孫玉滿，吳 蒙，韓鳳艷，劉宏俠，楊俊泉，汪宏斌

涎腺腺樣囊性癌組織中HPV感染及p53、p16、EGFR、Cdc2蛋白表達(dá)與預(yù)后的關(guān)系

孫玉滿1，吳 蒙2，韓鳳艷1，劉宏俠1，楊俊泉3，汪宏斌3

目的 初步探討HPV感染及p53、p16、EGFR及Cdc2表達(dá)與涎腺腺樣囊性癌(adenoid cystic carcinoma, ACC)預(yù)后的關(guān)系。方法 收集76例涎腺ACC手術(shù)標(biāo)本，分別采用PCR-DNA反向點(diǎn)雜交及免疫組化SP法檢測(cè)腫瘤組織中HPV-DNA及p53、p16、EGFR及Cdc2表達(dá)，收集臨床資料并隨訪。Kaplan-Meier模型分析患者生存情況，Log-rank檢驗(yàn)比較生存曲線，多因素Cox回歸模型進(jìn)行預(yù)后分析。結(jié)果 涎腺ACC組織中HPV感染率為0(0/76)。p53、p16、EGFR及Cdc2蛋白在腫瘤組織中的陽(yáng)性率分別為76.3%(58/76)、57.9%(44/76)、60.5%(46/76)及64.5%(49/76)。p53、p16、EGFR及Cdc2蛋白表達(dá)與患者性別、年齡、腫瘤部位、TNM分期及病理類型無(wú)關(guān)(P均>0.05)。EGFR陽(yáng)性患者中位總生存期(overall survival, OS)低于陰性患者(χ2=19.111，P<0.01)。EGFR陽(yáng)性患者中位無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS)低于陰性患者(χ2=6.621，P<0.01)。Cdc2陽(yáng)性患者中位OS短于陰性患者(χ2=3.870，P<0.05)。Cdc2陽(yáng)性患者中位PFS低于陰性患者(χ2=6.755，P<0.01)。多因素Cox回歸模型分析顯示EGFR、Cdc2蛋白表達(dá)(RR=13.417、13.075，P均<0.001)是涎腺ACC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論 涎腺ACC組織中未檢測(cè)出HPV感染。p53、p16、EGFR及Cdc2蛋白在涎腺ACC組織中呈不同程度表達(dá)，p16不能作為涎腺ACC患者HPV感染狀態(tài)的替代指標(biāo)。EGFR及Cdc2陽(yáng)性表達(dá)是涎腺ACC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，臨床對(duì)EGFR及Cdc2蛋白表達(dá)患者應(yīng)密切隨訪。

涎腺腫瘤；腺樣囊性癌；HPV；EGFR；Cdc2；預(yù)后

腺樣囊性癌(adenoid cystic carcinoma, ACC)是一種好發(fā)于涎腺的惡性腫瘤，屬頭頸部惡性腫瘤中相對(duì)少見的一種類型。其在腮腺的發(fā)病率約為10%，小涎腺的發(fā)病率約為30%[1]。組織學(xué)上， ACC具有局部生長(zhǎng)迅速，神經(jīng)浸潤(rùn)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)率高的特點(diǎn)，臨床治療難度大。因此，探尋ACC復(fù)發(fā)和預(yù)后因素對(duì)腫瘤的治療有一定的指導(dǎo)意義。近年來(lái)病毒感染已成為公認(rèn)的引起人類頭頸部腫瘤的發(fā)生因素，如人乳頭狀瘤病毒(human papilloma virus, HPV)和EB病毒等[2]。HPV感染可以在多個(gè)部位，如子宮頸、口腔可引起鱗狀細(xì)胞腫瘤，而HPV在涎腺腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中所起的作用仍值得商榷。本文旨在評(píng)價(jià)HPV感染與p16、p53、EGFR及Cdc2之間的關(guān)聯(lián)以確定這些因素與涎腺ACC發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 一般資料 收集唐山市協(xié)和醫(yī)院2004年1月1日～2013年12月31日手術(shù)切除的76例ACC組織，其中腫瘤位于腮腺者26例，頜下腺24例，腭部20例，舌下腺6例。臨床資料較完整，所有切片均經(jīng)兩位高級(jí)職稱病理醫(yī)師復(fù)核。標(biāo)本均完成HPV-DNA及p53、p16、EGFR及Cdc2蛋白免疫組化檢測(cè)。76例患者中，男性40例，女性36例；年齡41～70歲，中位年齡51歲；根據(jù)第6版AJCC標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床分期：Ⅰ期6例，Ⅱ期15例，Ⅲ期19例，Ⅳ期36例。組織學(xué)類型包括實(shí)體型、篩狀型、管狀型。

1.2 檢測(cè)設(shè)備與試劑 PCR-DNA反向點(diǎn)雜交所用檢測(cè)儀器及HPV基因分型檢測(cè)試劑盒均購(gòu)自深圳亞能生物公司。p53單抗Do-1、鼠抗人p16ink4單抗ABM51100-10、鼠抗人EGFR單抗：AM093、鼠抗人Cdc2單抗：C-9及SP免疫組化試劑盒均購(gòu)自北京中杉金橋公司。4種抗體工作濃度均為1 ∶100。

1.3 隨訪 全部病例進(jìn)行門診或電話隨訪，隨訪時(shí)間為6個(gè)月～9年6個(gè)月，隨訪截止至2015年12月31日，隨訪率為100%。

1.4 方法

1.4.1 PCR-DNA反向點(diǎn)雜交 應(yīng)用HPV核酸檢測(cè)試劑盒進(jìn)行點(diǎn)雜交。取石蠟包埋涎腺腫瘤組織標(biāo)本，按試劑盒操作說明進(jìn)行HPV-DNA提取、PCR擴(kuò)增、雜交、洗膜和顯色。結(jié)果判讀：陽(yáng)性質(zhì)控品雜交膜條在相應(yīng)的HPV基因型位點(diǎn)及IC位點(diǎn)出現(xiàn)顯色信號(hào)(藍(lán)色斑點(diǎn))，其它位點(diǎn)不顯色；陰性質(zhì)控品雜交膜條除IC位點(diǎn)出現(xiàn)顯色信號(hào)外，其它位點(diǎn)不顯色。按照膜條上探針排列順序，依據(jù)顯色信號(hào)的有無(wú)判讀結(jié)果，依據(jù)顯色信號(hào)的位置判定HPV基因型。

1.4.2 免疫組化 標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋，4 μm厚連續(xù)切片，行HE及免疫組化染色，SP法檢測(cè)p53、p16、EGFR及Cdc2蛋白表達(dá)。用已知p53、p16、EGFR及Cdc2蛋白表達(dá)陽(yáng)性標(biāo)本作陽(yáng)性對(duì)照，以磷酸鹽緩沖液代替一抗作陰性對(duì)照。p53蛋白定位于細(xì)胞核；EGFR蛋白主要定位于細(xì)胞膜和胞質(zhì)，陽(yáng)性細(xì)胞呈散在或片狀分布。p16、Cdc2蛋白陽(yáng)性部位在細(xì)胞核和(或)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，單獨(dú)胞質(zhì)不視為陽(yáng)性。觀察染色切片中10個(gè)具有代表性的高倍視野，染色為棕黃色視為陽(yáng)性細(xì)胞。陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)≥10%定為陽(yáng)性，<10%或無(wú)著色者定為陰性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，HPV感染及p53、p16、EGFR及Cdc2蛋白表達(dá)與臨床病理指標(biāo)采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；生存分析采用Kaplan-Meier生存分析，多因素分析用Cox回歸模型進(jìn)行。所有數(shù)據(jù)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 涎腺ACC組織中HPV感染及p53、p16、EGFR及Cdc2表達(dá) PCR-DNA反向點(diǎn)雜交檢測(cè)結(jié)果顯示：涎腺ACC組織中HPV感染率為0(0/76)；免疫組化結(jié)果顯示：ACC組織中p53、p16、EGFR及Cdc2蛋白陽(yáng)性率分別為76.3%(58/76)、57.9%(44/76)、60.5%(46/76)及64.5%(49/76)(圖1)。χ2檢驗(yàn)顯示，p53、p16、EGFR及Cdc2表達(dá)與涎腺ACC患者性別、年齡、腫瘤部位、TNM分期及病理類型無(wú)明顯相關(guān)性(表1)。

2.2 涎腺ACC組織中p53、p16、EGFR及Cdc2蛋白表達(dá)與預(yù)后的關(guān)系 截止隨訪至2015年12月31日，有18例患者死亡，總病死率為23.7%(18/76)。全組患者中位總生存期(overall survival, OS)為63個(gè)月，5年存活率為57.9%(44/76)。Kaplan-Meier生存分析顯示：p53表達(dá)與患者中位OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.009，P=0.924)；p16表達(dá)與患者中位OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.561，P=0.454)；EGFR陽(yáng)性患者中位OS為61個(gè)月，低于陰性患者的75個(gè)月(圖2)。Cdc2陽(yáng)性患者中位OS為53個(gè)月，低于陰性患者的69個(gè)月(圖3)。中位OS與患者性別、年齡、TNM分期、腫瘤部位、病理類型差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。全組患者中位無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS)為40個(gè)月，p53表達(dá)與患者中位PFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.561，P=0.454)；p16表達(dá)與患者中位PFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.400，P=0.527)；EGFR陽(yáng)性患者中位PFS為36個(gè)月，低于陰性患者的46個(gè)月(圖4)。Cdc2陽(yáng)性患者中位PFS為36個(gè)月，低于陰性患者的50個(gè)月(圖5)。中位PFS與患者性別、年齡、TNM分期、腫瘤部位、病理類型差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素Cox回歸模型分析顯示：EGFR與Cdc2陽(yáng)性是涎腺ACC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(RR=13.417、13.075，P均<0.001，表2)。p53、p16表達(dá)情況并未顯示出與生存率有關(guān)。

表1 涎腺腺樣囊性癌中p53、p16、EGFR及Cdc2蛋白表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系

ABCD

圖1 A. 腺樣囊性癌組織中EGFR陽(yáng)性；B.腺樣囊性癌組織中Cdc2陽(yáng)性；C.腺樣囊性癌組織中p53陽(yáng)性；D.腺樣囊性癌組織中p16陽(yáng)性，SP法

圖2 腺樣囊腺癌組織中EGFR表達(dá)與患者總生存期的關(guān)系

圖3 腺樣囊腺癌組織中Cdc2表達(dá)與患者總生存期的關(guān)系

圖4 腺樣囊腺癌組織中EGFR表達(dá)與患者無(wú)進(jìn)展生存期的關(guān)系

圖5 腺樣囊腺癌組織中Cdc2表達(dá)與患者無(wú)進(jìn)展生存期的關(guān)系

3 討論

ACC是起源于腺體導(dǎo)管的惡性腫瘤，組織學(xué)類型以篩狀、管狀、實(shí)性的生長(zhǎng)方式為主，伴有多少不等的黏液及粉染基膜樣物質(zhì)，腫瘤細(xì)胞內(nèi)襯導(dǎo)管上皮和肌上皮的分化特點(diǎn)，易出現(xiàn)神經(jīng)侵犯及轉(zhuǎn)移，預(yù)后不佳，探尋影響其預(yù)后因素的研究一直備受臨床關(guān)注。2012年國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(International Agency for Research on Cancer, IARC)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，由HPV誘發(fā)的頭頸癌發(fā)生率逐年增加，特別是口腔頜面部腫瘤[3]。目前HPV在涎腺惡性腫瘤發(fā)病及預(yù)后的研究尚少，研究結(jié)果也并不一致。Boland等[4]采用原位雜交法檢測(cè)ACC標(biāo)本時(shí)發(fā)現(xiàn)無(wú)1例HPV陽(yáng)性病例。Justin等[5]亦發(fā)現(xiàn)鼻腔鼻竇外的ACC組織中HPV檢測(cè)呈陰性。Hühns等[2]的研究結(jié)果顯示17例ACC標(biāo)本中有4例HPV16陽(yáng)性，陽(yáng)性率為25%。國(guó)內(nèi)霍真等[6]采用原位雜交法檢測(cè)27例肺ACC標(biāo)本發(fā)現(xiàn)HPV均陰性。本組實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在76例涎腺ACC組織中未檢出HPV感染，提示發(fā)生在涎腺的ACC與HPV感染可能無(wú)關(guān)。

表2 涎腺腺樣囊性癌患者的多因素Cox回歸模型預(yù)后分析

在以往的臨床經(jīng)驗(yàn)中，p16蛋白在多種頭頸部腫瘤組織中已作為HPV感染狀態(tài)的替代指標(biāo)，但在ACC組織中的評(píng)價(jià)作用一直備受爭(zhēng)議。Isayeva等[7]報(bào)道p16在ACC中的陽(yáng)性率為64%。Lassen等[8]在研究丹麥人咽及聲門上癌的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，p16陽(yáng)性率為22%并與HPV感染密切相關(guān)。p16陽(yáng)性患者較陰性患者有較高的5年腫瘤局部控制率(58% ∶28%，P=0.000 5)、疾病特異性生存率(72% ∶34%，P=0.000 6)及總生存率(62% ∶26%，P=0.000 3)。Xing等[9]報(bào)道外陰和子宮頸的ACC組織中高危型HPV感染與p16蛋白表達(dá)之間并無(wú)關(guān)聯(lián)。Boland等[4]亦證實(shí)以檢測(cè)p16的方法來(lái)代替HPV檢測(cè)在ACC組織中并不適用。本組實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)p16在76例涎腺ACC組織中的陽(yáng)性率為57.9%(44/76)，但無(wú)1例HPV感染，推測(cè)兩者之間并無(wú)關(guān)聯(lián)。因此在涎腺ACC組織中p16表達(dá)并不能作為HPV狀態(tài)的替代指標(biāo)。

由HPV誘發(fā)的腫瘤多與野生型p53腫瘤抑制基因有關(guān)。野生型p53蛋白在體內(nèi)的半衰期短，免疫組化法無(wú)法檢測(cè)到，而突變型p53蛋白的半衰期長(zhǎng)，可通過免疫組化法檢出。因此，在HPV導(dǎo)致的腫瘤組織中p53蛋白的表達(dá)多呈陰性。文獻(xiàn)關(guān)于p53在ACC組織中的陽(yáng)性率報(bào)道不一。Jiang等[10]研究發(fā)現(xiàn)p53在腮腺ACC組織中的陽(yáng)性率為45.7%，但與患者生存期無(wú)關(guān)。Huo等[11]報(bào)道在肺ACC組織中p53陰性。本組實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，p53在涎腺ACC組織中的陽(yáng)性率為76.3%，p53陽(yáng)性患者生存期短于陰性患者，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其對(duì)ACC患者預(yù)后評(píng)價(jià)的作用有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究證實(shí)。

EGFR參與許多人類惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，在腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移過程中起重要作用。不同類型的涎腺惡性腫瘤中EGFR基因拷貝數(shù)或蛋白陽(yáng)性率并不一致。Wang等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在ACC組織中EGFR表達(dá)明顯增加，且在篩狀及管狀兩種組織類型中的陽(yáng)性率高于實(shí)體型。本組實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示EGFR在涎腺ACC中的陽(yáng)性率為60.5%，在Ⅰ期和Ⅱ期腫瘤組織中的陽(yáng)性率低于Ⅲ期和Ⅳ期組織，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，尚需增加樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證。經(jīng)多因素Cox回歸模型分析顯示EGFR蛋白表達(dá)與生存期短有關(guān)，是影響涎腺ACC患者預(yù)后的獨(dú)立因素。

Cdc2是調(diào)控細(xì)胞周期的重要激酶，其主要作用是在G2/M檢驗(yàn)點(diǎn)檢查DNA紡錘體中微管的組裝及著絲點(diǎn)位置的正確連接，Cdc2表達(dá)異?？芍苯訉?dǎo)致細(xì)胞分化障礙、誘導(dǎo)細(xì)胞異常轉(zhuǎn)化進(jìn)而促進(jìn)腫瘤發(fā)生[13]。有文獻(xiàn)報(bào)道Cdc2蛋白已在多種頭頸部惡性腫瘤組織中出現(xiàn)過表達(dá)，如喉癌[14]、舌鱗癌[15]等。孫玉滿等[16]研究發(fā)現(xiàn)Cdc2在喉癌組織中的陽(yáng)性率為70.6%，明顯高于癌旁陰性切緣組織，且Cdc2在切緣組織中陽(yáng)性的患者術(shù)后復(fù)發(fā)率明顯高于陰性患者。但其在涎腺組織中的表達(dá)情況尚無(wú)報(bào)道。本組實(shí)驗(yàn)顯示，Cdc2蛋白在涎腺ACC組織中的陽(yáng)性率高達(dá)64.5%(49/76)，單因素Cox回歸模型分析顯示Cdc2陽(yáng)性患者較陰性患者的中位OS短24個(gè)月(P=0.001)，多因素Cox回歸模型分析提示Cdc2陽(yáng)性表達(dá)與ACC生存期短有關(guān)，是影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素。

綜上，本組實(shí)驗(yàn)中涎腺ACC組織中未檢測(cè)出HPV感染。p53、p16、EGFR及Cdc2蛋白在多數(shù)ACC組織中均有表達(dá)，但p16不能作為涎腺ACC患者HPV感染狀態(tài)的替代指標(biāo)。EGFR及Cdc2陽(yáng)性患者預(yù)后差于陰性患者，臨床對(duì)上述兩種蛋白陽(yáng)性的患者應(yīng)密切隨訪。

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Correlation of HPV infection and expression of p53, p16, EGFR and Cdc2 with prognosis in salivary adenoid cystic carcinoma

SUN Yu-man1, WU Meng2, HAN Feng-yan1, LIU Hong-xia1, YANG Jun-quan3, WANG Hong-bin3
(1DepartmentofPathology,TangshanXieheHospital,Tangshan063004,China;2DepartmentofBasicMedicine,PathologicalTeachingandResearchingSection,TangshanVocationalandTechnicalCollege,Tangshan063004,China;3DepartmentofRadio-chemotherapyOncology,TangshanPeople’sHospital,Tangshan063001,China)

Purpose To investigate the relationship between HPV infection and p53, p16, EGFR expression and prognosis in patients with salivary adenoid cystic carcinoma (ACC). Methods Totally 76 cases of adenoid cystic carcinoma specimens were selected, PCR-reverse dot blot hybridization was used to detect infection of HPV and SP immunohistochemical method was adopted to detect the expression of p53, p16, EGFR, Cdc2 in tumor tissues. Clinical data were collected and all the patients were followed up. The Kaplan-Meier method was used to estimate median overall survival and the Log-rank test to compare survival curves. Cox regression model was used for multivariate analyses. Results Infection rate of HPV in adenoid cystic carcinoma tissues was 0(0/76). The expression rate of p53, p16, EGFR, Cdc2 protein in adenoid cystic carcinoma tissues were 76.3%(58/76), 57.9%(44/76), 60.5% (46/76)and 64.5% (49/76)respectively. There was no correlation of the expression of p53, p16, EGFR and Cdc2 with gender, age, tumor location, TNM stage and histological type of patient. Kaplan-Meier survival analysis showed that EGFR-positive patients had shorter median overall survival rate (OS) than the negative ones (χ2=19.111,P<0.001). EGFR-positive patients had shorter median progression-free survival rate(PFS)than the negative ones (χ2=6.621,P<0.01). Cdc2 positive patients had shorter median OS than the negative ones (χ2=3.870,P<0.05). Cdc2 positive patients had shorter median PFS than the negative ones (χ2=6.755,P<0.01). Cox regression analysis showed that expression of EGFR and Cdc2 was independent risk factors for the prognosis of patients with salivary gland ACC (relative risk=13.417, 13.075,P<0.001). Conclusion There is no HPV infection detected in adenoid cystic carcinoma tissues. p53, p16, EGFR and Cdc2 are positively expressed in most salivary adenoid cystic carcinoma. p16 is unsuitable as a surrogate for HPV infection status of patient with ACC. Expression of EGFR and Cdc2 is independent risk factors in the prognosis of patients with salivary gland ACC. For the EGFR or Cdc2 positive patients should be followed up closely.

salivary neoplasms; adenoid cystic carcinoma; HPV; EGFR; Cdc2; prognosis

1河北省唐山市協(xié)和醫(yī)院病理科，唐山 0630042唐山職業(yè)技術(shù)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部病理學(xué)教研室，唐山 063004

3河北省唐山市人民醫(yī)院放化療科，唐山 063001

孫玉滿，男，副主任醫(yī)師。E-mail: symts@163.com 劉宏俠，女，碩士，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，通訊作者。 E-mail: lhx1lmq@126.com

時(shí)間：2017-4-17 18:19

http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170417.1819.009.html

R 739.87

A

1001-7399(2017)04-0393-06

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.04.009

接受日期：2017-02-10