敏0

（1. 北京大學(xué)第六醫(yī)院，北京市100191；2. 中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院精神衛(wèi)生研究所，長(zhǎng)沙市410011；3. 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，新鄉(xiāng)市453002；4. 廣東省人民醫(yī)院，廣州市510030；5. 四川大學(xué)華西醫(yī)院，成都市610041；6. 武漢大學(xué)人民醫(yī)院，武漢市430060；7. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院，北京市100088；8. 北京回龍觀醫(yī)院，北京市100096；9. 深圳市精神衛(wèi)生中心，深圳市518020；10. 上海精神衛(wèi)生中心，上海市200030）

·專(zhuān)論述評(píng)·

苯二氮?類(lèi)藥物的藥理學(xué)

司天梅1，劉鐵橋2，張朝輝3，賈福軍4，郭萬(wàn)軍5，王高華6，王傳躍7，牛雅娟8，劉鐵榜9，向小軍2，趙 敏10

（1. 北京大學(xué)第六醫(yī)院，北京市100191；2. 中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院精神衛(wèi)生研究所，長(zhǎng)沙市410011；3. 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，新鄉(xiāng)市453002；4. 廣東省人民醫(yī)院，廣州市510030；5. 四川大學(xué)華西醫(yī)院，成都市610041；6. 武漢大學(xué)人民醫(yī)院，武漢市430060；7. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院，北京市100088；8. 北京回龍觀醫(yī)院，北京市100096；9. 深圳市精神衛(wèi)生中心，深圳市518020；10. 上海精神衛(wèi)生中心，上海市200030）

苯二氮?類(lèi)藥物；藥理學(xué)；脂溶性；藥代動(dòng)力學(xué)；禁忌證

1 前言

苯二氮?類(lèi)藥物(benzodiazepines，BZDs)發(fā)展至今已有300多種，其中50余種在臨床中使用。BZDs的基本結(jié)構(gòu)由一個(gè)含7個(gè)原子的二氮?環(huán)和兩個(gè)苯環(huán)并聯(lián)而成，多數(shù)BZDs的兩個(gè)氮原子在第1和第4位，故被稱(chēng)為1，4-苯二氮?[1]。通過(guò)對(duì)其R1位的結(jié)構(gòu)改變，衍生出了藥理特點(diǎn)各不相同的BZDs，在臨床上用于治療焦慮、失眠、激越、癲癇發(fā)作、肌肉痙攣、酒依賴(lài)或口腔科手術(shù)前用藥等。本文主要介紹BZDs的藥理學(xué)特征以及臨床常用的BZDs。

2 藥理學(xué)特征

2.1 藥理特性及機(jī)制

對(duì)BZDs藥理機(jī)制的認(rèn)識(shí)始于1963年合成的地西泮。1967年有研究者發(fā)現(xiàn)地西泮可加強(qiáng)γ-氨基丁酸（GABA）的抑制作用，并且依賴(lài)于內(nèi)源性GABA的存在。10年后，幾個(gè)研究組均在大腦γ-氨基丁酸A（GABAA）受體上發(fā)現(xiàn)了BZD受體，一個(gè)50kDa的膜蛋白。

GABAA受體是一種與氯離子通道偶聯(lián)的配體門(mén)控離子通道受體，由3個(gè)亞單位α、β和γ以2:2:1比例組成，圍成一個(gè)玫瑰花形，中間為氯離子通道。BZD受體是GABAA受體上的一個(gè)異構(gòu)性調(diào)節(jié)位點(diǎn)，這個(gè)復(fù)合型受體被稱(chēng)為BZD-GABAA受體復(fù)合物，BZDs是BZDGABAA受體復(fù)合物的非選擇性完全激動(dòng)劑。BZDs不直接激活GABAA受體，通過(guò)增強(qiáng)GABA與GABAA受體的效應(yīng)發(fā)揮其作用。

GABAA受體的α亞單位有六種亞型（α1、α2、α3、α4、α5和α6），亞單位α正是BZD受體所在區(qū)域，不同的α亞單位及其與BZDs藥物的親和性高低，決定了BZDs的藥理特性。由α1、α2、α3或α 5亞單位構(gòu)成的GABAA受體，與BZDs親和性較高，被稱(chēng)為BZDs敏感型GABAA受體；由α4或α6亞單位構(gòu)成的GABAA受體與BZDs親和性較低，被稱(chēng)為BZDs不敏感型GABAA受體[2，3]。

目前發(fā)現(xiàn)的BZDs受體包括兩種中樞受體，BZD1（ω1或Ω1）和BZD2（ω2或Ω2），以及一種外周BZD受體（peripheral benzodiazepine receptor, PBR）。BZD1受體主要由α1亞單位構(gòu)成，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，特別是大腦皮質(zhì)、丘腦和小腦等網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，主要介導(dǎo)BZDs的抗焦慮、鎮(zhèn)靜和抗驚厥作用。與BZD1（ω1）受體高親和性的BZDs，具有顯著鎮(zhèn)靜、催眠和抗驚厥作用，可能會(huì)有順行性遺忘和依賴(lài)的傾向[4，5]。BZD2受體是一類(lèi)異質(zhì)性受體，由α2或α3或α 5亞單位構(gòu)成，主要分布于大腦皮層、海馬、紋狀體和椎管神經(jīng)錐體神經(jīng)元上，介導(dǎo)BZDs的肌肉松弛、中樞性鎮(zhèn)靜、精神運(yùn)動(dòng)性損害以及部分抗驚厥作用。與BZD2（ω2）受體高親和性的BZDs，具有改善焦慮抑郁癥狀、鎮(zhèn)痛、肌肉松弛、引起共濟(jì)失調(diào)，并可能影響記憶。PBRs被稱(chēng)為BZD3（ω3或Ω3），結(jié)構(gòu)和功能完全不同于中樞BZD受體，分布于全身膠質(zhì)細(xì)胞和大腦干細(xì)胞線(xiàn)粒體膜外側(cè)，可能與BZDs的耐受和撤藥反應(yīng)的發(fā)生有關(guān)，可能參與了一些精神疾病發(fā)病過(guò)程中神經(jīng)甾體類(lèi)因子合成以及線(xiàn)粒體膜滲透性的調(diào)節(jié)等，在保護(hù)神經(jīng)元免受氧化應(yīng)激傷害的機(jī)制中發(fā)揮重要作用[6]。目前是帕金森病、阿爾茨海默病、精神分裂癥陰性癥狀發(fā)生機(jī)制的重要研究方向之一。

2.2 藥代動(dòng)力學(xué)

各種BZDs的不同臨床效應(yīng)除了受到BZDs對(duì)GABAA受體α亞單位的選擇性結(jié)合影響外，還因?yàn)椴煌珺ZDs的脂溶性和藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)的差異[1]。

2.2.1 吸收和分布

口服BZDs后，絕大多數(shù)BZDs能夠從腸道快速和完全（除氯氮?外）吸收，生物利用度在80%-99%之間，達(dá)峰時(shí)間從數(shù)十分鐘到2小時(shí)不等，氯氮?在胃內(nèi)被代謝為活性代謝產(chǎn)物后吸收。

所有的BZDs都是脂溶性藥物，可廣泛分布于體內(nèi)脂肪組織中，但不同藥物的脂溶性程度不同。影響著藥物的腸道吸收以及蛋白結(jié)合率。脂溶性較高的BZDs，在腸道的吸收以及進(jìn)入腦內(nèi)更迅速，起效也更快。多數(shù)BZDs肌內(nèi)注射的吸收比口服吸收慢，但勞拉西泮和咪達(dá)唑侖除外。靜脈注射咪達(dá)唑侖，可以立即起效。但這種快速吸收和達(dá)峰，可能會(huì)引起呼吸抑制、低血壓、或者疼痛及血栓性靜脈炎等，應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎使用。

脂溶性還明顯影響B(tài)ZDs的作用持續(xù)時(shí)間，因?yàn)樗幬锲鹱饔貌粌H取決于藥物進(jìn)入腦內(nèi)的快慢和濃度，也取決于腦內(nèi)和其它部位對(duì)藥物的清除速率。低脂溶性藥物從腦內(nèi)清除緩慢，因而作用持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。高脂溶性的藥物，如地西泮和阿普唑侖，可以快速?gòu)奈改c道吸收，并通過(guò)濃度梯度被動(dòng)擴(kuò)散快速分布進(jìn)入腦內(nèi)快速起效。但是隨著腦內(nèi)藥物濃度升高和血中藥物濃度的降低，血腦之間的藥物濃度梯度出現(xiàn)了逆差，即腦內(nèi)濃度高于血漿濃度，藥物又可快速?gòu)哪X內(nèi)排出，藥物在腦內(nèi)的作用隨即終止。如果藥物的消除半衰期較長(zhǎng)，如地西泮，那么盡管藥物從腦內(nèi)排出，藥物在腦內(nèi)的濃度低于其產(chǎn)生效應(yīng)的水平，但藥物仍可在機(jī)體內(nèi)繼續(xù)留存一段時(shí)間。相反，脂溶性低的BZDs，如勞拉西泮，胃腸道的吸收較慢，所以起效也相對(duì)慢，但在中樞保持的時(shí)間也較長(zhǎng)。連續(xù)服藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后，脂溶性的影響就會(huì)減小甚至消失。

2.2.2 代謝和清除

幾乎所有BZDs主要通過(guò)肝臟代謝，經(jīng)過(guò)多次生物轉(zhuǎn)化，形成一種或多種活性代謝產(chǎn)物，也有一些藥物不經(jīng)代謝即直接排泄（見(jiàn)圖1）。多數(shù)BZDs的生物轉(zhuǎn)化方式為氧化（也稱(chēng)為I相代謝），如地西泮、氯氮?和氯?酸鹽等；少數(shù)的生物轉(zhuǎn)化方式為與葡萄糖醛酸結(jié)合（II相代謝），形成無(wú)活性的葡萄糖醛酸甙，或其它硫化或乙?；镔|(zhì)。有些藥物（如地西泮）既有I相代謝也有II相代謝。參與BZDs代謝的細(xì)胞色素（CYP）450酶包括3A4、3A5、2B6、2C9和2C19。肝臟疾病、年齡和嚴(yán)重軀體疾病，以及影響氧化功能的一些藥物可以影響B(tài)ZDs的氧化代謝途徑。因此對(duì)于有明顯肝功能損害者、老年人及吸煙者，可以選擇（至少在理論上）經(jīng)II相代謝的藥物，因?yàn)镮I相代謝只經(jīng)過(guò)較簡(jiǎn)單的生物轉(zhuǎn)化形成無(wú)活性的代謝產(chǎn)物。奧沙西泮和勞拉西泮比較特殊，是通過(guò)結(jié)合作用代謝，在老年人和肝臟疾病患者中使用比其他通過(guò)氧化作用代謝的BZDs更安全。BZDs對(duì)自身代謝沒(méi)有誘導(dǎo)作用。

圖1 部分BZDs代謝示意圖

不同BZDs及其活性代謝產(chǎn)物的半衰期和清除率不同。按照清除半衰期，可將其分為短效、中效及長(zhǎng)效三大類(lèi)。短效BZDs包括半衰期在10小時(shí)以?xún)?nèi)的藥物（如三唑侖、咪達(dá)唑侖），起效快、作用時(shí)間短；中效BZDs的半衰期一般在10-24h之間（如阿普唑侖、奧沙西泮、艾司唑侖），起效速度和作用持續(xù)時(shí)間介于短效與長(zhǎng)效藥物之間；而長(zhǎng)效藥物的半衰期一般在24小時(shí)以上，在體內(nèi)的代謝較慢、作用時(shí)間較長(zhǎng)（如氯硝西泮、地西泮）。

BZDs的脂溶性、效價(jià)和清除半衰期決定了藥物在臨床應(yīng)用中的起效時(shí)間、療效持續(xù)時(shí)間以及給藥頻率。比較藥物的相關(guān)特性后，匯總出常用BZDs及非BZDs之間換算的等效劑量，供參考（見(jiàn)表2）。

表2 常見(jiàn)BZDs及非BZDs口服等效劑量表

2.3 使用相關(guān)問(wèn)題

2.3.1 不良反應(yīng)

BZDs最常見(jiàn)的不良反應(yīng)主要是困倦、鎮(zhèn)靜、肌力減低和共濟(jì)失調(diào)。這些不良反應(yīng)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到抑制所致，繼續(xù)治療后可逐漸耐受而減輕。較少見(jiàn)的不良反應(yīng)包括：眩暈，頭痛，意識(shí)錯(cuò)亂，抑郁，言語(yǔ)不清或構(gòu)音障礙，性欲改變，震顫，視覺(jué)紊亂，尿潴留或尿失禁，胃腸功能紊亂，唾液分泌改變以及失憶等。某些患者可能體驗(yàn)到一種短暫性的興奮作用，這可使患者出現(xiàn)敵對(duì)狀態(tài)、攻擊行為和行為脫抑制。高劑量非胃腸道給藥，偶可發(fā)生呼吸抑制和低血壓。

2.3.2 宿醉效應(yīng)

指服用長(zhǎng)效BZDs后日間出現(xiàn)的鎮(zhèn)靜與操作能力受損的表現(xiàn)。在臨床實(shí)踐中觀察到的現(xiàn)象有時(shí)和藥理作用不一致，如服用短效藥物如三唑侖常見(jiàn)到順行性遺忘表現(xiàn)，在應(yīng)對(duì)時(shí)差所致睡眠紊亂而服用BZDs的患者中，發(fā)生的遺忘常被稱(chēng)為“旅行者遺忘”。

2.3.3 過(guò)量及處理

BZDs過(guò)量中毒后可很快出現(xiàn)意識(shí)損害，較為常見(jiàn)的為睡眠樣狀態(tài)，這種情況下患者可被適當(dāng)刺激短暫?jiǎn)拘?。呼吸抑制極少見(jiàn)或不出現(xiàn)，在不出現(xiàn)缺氧或嚴(yán)重低血壓的情況下心率與心律維持正常。由于BZDs脂溶性較高，藥物可快速?gòu)哪X內(nèi)排出到血漿中，所以即使血藥濃度還較高，但患者?？苫謴?fù)意識(shí)。藥物急性過(guò)量后的恢復(fù)期內(nèi)，患者可出現(xiàn)明顯焦慮與失眠。長(zhǎng)期用藥的患者可能出現(xiàn)伴嚴(yán)重癲癇大發(fā)作的戒斷綜合征。

BZDs過(guò)量的處理主要是對(duì)癥和支持性治療。只要患者無(wú)明顯的思睡，可在成人攝入100 mg（或等效劑量）以上、兒童攝入1 mg/kg以上地西泮之后1小時(shí)內(nèi)可給予口服活性碳治療。單獨(dú)BZDs過(guò)量時(shí)不提倡洗胃治療。對(duì)長(zhǎng)期使用BZDs或合用三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥物出現(xiàn)過(guò)量的患者，氟馬西尼可誘發(fā)癲癇發(fā)作以及心律失常，此時(shí)，一般不主張使用氟馬西尼。

2.3.4 依賴(lài)與戒斷綜合征

臨床上，即使是短期使用治療劑量的BZDs，也可能產(chǎn)生藥物依賴(lài)，尤其是有酒精或藥物濫用史和具有明顯人格障礙的患者。因此建議用藥數(shù)周后，應(yīng)逐漸減少藥物劑量，直至停藥。使用治療劑量的BZDs很少出現(xiàn)覓藥行為，可能會(huì)出現(xiàn)欣快作用。BZDs依賴(lài)的危險(xiǎn)因素包括：高劑量用藥，常規(guī)劑量長(zhǎng)期用藥，使用半衰期短的藥物，患者為依賴(lài)性人格特質(zhì)或有藥物或酒精依賴(lài)史，以及出現(xiàn)藥物耐受。突然停用BZDs可能導(dǎo)致嚴(yán)重撤藥癥狀，藥物應(yīng)逐漸減量。對(duì)BZDs已經(jīng)產(chǎn)生依賴(lài)的患者，應(yīng)在專(zhuān)業(yè)人員的指導(dǎo)下撤藥。

2.3.5 其他使用注意事項(xiàng)

BZDs與其他某些具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用的藥物合用可能會(huì)造成鎮(zhèn)靜作用的疊加，或增強(qiáng)對(duì)呼吸與心血管系統(tǒng)的抑制。多數(shù)BZDs經(jīng)過(guò)肝臟CYP450酶代謝，BZDs與那些誘導(dǎo)或抑制CYP450酶的藥物合用，有潛在的相互作用風(fēng)險(xiǎn)。此外，已有中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制或昏迷、呼吸抑制、急性肺動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全、重癥肌無(wú)力、睡眠呼吸暫停及嚴(yán)重肝損害的患者應(yīng)盡量避免使用BZDs；伴有慢性肺動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全、老年患者、伴有肌力減退或肝腎損害的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用，使用時(shí)可能需要降低劑量；地西泮的鎮(zhèn)靜作用在用藥前幾天內(nèi)最為顯著，可能會(huì)影響到患者駕車(chē)或操作機(jī)器。地西泮和其他BZDs不建議在青光眼患者中使用，但這一禁忌證的原理尚不明確。

3 臨床常用的BZDs

臨床使用的BZDs多達(dá)50余種，在我國(guó)臨床實(shí)踐中，常用的不超過(guò)10種，本文主要介紹在我國(guó)臨床中最常使用的幾種BZDs。

3.1 地西泮

地西泮(diazepam)是臨床上最常用的抗焦慮藥物之一，給藥方式有口服、肌內(nèi)或靜脈注射形式?？诜昭杆俣耆?，達(dá)峰時(shí)為30至90分鐘。肌內(nèi)注射給藥吸收較不穩(wěn)定，血漿峰濃度低于口服給藥。血漿蛋白結(jié)合率為98%-99%。地西泮主要在肝臟經(jīng)CYP2C19同工酶代謝，包括I相和II相代謝途徑，消除半衰期1-2天；其主要活性代謝物去甲西泮的半衰期更長(zhǎng)（2至5天），所以地西泮的作用時(shí)間可被進(jìn)一步延長(zhǎng)。重復(fù)給藥后地西泮和去甲西泮在體內(nèi)可積聚，長(zhǎng)期給藥后體內(nèi)去甲西泮的相對(duì)比例增加。地西泮主要以游離或代謝物的形式經(jīng)過(guò)腎臟排泄。在新生兒、老年人以及患有肝病的患者，地西泮和/或其代謝產(chǎn)物的血漿清除半衰期延長(zhǎng)。因此，過(guò)量或長(zhǎng)期服用可能會(huì)出現(xiàn)較大的毒副反應(yīng)，主要表現(xiàn)為中毒及依賴(lài)性等，嚴(yán)重時(shí)會(huì)出現(xiàn)撤藥綜合征。地西泮及其代謝產(chǎn)物也可透過(guò)胎盤(pán)屏障，并可分布于母乳中。

2013年，《電子招標(biāo)投標(biāo)辦法》出臺(tái)，提出了推進(jìn)電子投標(biāo)招標(biāo)的必要性，從而減少政府采購(gòu)的成本，提高采購(gòu)資金的使用效率。2016年，《“互聯(lián)網(wǎng)+”招標(biāo)采購(gòu)行動(dòng)方案（2017～2019年）》出臺(tái)，提出通過(guò)互聯(lián)網(wǎng)推進(jìn)電子投標(biāo)招標(biāo)的發(fā)展，使得招標(biāo)過(guò)程更加智能化、透明化，提高招標(biāo)效率，從而能推進(jìn)招標(biāo)代理行業(yè)的發(fā)展。

地西泮屬于長(zhǎng)效、中等強(qiáng)度的BZDS，具有鎮(zhèn)定、催眠、抗焦慮、抗驚厥和肌肉松弛作用。卟啉病患者、肝腎損害的患者慎用。單獨(dú)過(guò)量服用地西泮極少導(dǎo)致患者死亡。

3.2 奧沙西泮

奧沙西泮(oxazepam)口服能被胃腸道很好地吸收，但吸收速度較慢，達(dá)峰時(shí)約2小時(shí)。生物利用度99%，血漿蛋白結(jié)合率為85～97%，清除半衰期5～12小時(shí)。奧沙西泮為多種BZDs如地西泮、普拉西泮、替馬西泮的代謝產(chǎn)物。該藥不經(jīng)過(guò)CYP450代謝，而是在肝臟與葡萄糖醛酸直接結(jié)合成為非活性的葡萄糖苷酸奧沙西泮，代謝不會(huì)受年齡和輕/中度肝損害的影響，通過(guò)腎臟排出。所有BZDs治療肝損傷患者時(shí)都應(yīng)謹(jǐn)慎，而奧沙西泮相對(duì)安全。腎損傷患者不需要調(diào)整奧沙西泮的用量。該藥能通過(guò)胎盤(pán)且可分泌到母乳中。

奧沙西泮是一種中、短半衰期BZDs，具有和地西泮相似的一般藥理特性。有鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥、抗焦慮、緩解酒精戒斷癥狀等作用。該藥沒(méi)有活性代謝產(chǎn)物，長(zhǎng)期給藥較少在體內(nèi)蓄積，相互作用少。

3.3 艾司唑侖

艾司唑侖（estazolam）口服后吸收良好，平均達(dá)峰時(shí)2小時(shí)，血漿蛋白結(jié)合率約為93%；平均清除半衰期為10-24小時(shí)。艾司唑侖經(jīng)肝臟CYP3A4廣泛代謝，主要代謝產(chǎn)物有無(wú)藥理活性的4-羥艾司唑侖和1-氧艾司唑侖。這些代謝產(chǎn)物以游離或結(jié)合的形式經(jīng)腎臟排泄，在糞便中也可檢測(cè)到少量，只有少部分藥物以原形排出。

3.4 勞拉西泮

勞拉西泮(lorazepam)口服吸收完全，約2小時(shí)達(dá)血漿峰濃度，生物利用度約90%。肌內(nèi)注射與口服使用后的藥物吸收曲線(xiàn)相似。血漿蛋白結(jié)合率為85%，可透過(guò)血腦屏障和胎盤(pán)屏障，并能分泌到母乳中。與奧沙西泮類(lèi)似，勞拉西泮不經(jīng)過(guò)CYP450代謝，而是在肝臟與葡萄糖醛酸直接結(jié)合成為非活性的葡萄糖苷酸勞拉西泮，通過(guò)腎臟排泄，消除半衰期為11-16小時(shí)。

靜脈注射勞拉西泮，在不同的媒介（如水，葡萄糖和氯化鈉注射液）中溶解度不同，溶解度最大的是5%的葡萄糖注射液，溶解度為62μg/ml；最小的是0.9%的氯化鈉注射液，溶解度為27μg/ml。將勞拉西泮注射液用0.9%的氯化鈉注射液稀釋到濃度為0.5mg/ml時(shí)，會(huì)出現(xiàn)沉淀。這種溶解度的差異可能和液體的PH值有關(guān)，臨床使用的勞拉西泮注射液，在丙二醇中加入了聚乙二醇。

勞拉西泮是一種高效能中短效的BZDs，具有和地西泮相似的一般藥理特性。該藥的抗焦慮作用在BZDs中最強(qiáng)，是地西泮的2-5倍，抗驚厥效果良好，在臨床中也經(jīng)常用來(lái)輔助抗精神病藥物治療急性興奮激越。長(zhǎng)期靜脈使用勞拉西泮，可能因聚乙二醇或丙二醇誘發(fā)一定的不良反應(yīng)。嚴(yán)重肝損傷的患者，可能明顯延長(zhǎng)勞拉西泮的半衰期，禁忌使用；輕中度肝損傷的患者，可減量使用。

3.5 咪達(dá)唑侖

咪達(dá)唑侖（midazolam）吸收迅速，根據(jù)給藥途徑的不同，達(dá)峰時(shí)間從20分鐘到60分鐘不等。有明顯首過(guò)效應(yīng)，口服劑的生物利用度較低，肌內(nèi)注射生物利用度約90%但不穩(wěn)定。血漿蛋白結(jié)合率約96%。咪達(dá)唑侖在肝臟經(jīng)CYP3A4同工酶代謝，主要代謝產(chǎn)物α-羥咪達(dá)唑侖有一定的活性，半衰期小于1小時(shí)。咪達(dá)唑侖的代謝產(chǎn)物主要以葡萄糖醛酸苷結(jié)合物的形式經(jīng)腎臟排泄，消除半衰期為2-7小時(shí)。

咪達(dá)唑侖是一種短效BZDs，一般藥理特性和地西泮相似，但引起遺忘的作用更強(qiáng)。已有報(bào)道靜脈給予咪達(dá)唑侖達(dá)到抑制知覺(jué)效果后，患者由于呼吸抑制、低血壓或心跳停止而死亡，因此靜脈注射咪達(dá)唑侖應(yīng)小心。盡管使用等效劑量時(shí)，咪達(dá)唑侖和地西泮引起的氧飽和度下降程度相似，但咪達(dá)唑侖引起的抑制效果更突然。因此建議靜脈使用咪噠唑侖時(shí)應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎，如備好復(fù)蘇設(shè)備、持續(xù)監(jiān)控心肺功能、謹(jǐn)慎加量等，尤其是同時(shí)接受麻醉性鎮(zhèn)痛藥治療的患者、老年和兒童患者，以及心肺功能差的患者更應(yīng)小心?？诜溥_(dá)唑侖，也有類(lèi)似的注意事項(xiàng)。

3.6 阿普唑侖

阿普唑侖（alprazolam）口服吸收良好，單次服用后血漿濃度在1～2小時(shí)達(dá)峰值。平均血漿半衰期為11～15小時(shí)。血漿蛋白結(jié)合率為70%～80%，主要與血漿白蛋白結(jié)合。阿普唑侖主要由肝CYP450同工酶CYP3A4代謝，代謝產(chǎn)物α-羥-阿普唑侖的血漿濃度較低，活性相當(dāng)于母藥的一半。阿普唑侖以原始藥物和代謝產(chǎn)物的形式經(jīng)尿液排出。

阿普唑侖（alprazolam）是高效價(jià)、中效（中等半衰期）BZDs，通常被用于焦慮障礙患者。停用阿普唑侖時(shí)常會(huì)引起焦慮癥狀的反跳。在腦外體循環(huán)中，阿普唑侖具有致卟啉原的作用，卟啉病患者慎用，肝腎損害的患者慎用。

3.7 氯硝西泮

氯硝西泮(clonazepam)口服容易吸收，1-4小時(shí)可達(dá)血漿峰值，生物利用度約90%，血漿蛋白結(jié)合率約85%。氯硝西泮在肝臟中被完全代謝，主要代謝產(chǎn)物無(wú)抗驚厥作用。氯硝西泮以代謝產(chǎn)物的游離型或結(jié)合型幾乎完全從腎臟排泄。消除半衰期為20-40小時(shí)或更長(zhǎng)。氯硝西泮可透過(guò)胎盤(pán)屏障，并可分布于乳汁中。和其它抗精神病藥合用，可能會(huì)影響氯硝西泮的體內(nèi)代謝過(guò)程。在健康受試者中發(fā)現(xiàn)肌內(nèi)注射比口服吸收慢，且個(gè)體間差異較大。

氯硝西泮(clonazepam)是一種BZDs衍生物，具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮和抗驚厥等作用，其一般藥理作用類(lèi)似于地西泮，抗驚厥作用比硝西泮強(qiáng)5倍。國(guó)內(nèi)外藥典將此藥收錄在抗驚厥藥中。該藥可用于各種類(lèi)型癲癇發(fā)作的治療，由于其潛在的耐受性和鎮(zhèn)靜作用，長(zhǎng)期治療常選用其它抗驚厥藥。也用于治療肌陣攣及相關(guān)的異常運(yùn)動(dòng)以及驚恐障礙。

氯硝西泮的不良反應(yīng)與地西泮相似，但是困倦更常見(jiàn)，唾液或支氣管分泌過(guò)多可能導(dǎo)致兒童呼吸道問(wèn)題。靜脈給藥有發(fā)生血栓性靜脈炎的風(fēng)險(xiǎn)，通常建議選擇大靜脈、緩慢給藥（給藥速度不超過(guò)0.5mg/分鐘），并且監(jiān)測(cè)呼吸和血壓。停用時(shí)需監(jiān)測(cè)患者反應(yīng)，逐漸減停，以降低撤藥反應(yīng)。

4 小結(jié)

BZDs是一類(lèi)核心結(jié)構(gòu)和作用靶點(diǎn)相似的常用藥物，在臨床上用于治療焦慮、失眠、癲癇發(fā)作、肌肉痙攣以及麻醉前輔助用藥等。但是不同BZDs的理化性質(zhì)、藥代動(dòng)力學(xué)特征以及中樞藥理機(jī)制仍然存在差異，了解常用BZDs的藥理學(xué)特征，有助于臨床合理應(yīng)用BZDs。

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2017-01-03）

司天梅（1968.06-），女，研究生學(xué)歷，精神科主任醫(yī)師，教授，北京大學(xué)第六醫(yī)院研究室主任。主要研究方向：精神藥理學(xué)和臨床治療學(xué)。E-mail:si.tian-mei@163.com.