蘇曉燕，雷 浪，胡 萍，李 慶，李里香

富于腫瘤細胞的混合細胞型霍奇金淋巴瘤1例并文獻復(fù)習(xí)

蘇曉燕，雷 浪，胡 萍，李 慶，李里香

目的 探討富于腫瘤細胞的混合細胞型霍奇金淋巴瘤(mixed cellularity Hodgkin lymphoma, MCHL)的臨床病理學(xué)特征、診斷與鑒別診斷。方法 對1例13歲患兒頸部腫大淋巴結(jié)進行臨床病理學(xué)、免疫表型分析并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻。結(jié)果 鏡下見淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞，背景為淋巴細胞、嗜酸性粒細胞及組織細胞，其間混有大量單核的霍奇金細胞和多核Reed-Sternberg細胞(HRS)，可見典型雙核的RS細胞。免疫表型：腫瘤細胞表達CD30、CD15、PAX-5、MUM1，不表達CD20、ALK，Ki-67增殖指數(shù)較高。CD2、CD3、CD5、CD7陽性的T細胞包繞HRS細胞。原位雜交檢測EBER陰性。結(jié)論 富于腫瘤細胞的MCHL臨床罕見，易誤診，提高對該類腫瘤的認識對指導(dǎo)臨床治療具有重要意義。

淋巴瘤； 霍奇金淋巴瘤；混合細胞型；富于腫瘤細胞

經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(classical Hodgkin lymphoma, CHL)是單克隆性淋巴細胞腫瘤，西方國家的發(fā)病年齡呈雙峰曲線，即第一個高峰為25歲，第二個高峰為45歲，而在我國其雙峰曲線并不明顯[1]。組織學(xué)特點為復(fù)雜的炎癥背景中散在分布具有診斷意義的RS細胞。WHO(2016)淋巴腫瘤最新分類延續(xù)上一版，將CHL分為4個亞型[2]。本文現(xiàn)報道1例富于腫瘤細胞的混合細胞型霍奇金淋巴瘤(mixed cellularity Hodgkin lymphoma, MCHL)，探討其臨床病理學(xué)特征、診斷與鑒別診斷，提高對該腫瘤的認識水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 患兒男，13歲，因發(fā)現(xiàn)右頸部無痛性包塊1周伴鼻塞、鼻出血入院。?？茩z查：右側(cè)頸前觸及一腫大淋巴結(jié)，融合成團，大小5 cm×6 cm，質(zhì)硬，固定，界限不清，有壓痛，表面皮膚無紅腫、無瘢痕、無瘺管。生化檢查示乳酸脫氫酶267.92 IU/L(參考值80～190 IU/L)。增強CT示右側(cè)頸部、縱隔及雙側(cè)腋窩多發(fā)性淋巴結(jié)腫大，兩肺門稍大淋巴結(jié)，考慮為淋巴瘤可能性大(圖1)。

①

圖1 增強CT示右側(cè)頸部血管周圍間隙見多發(fā)性淋巴結(jié)腫大影，大小不等，密度均勻，增強后呈較均勻性強化，部分融合改變，右側(cè)頸內(nèi)靜脈受壓前內(nèi)側(cè)移位

1.2 方法 常規(guī)標本處理及石蠟切片，HE染色。免疫組化采用EnVision兩步法?？贵wCK、CD2、CD3、CD5、CD7、CD15、CD20、CD21、CD30、MUM1、PAX-5、GrB、TIA-1、ALK、Ki-67及原位雜交EBER試劑盒均購自北京中杉金橋公司。

2 結(jié)果

2.1 眼觀 淋巴結(jié)樣組織1枚，大小1 cm×1 cm×0.6 cm，切面灰黃色，實性，質(zhì)中。

2.2 鏡檢 淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞，在復(fù)雜的炎癥背景中見大量單核的霍奇金細胞和HRS細胞，且可見典型雙核的RS細胞(圖2)。間質(zhì)無纖維條帶。背景細胞包括淋巴細胞、嗜酸性粒細胞及上皮樣組織細胞?；羝娼鸺毎俏⑹葔A性的大細胞，核大圓形，核膜清楚，染色質(zhì)淡，單個嗜酸性核仁。HRS細胞胞體更大，多核，相當于多個霍奇金細胞融合在一起。

2.3 免疫表型 RS細胞CD30(圖3)、CD15(圖4)、PAX-5(圖5)和MUM1均(+)，Ki-67增殖指數(shù)約90%(圖6)；CD2、CD3、CD5、CD7陽性的T細胞包繞瘤細胞。CD21示萎縮的FDC網(wǎng)。CK、CD20(圖7)、ALK、GrB和TIA-1均(-)。

2.4 原位雜交 EBER檢測呈陰性。

2.5 病理診斷 (右側(cè)頸部淋巴結(jié))富于腫瘤細胞的MCHL。

3 討論

3.1 組織起源 由于免疫組化和分子生物學(xué)研究的進展，99%霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma, HL)被認為是一種生發(fā)中心相關(guān)的B細胞淋巴瘤。EB病毒感染在HL的發(fā)生中起重要作用。劉銘宇等[3]研究結(jié)果顯示MCHL與EB病毒感染強相關(guān)，75%患者EB病毒陽性。EB病毒可以阻止B細胞在生發(fā)中心反應(yīng)過程中凋亡，從而使有缺陷的B細胞存活，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。方婉婷等[4]對腫瘤細胞豐富的10例HL進行觀察，其中6例行EBER檢測，結(jié)果均陰性。本例患兒未檢出EB病毒，與其研究結(jié)果相符。推測腫瘤細胞豐富的MCHL的發(fā)病機制與傳統(tǒng)的MCHL不同。

②③④⑤⑥⑦

圖2 淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞，在淋巴細胞、嗜酸性粒細胞背景中見大量的RS細胞 圖3 RS細胞CD30陽性，EnVision兩步法 圖4 RS細胞CD15陽性，EnVision兩步法 圖5 RS細胞PAX-5陽性，周圍反應(yīng)性細胞PAX-5陰性，EnVision兩步法 圖6 Ki-67增殖指數(shù)約90%，EnVision兩步法 圖7 RS細胞CD20陰性，殘存B細胞CD20陽性，EnVision兩步法

3.2 臨床特點 MCHL最常累及頸部淋巴結(jié)，其次是縱隔、腋下和主動脈旁淋巴結(jié)。發(fā)病年齡及性別無明顯特征。腫瘤細胞豐富的HL患者發(fā)病年齡為22～62歲，中位年齡為25.5歲，男女比為1 ∶2.3，可有B癥狀、皮膚瘙癢、貧血等臨床表現(xiàn)[4]。本例患兒13歲，發(fā)現(xiàn)右側(cè)頸部無痛性包塊1周入院，之前無明顯臨床癥狀，提示富于腫瘤細胞的HL發(fā)病年齡可以更小，發(fā)病更加隱匿。

3.3 組織學(xué)特征 MCHL的形態(tài)學(xué)特點是淋巴結(jié)的副皮質(zhì)區(qū)彌漫累及，被膜不被累及，瘤細胞散在分布于復(fù)雜的炎癥背景中，間質(zhì)無明顯纖維化，也無寬的纖維條帶，壞死罕見。典型雙核RS細胞稱“鏡影細胞”，有2個形態(tài)相似的核，每個核有一個中位嗜酸性大核仁，周圍有空暈。單核的RS細胞稱霍奇金細胞，這種細胞可能是典型雙核RS細胞的前體細胞，也可能是由于切片時只切到了典型雙核RS細胞的一葉核所致。多核的RS細胞的特點是細胞更大，有多個核，有的核呈“馬蹄形”。背景由混合細胞組成，常有中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、組織細胞和漿細胞。富于腫瘤細胞的MCHL突出表現(xiàn)為腫瘤細胞數(shù)量增多，增多的瘤細胞形態(tài)多樣(梟眼樣、鏡影樣、奇異核細胞、多核巨細胞樣細胞等)，彌散排列，反應(yīng)性T細胞圍繞瘤細胞形成“花環(huán)樣”結(jié)構(gòu)，背景中的炎癥細胞無明顯減少，可有灶狀壞死。免疫表型：RS細胞表達CD30、CD15、PAX-5、MUM1，不表達CD20、ALK，Ki-67增殖指數(shù)較高。

3.4 鑒別診斷 富于腫瘤細胞的MCHL需與以下幾種腫瘤鑒別：(1)彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)：是彌漫增生的大B細胞惡性腫瘤，好發(fā)于中老年人，是最常見的淋巴造血系統(tǒng)惡性腫瘤，預(yù)后差。WHO(2016)淋巴瘤分類將其分成兩類，生發(fā)中心B細胞樣(germinal center B-cell-like, GCB)和活化B細胞樣(activated B-cell-like, ABC)[2]。腫瘤細胞大，圓形、橢圓形或多邊形，異型多核，有的類似RS細胞，呈鋪路石樣排列。瘤細胞一般表達CD20，可表達CD30，不表達CD15。本例不表達CD20，表達CD15，可資鑒別。(2)灰區(qū)淋巴瘤：是具有DLBCL和CHL中間特點、不能進一步分類的B細胞淋巴瘤。好發(fā)于中老年男性，常見部位為縱隔[5]。組織學(xué)形態(tài)和免疫表型特點有三種模式：① 形態(tài)類似于CHL，但免疫表型與DLBCL更為接近，表現(xiàn)為CD20和PAX-5均呈彌漫強陽性，而CD30和CD15表達水平下調(diào)；② 形態(tài)與DLBCL相似，但免疫表型接近于CHL，表現(xiàn)為CD20、PAX-5異質(zhì)性陽性或陰性，CD30和CD15強陽性；③ 形態(tài)介于DLBCL與CHL之間，且不同形態(tài)的腫瘤細胞相互移行，同時免疫表型相互重疊。本例患兒頸部淋巴結(jié)腫大，鏡下特點是淋巴結(jié)被膜未被累及，大量典型的具有診斷意義的RS細胞彌散排列，且CD20陰性，CD30、CD15及PAX-5陽性，間質(zhì)中無纖維分隔，背景炎癥細胞復(fù)雜，以嗜酸性粒細胞為主，因此可以歸類于MCHL。(3)ALK陰性的霍奇金樣型間變型大細胞淋巴瘤：是一種T細胞淋巴瘤：主要由淋巴樣細胞組成，細胞較大，胞質(zhì)豐富，多形性明顯，伴數(shù)量不等的類似經(jīng)典RS細胞[6]。腫瘤細胞表達CD30及T細胞相關(guān)抗原。富于腫瘤細胞的MCHL是一種B細胞淋巴瘤：腫瘤細胞表達CD30及B細胞相關(guān)抗原。(4)傳染性單核細胞增生癥：是EB病毒所致的一種急性單核巨噬細胞系統(tǒng)增生性疾病。主要累及青少年，大多數(shù)患者癥狀不典型，外周血單核細胞數(shù)量增多，嗜異性凝集試驗陽性。形態(tài)學(xué)特征是受累淋巴結(jié)的正常結(jié)構(gòu)部分被破壞，增生的大細胞多位于濾泡間區(qū)，無真正的異型性，可見淋巴細胞的成熟譜系，即小淋巴細胞、免疫母細胞和漿細胞混合存在。(5)鼻咽癌：老年患者有鼻塞、耳鳴、回抽帶血的臨床特征，鏡下特點是在淋巴細胞背景中見癌組織呈灶片狀排列，癌細胞核呈空泡狀，核仁明顯，類似霍奇金細胞。表達CK，不表達淋巴瘤相關(guān)標記，可資鑒別。

3.5 治療及預(yù)后 CHL是一類有可能治愈的惡性腫瘤，早期患者多單獨采用化療，多柔吡星、博來霉素、長春新堿、氮烯咪胺(ABVD)方案是標準化療方案。預(yù)防并減少長期治療產(chǎn)生的并發(fā)癥是目前研究的熱點。近年來不斷推出低毒有效的聯(lián)合化療方案、正電子發(fā)射計算機斷層掃描引導(dǎo)的放療和靶向治療藥物為復(fù)發(fā)難治HL患者帶來了希望[7]。有數(shù)據(jù)表明HL中CD20陽性的反應(yīng)性小B細胞數(shù)量增多聯(lián)合腫瘤浸潤巨噬細胞CD68的低表達，可適當減少治療[8]。本例患兒目前接受ABVD方案治療，同時給予護心、護肝、護胃、調(diào)節(jié)免疫力等治療，一般情況可。

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南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院病理科，南昌 330006

蘇曉燕，女，碩士，主治醫(yī)師。E-mail: 15979159759@163.com 李里香，女，主任醫(yī)師，通訊作者。E-mail：lhzllx@163.com

時間：2017-4-17 18:19

http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170417.1819.023.html

R 733.4

A

1001-7399(2017)04-0447-03

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.04.023

接受日期：2016-12-04