趙九英，王 燕，趙春梅，廖 蘭，唐 釩

肝臟少見轉移性腫瘤3例

趙九英，王 燕，趙春梅，廖 蘭，唐 釩

肝臟腫瘤；轉移性腫瘤；免疫組織化學；病例報道

例1男性，55歲，發(fā)現(xiàn)肝內占位2年余入院。2年前患者左側乳房疼痛，外院診斷為“乳腺癌”，后行左側乳腺切除術；CT平掃+增強：肝右前葉下段見類圓形混雜密度灶，大小7.67 cm×4.04 cm，增強掃描不均勻強化。例2女性，40歲，2012年因血壓升高伴心悸氣促入院，后行“右腎上腺嗜鉻細胞瘤”切除術(圖1)，2015年因鞏膜黃染伴腰部酸脹，小便發(fā)黃3個月入院。B超：肝內探及片狀不均質回聲區(qū)，范圍11.3 cm×8.8 cm，邊界不清，形態(tài)不規(guī)則。CT示肝實質內見大片狀混雜密度影，邊緣不清，大小19.6 cm×11.6 cm，增強后不均勻強化，多考慮肝癌。例3男性，52歲，上腹部疼痛、不適1年入院。MRI示胰腺尾部有2個結節(jié)，境界清楚，脾血管位于結節(jié)間；肝右葉下段見多個低信號結節(jié)。臨床診斷：胰腺癌伴肝轉移可能。術中所見：胰腺尾部有一大小5 cm×3 cm×2 cm的質硬腫塊，與脾蒂粘連緊密，活動度差；肝臟膽囊床背面、肝臟膈面有一直徑1 cm的質韌包塊。

病理檢查 例1，眼觀：肝組織一塊，大小11 cm×10 cm×7 cm，其內有大小6 cm×5.5 cm×4.5 cm和一直徑3 cm的灰白質脆腫塊，無明顯出血、壞死。鏡檢：肝實質內見異型增生的腺管結構(圖2)，與周圍肝細胞無明顯分界。其內可見殘存的正常膽管結構；瘤細胞中等大小，呈實性條索狀及腺管樣結構排列，間質促纖維反應明顯；瘤細胞核卵圓形，可見核仁，核分裂易見(>5/10 HPF)；腫瘤性腺腔內未見明顯分泌現(xiàn)象，可見神經侵犯；周圍肝細胞分化良好，存在肝細胞脂肪變性，未見肝硬化背景。免疫表型：CK7、CK8、CK18、CK19、E-cadherin(圖3)、p120、ER、PR均陽性；Hepa、Glypican-3、MOC31、CK20、CDX-2、HER-2、Villin均陰性；CEA灶陽性；Ki-67增殖指數(shù)約40%。

例2，眼觀：(肝臟)穿刺組織一條。鏡檢：肝細胞分化良好，未見肝硬化背景，個別肝竇內見成團存在的瘤細胞(圖4)，瘤細胞胞質稍嗜堿性，核仁明顯。免疫表型：CK18、Syn、CgA、CD56(圖5)和NSE均陽性；Hepa、Glypican-3、CK7、CK20、Villin、CDX-2、CA125、MC和vimentin均陰性；Ki-67增殖指數(shù)約3%。

例3，眼觀：全切脾臟1個，脾臟大小10 cm×6.5 cm×2.5 cm，脾門處有一大小5 cm×3 cm×2.5 cm結節(jié)狀腫塊，外被包膜，切面灰白色，實性，質地中等，中央有血管穿過，脾臟切開未見結節(jié)和腫塊。另有大小2 cm×2 cm×1.5 cm肝組織一塊，其內有直徑1 cm的灰白色結節(jié)。鏡檢：脾門腫塊和肝臟結節(jié)均為梭形細胞構成的腫瘤(圖6、7)，瘤細胞具有嗜酸性胞質和末端鈍圓的細胞核，可見核旁空泡。瘤細胞呈束狀排列，彌漫生長，核具有多形性，核分裂象易見，伴灶性出血、壞死，部分區(qū)域顯示瘤組織與大血管壁緊密相連。免疫表型：SMA、Caldesmon、actin、vimentin均陽性，CD34為血管陽性，CD10、S-100、CD117、DOG1、BCL-2均陰性，Ki-67增殖指數(shù)為40%。

病理診斷：例1，肝臟轉移性乳腺癌；例2，肝臟轉移性惡性嗜鉻細胞瘤；例3，肝臟轉移性平滑肌肉瘤。

討論 肝臟是實質器官中最常發(fā)生惡性腫瘤轉移的器官[1]，死于惡性腫瘤的患者中，40%存在肝轉移[2]。這可能與其肝動脈、門靜脈雙灌注供血系統(tǒng)的特點有關。在西方國家，肝臟轉移性腫瘤遠較肝臟原發(fā)性腫瘤更為常見，以美國為例，肝臟轉移性腫瘤的發(fā)病率至少為肝細胞性肝癌的20倍以上[3]。我國原發(fā)性肝細胞性肝癌發(fā)病率高居全球首位，但肝臟轉移性腫瘤的發(fā)病率仍是其1.2倍，在歐美則高達20倍[4]。肝臟轉移性腫瘤是惡性腫瘤發(fā)展的終末階段，是導致腫瘤患者死亡的主要原因。肝臟轉移性腫瘤，最常見的為結直腸癌來源的。但在近來的臨床工作中，其它部位原發(fā)的腫瘤發(fā)生肝臟轉移的病例也日趨增多。因此對于肝臟轉移性腫瘤與肝臟原發(fā)性腫瘤的診斷與鑒別診斷至關重要。

男性乳腺癌非常罕見，約占所有乳腺癌的1%。有研究顯示，相對于女性乳腺癌，男性乳腺癌更容易發(fā)生局部擴散和腋淋巴結轉移，是女性乳腺癌的1.6倍，這可能與男性乳腺組織少而淋巴組織密集有關，而腋窩淋巴結有無轉移是影響男性乳腺癌預后的重要因素[5]。男性乳腺癌以浸潤性導管癌為主，其細胞分化程度低、異型性大、核分裂象增多、并且常出現(xiàn)病理性核分裂象，腫瘤惡性程度高，這主要與男性乳腺組織通常不發(fā)育，主要以纖維結締組織組成的間質和乳腺的導管系統(tǒng)所組成，幾乎不含小葉組織有關[6]。由于男性乳腺癌發(fā)病率低，臨床癥狀不典型，明確診斷時大部分患者已為晚期，所以應引起醫(yī)師高度重視。乳腺癌發(fā)生肝轉移首先要與肝臟原發(fā)性腺樣肝細胞癌、膽管細胞癌及結直腸癌肝轉移等病理類型相鑒別，肝細胞性肝癌一般具有肝硬化背景、肝板樣結構；膽管癌具有硬化間質、膽栓形成及膽管上皮細胞非典型增生的過渡性改變。例1鏡下觀察均未見上述典型改變。其次鑒別還要輔助免疫表型，免疫組化標記Hepa、Glypican-3陰性不支持腺樣肝細胞癌；CK7和CK19通常在膽管細胞癌中陽性，但是膽管細胞癌的診斷尚需要排除肝外轉移性腺癌。Villin、CK20和CDX-2均陰性，也排除了最為常見的消化道來源轉移性腺癌。而ER、PR及E-cadherin和p120均陽性支持乳腺浸潤性導管癌轉移。與其它某些癌癥一樣，乳腺癌往往更傾向于轉移到某些特定組織。對乳腺癌來說，轉移至骨和肺組織的頻率最多，其次是肝和腦，多數(shù)是通過肝動脈的血性轉移至肝臟[7]。

①②③④⑤⑥⑦

圖1 腎上腺嗜鉻細胞瘤，包膜完整 圖2 肝臟內轉移瘤：肝內見異型增生的腺管結構，瘤細胞排列成實性條索狀及腺管樣結構，周圍肝細胞分化良好 圖3 肝臟內轉移瘤：瘤細胞表達E-cadherin，SP法 圖4 肝臟內轉移瘤：瘤細胞團位于肝竇內，周圍肝細胞分化良好 圖5 肝臟內轉移瘤：瘤細胞表達CD56，SP法 圖6 肝臟內轉移瘤：肝實質內見異型增生的梭形細胞團，周圍肝細胞分化良好 圖7 脾臟平滑肌肉瘤：瘤細胞核分裂象活躍

嗜鉻細胞瘤/副神經節(jié)瘤是以分泌兒茶酚胺類激素為主的一種臨床少見的神經內分泌腫瘤。嗜鉻細胞瘤來源于腎上腺髓質，副神經節(jié)瘤則來自腎上腺外的嗜鉻組織。臨床癥狀及體征與兒茶酚胺分泌過量有關，表現(xiàn)有高血壓、頭痛、心悸、高代謝狀態(tài)、高血糖、多汗等個體差異比較大。惡性嗜鉻細胞瘤僅占嗜鉻細胞瘤的10%左右，具有生長緩慢，惡性度高的特點。轉移是唯一確診惡性的指標，常見轉移部位多為淋巴結、骨、肺、肝。本文例2患者3年前因血壓升高伴心悸氣促等嗜鉻細胞瘤典型癥狀入院，行相關檢查診斷為嗜鉻細胞瘤。3年后因鞏膜黃染伴腰部酸脹，小便發(fā)黃入院治療，最后確診肝臟轉移性惡性嗜鉻細胞瘤。

腎上腺部位原發(fā)的腎上腺嗜鉻細胞瘤單純依靠病理學形態(tài)無法準確判斷良惡性，有以下病理特點時，提示惡性傾向：廣泛大片壞死、腫瘤巨大、小細胞為主要成分、血管及廣泛局部侵犯[8]。腫瘤直徑是目前臨床上預測惡性嗜鉻細胞瘤最可靠的指標之一，當腫瘤直徑>5 cm被認為與惡性存在顯著相關[9]。嗜鉻細胞瘤肝轉移與其它肝轉移瘤鑒別診斷主要依靠患者病史與免疫組化。當嗜鉻細胞瘤的定性、定位診斷明確后，應及早進行手術治療。惡性嗜鉻細胞瘤患者總體預后較差，5年生存率僅20%～50%。術后復發(fā)和轉移通常發(fā)生在2～5年內[10]，因此所有患者術后均應定期復查，特別是兒童、青年及有嗜鉻細胞瘤家族史的患者。腎上腺嗜鉻細胞瘤主要通過血行轉移，最常見的轉移部位是骨骼、肝、淋巴結、肺，其次為腦、胸膜、腎。

平滑肌肉瘤是一種具有明確平滑肌分化特點的細胞構成的軟組織肉瘤，約占成人肉瘤的15%[11]。本文例3病理檢查脾靜脈穿過腫瘤，部分瘤組織與脾靜脈粘連緊密，考慮其來源可能與脾靜脈周圍平滑肌有關。原發(fā)于腹腔的間葉性腫瘤以胃腸間質瘤(gastrointestinal stromal tumors, GIST)最為常見，且部分GIST可顯示平滑肌細胞分化，由于GIST具有獨特的治療經過，故在鑒別診斷中，首先需鑒別排除GIST。抗體CD117、CD34、DOG1免疫組化標記具有鑒別意義，例3均為陰性。此外需鑒別的其他間葉性腫瘤有孤立性纖維性腫瘤，鏡下為膠原背景中可見短梭形細胞，核空泡狀，染色質散在分布。少許腫瘤有壞死，可見較多核分裂象，免疫組化標記CD34、CD99陽性，肌源性標志物為陰性。結合病理形態(tài)，較易與低分化癌、血管肉瘤、濾泡樹突細胞肉瘤、惡性外周神經鞘瘤及炎性肌纖維母細胞瘤等其他間葉梭形細胞腫瘤鑒別。脾臟平滑肌肉瘤是具有明顯侵襲性的惡性腫瘤，可浸潤周圍組織及臟器，并發(fā)生遠處轉移。最常見的遠處轉移部位為肝和肺，發(fā)生率分別為53%和47%，起源于大血管的平滑肌肉瘤更易發(fā)生遠處轉移。該例肉瘤附著于脾門厚壁靜脈處，并且已有肝臟轉移，臨床治療主要為原發(fā)瘤和轉移瘤的切除，故早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷是提高此類腫瘤術后生存率的主要手段。

腫瘤轉移主要有淋巴結轉移、血道轉移、種植轉移和直接轉移，以淋巴結轉移最常見。遠處靶器官轉移的發(fā)生也不是隨機的，早在1889年Paget在對700多例乳腺癌的轉移進行分析后，發(fā)現(xiàn)轉移具有明顯的器官傾向，并提出有名的“種子和土壤”學說。目前有三種理論來解釋這種歸巢現(xiàn)象：(1)選擇性生長：即腫瘤細胞從血液循環(huán)或者淋巴循環(huán)向組織內的滲透是廣泛存在的，但只在具有適合的生長因子和細胞外基質的環(huán)境中生存；(2)腫瘤細胞只選擇性地在歸巢器官的內皮表面附著生長；(3)腫瘤細胞只向產生特異的水溶性吸附因子的器官趨化[12]。由于肝臟特殊的解剖學結構，肝臟成為實質器官中最常發(fā)生惡性腫瘤轉移的器官，使得肝臟占位性病變的病理診斷顯得尤其復雜。肝臟腫瘤的明確診斷在基于形態(tài)學特點的同時必須結合患者的臨床資料，并且輔以免疫組化標志物三結合的統(tǒng)一。免疫組化檢測是肝臟腫瘤病理診斷和鑒別診斷中有效的輔助手段。

本文通過總結肝臟轉移性腫瘤的臨床病理資料、免疫表型，結合國內外文獻復習，歸納出3例肝臟轉移性腫瘤的臨床病理學特征，有助于提高臨床病理醫(yī)師對該病的認識，加強隨訪和復查，避免漏診、誤診。同時通過對轉移途徑的分析研究，有助于臨床醫(yī)師對肝臟轉移性腫瘤患者制定合理手術方式和治療方案。

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昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院病理科，昆明 650101

趙九英，女，碩士，醫(yī)師。E-mail: 15198914969@163.com 王 燕，女，博士，副主任醫(yī)師，通訊作者。E-mail: 18988406369@163.com

時間：2017-4-17 18:19

http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170417.1819.033.html

R 735.7

B

1001-7399(2017)04-0470-03

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.04.033

接受日期：2016-12-16