曹 晨，宋 欣，王利群，張 憑

解放軍總醫(yī)院 1. 病理科； 2. 藥學(xué)部，北京 100853

胰腺上皮樣血管肉瘤的臨床病理分析

曹 晨1，宋 欣1，王利群1，張 憑2

解放軍總醫(yī)院 1. 病理科； 2. 藥學(xué)部，北京 100853

目的 探討胰腺上皮樣血管肉瘤的臨床病理學(xué)特征及鑒別診斷要點(diǎn)。方法 在光學(xué)顯微鏡下對胰腺上皮樣血管肉瘤進(jìn)行組織學(xué)形態(tài)觀察，并借助免疫組化進(jìn)一步對血管肉瘤的形態(tài)進(jìn)行分析。結(jié)果 大體上為灰白色結(jié)節(jié)狀，切面呈灰白色，質(zhì)地中等，顯微鏡下組織學(xué)表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞呈上皮樣、多邊形，病理性核分裂象多見，彌漫分布，異型性明顯，免疫組化顯示腫瘤細(xì)胞高表達(dá)CK、CD31、CD34和Vimentin等，血管和間葉分化，腫瘤高度惡性。結(jié)論 胰腺上皮樣血管肉瘤具有高度侵襲性，轉(zhuǎn)移迅速，預(yù)后差，在臨床病理診斷中，必須首先與發(fā)生于該部位常見的惡性腫瘤如癌、轉(zhuǎn)移癌、惡性黑色素瘤、其他肉瘤等鑒別。

血管肉瘤；胰腺；病理診斷；鑒別診斷

上皮樣血管肉瘤(epithelioid angiosarcoma, EA)是一種來源于血管內(nèi)皮細(xì)胞的罕見特殊形態(tài)惡性腫瘤, 分為皮膚、內(nèi)臟和軟組織亞型[1-2]。EA最常出現(xiàn)在四肢深部軟組織，通常是肌內(nèi)，也可發(fā)生在各種臟器，包括甲狀腺、肝臟、脾臟、肺臟、胃、腎上腺、骨骼及扁桃體等部位[3]，發(fā)病年齡多為中老年，且男性多見。EA瘤細(xì)胞呈上皮樣、多邊形，大多數(shù)充滿豐富的嗜酸性胞漿，邊界不清，病理性核分裂象多見，易被誤診為轉(zhuǎn)移性上皮性腫瘤或滑膜肉瘤[4]。目前發(fā)生于胰腺的血管肉瘤報(bào)道尚少，國外僅有2例文獻(xiàn)報(bào)道[5-6]，而國內(nèi)還未曾報(bào)道。因胰腺EA臨床罕見，人們對其臨床表現(xiàn)、發(fā)病過程、病理特征、鑒別診斷及治療預(yù)后等方面了解甚少，且需要與部分黑色素瘤、間皮瘤、間變性淋巴瘤或其他肉瘤鑒別[7]。本文將報(bào)道1例發(fā)生于胰腺的EA，結(jié)合文獻(xiàn)探討其臨床病理特點(diǎn)，以提高診斷及鑒別診斷水平。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 患者男性，53歲，因上腹部脹痛并周身皮膚黃染1個(gè)月入院。查體: 皮膚鞏膜黃染，全身淺表淋巴結(jié)無腫大，腹平軟，無明顯壓痛、反跳痛，未觸及包塊。實(shí)驗(yàn)室檢查: Hb 8.1 g/dl，CA125 42.4 u/ml；腹部超聲(外院)：胰體部占位約1.8 cm×1.5 cm。腹部CT(外院)：胰腺頸部占位約2.1 cm×1.9 cm。腹部CT檢查(我院)：胰頸占位，主動脈旁多發(fā)淋巴結(jié)，考慮胰腺癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。術(shù)中行胰體尾+脾切除術(shù)，探查胰腺頭頸質(zhì)軟，胰體尾一約3 cm×3 cm×2 cm大小腫物，質(zhì)較硬，邊界不清，與周圍組織無明顯粘連。脾臟正常大小，質(zhì)軟。盆腔無轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)，腸系膜根部未觸及腫大淋巴結(jié)。

1.2 方法 手術(shù)切除組織采用10%中性甲醛固定，肉眼檢查，將標(biāo)本切開取材，利用石蠟包埋制片，進(jìn)行常規(guī)HE染色及免疫組織化學(xué)染色。免疫組織化學(xué)染色采用Envision兩步法，所用一抗為Ki-67、CK、CK19、Vimentin、CD30、CD31、CD34、CD117、F8、EMA、Calretinin、LCA、Melan-A、HMB45、S-100、α1-AT及D2-40均由北京中杉公司提供。結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，探討、闡述胰腺EA這一罕見疾病的臨床病理學(xué)特點(diǎn)。

2 結(jié)果

2.1 肉眼檢查 胰腺大小9 cm×3 cm×2 cm，距胰腺切緣1 cm胰體部可見灰白腫物，大小3 cm×3 cm×2 cm，切面灰白，質(zhì)中，邊界不清，胰腺切緣面積為3 cm×2 cm，胰尾部脾門粘連。脾臟大小13 cm×9.5 cm×5 cm，脾臟表面光滑，切面暗紅色，與髓質(zhì)分界區(qū)清。胰周及脾門檢出淋巴結(jié)9枚，大者1.5 cm×0.5 cm×0.5 cm，小者0.3 cm×0.3 cm×0.3 cm。臨床診斷首先考慮胰腺癌。

2.2 鏡下觀察 腫瘤組織未見明顯包膜，呈浸潤性生長；腫瘤細(xì)胞呈上皮樣、多邊形，異型性明顯；瘤細(xì)胞體積大，邊界不清，多形性，胞漿豐富，嗜酸性；細(xì)胞核圓形、卵圓形，核仁明顯，部分細(xì)胞核空泡化，染色質(zhì)清晰，出現(xiàn)水泡外觀，可見頻繁有絲分裂的圓形核。核分裂象多見，可見病理性核分裂象，并可見大片壞死及出血。血管腔大小不一，腔內(nèi)充滿紅細(xì)胞。瘤組織內(nèi)可見大量以淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞為主的炎細(xì)胞浸潤。脾臟內(nèi)未見腫瘤組織。

2.3 免疫表型 瘤細(xì)胞表達(dá) CD31、CD34、Vimentin、CK、CK19、EMA；F8、Calretinin、CD30、LCA、Melan-A、HMB45、S-100、CD117、α1-AT、D2-40不表達(dá), Ki67指數(shù)約50%。

2.4 病理診斷 結(jié)合免疫組化染色結(jié)果，符合胰體上皮樣血管肉瘤(見圖1～9)。

圖1 低倍鏡下所見(100×)，腫瘤細(xì)胞呈上皮樣、多邊形，異型性明顯；圖2 高倍鏡下所見(400×)，瘤細(xì)胞體積大，邊界不清，多形性，胞漿豐富，嗜酸性；細(xì)胞核圓形、卵圓形，核仁明顯，部分細(xì)胞核空泡化，染色質(zhì)清晰、出現(xiàn)水泡外觀，可見頻繁有絲分裂的圓形核；圖3 低倍鏡下所見(100×)，腫瘤區(qū)可見大片壞死及出血，血管腔內(nèi)充滿紅細(xì)胞，瘤組織內(nèi)見炎細(xì)胞浸潤；圖4 高倍鏡下所見(Envision二步法400×)，腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)高表達(dá)CD34,小血管清晰陽性；圖5 高倍鏡下所見(Envision二步法 400×)，腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)高表達(dá)CK，左下方有血管腔隙形成；圖6 高倍鏡下所見(Envision二步法 400×)，腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)表達(dá)CD31 ；圖7 高倍鏡下所見(Envision二步法400×)，腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)表達(dá)Vimentin；圖8 高倍鏡下所見(Envision二步法 400×)，腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)表達(dá)EMA；圖9 低倍鏡下所見(Envision二步法 100×), 腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)高表達(dá)CK19

Fig 1 Under low magnification (100×), tumor cells were epithelioid, polygonal, atypia significantly; Fig 2 Under high magnification (400×), the tumor cells were large, unclear, pleomorphic, rich in cytoplasm and eosinophilic; nucleus were round, oval, with prominent nucleoli, some nuclei were vacuolated, the chromatin was clear, and the appearance of blisters appeared; Fig 3 Under low magnification (100×), large necrosis and hemorrhage were found in the tumor area. The blood vessels were filled with red blood cells; Fig 4 Under high magnification (Envision two- step method 400×), CD34 was highly expressed in the cytoplasm of tumor cells, and the small vessels were positive; Fig 5 Under high magnification (Envision two-step method 400×), The CK was highly expressed in cytoplasm of the tumor cells, and there was a lacuna in the lower left; Fig 6 Under high magnification (Envision two-step method 400×), the CD31 was expressed in cytoplasm of tumor cells; Fig 7 Under high magnification (Envision two-step method 400×), the Vimentin was expressed in cytoplasm of tumor cells; Fig 8 Under high magnification (Envision two-step method 400×), the EMA was expressed in cytoplasm of tumor cells; Fig 9 Under low magnification (Envision two-step method 100×), the CK19 was expressed in cytoplasm of tumor cells

3 討論

1971年Bucu等報(bào)道第1例胰腺體部的血管肉瘤[5], 2008年Seth等報(bào)道第2例胰腺的EA[6]，而國內(nèi)至今未曾報(bào)道。

病因：研究已經(jīng)證明，促炎癥反應(yīng)，包括膽石癥、接觸化學(xué)制劑，如氯乙烯、二氧化釷、放射治療均與膽囊、肝臟和腹部/骨盆區(qū)域血管肉瘤的發(fā)展有關(guān)[8-10]。但本例患者否認(rèn)腫瘤病史、化學(xué)毒物接觸史。氯乙烯氧化自由基可使抑癌基因P53發(fā)生點(diǎn)突變及其他點(diǎn)突變，從而激活e-Ki-ras-2原癌基因，這有可能是聚氯乙烯導(dǎo)致血管肉瘤發(fā)生的原因?；瘜W(xué)物質(zhì)刺激對血管內(nèi)瘤的發(fā)生有重要影響，長期的炎癥刺激可導(dǎo)致血管肉瘤的發(fā)生。由于電鏡下可見腫瘤典型血管腔形成，加之內(nèi)皮細(xì)胞免疫組化染色標(biāo)記，故Holden等[11]最先推論血管肉瘤可能為淋巴組織衍生而來，并有血管管腔的分化。

臨床及影像學(xué)表現(xiàn)：血管肉瘤可發(fā)生于全身任何部位，發(fā)病高峰年齡50～60歲，男性好發(fā)。胰腺EA的臨床癥狀可表現(xiàn)為腸梗阻、腹痛、腹脹、消瘦等，無特異性，這些癥狀在胰腺的其他腫瘤中也可以存在，這種非特異性的表現(xiàn)通常會延誤診斷[1]。本例患者以上腹部脹痛并周身皮膚黃染為首發(fā)癥狀病理學(xué)特點(diǎn)：肉眼觀為單發(fā)腫物，腫瘤組織未見明顯包膜，邊界不清，呈浸潤性生長，切面灰白，質(zhì)中。有文獻(xiàn)稱腫瘤細(xì)胞形態(tài)多樣，內(nèi)皮細(xì)胞呈梭形、立方形或不規(guī)則形。本例患者顯微鏡下觀察腫瘤組織未見明顯包膜，呈浸潤性生長；腫瘤細(xì)胞呈上皮樣、多邊形，異型性明顯；瘤細(xì)胞體積大，邊界不清，多形性，胞漿豐富，嗜酸性；細(xì)胞核圓形、卵圓形，核仁明顯，部分細(xì)胞核空泡化，染色質(zhì)清晰、出現(xiàn)水泡外觀，可見頻繁有絲分裂的圓形核。核分裂象多見，可見病理性核分裂象，并可見大片壞死及出血。血管腔大小不一，腔內(nèi)充滿紅細(xì)胞。瘤組織內(nèi)可見大量以淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞為主的炎細(xì)胞浸潤。脾臟內(nèi)未見腫瘤組織。與文獻(xiàn)報(bào)道的EA相似。

免疫表型：免疫組化染色對胰腺上皮樣血管肉瘤診斷意義重大，腫瘤細(xì)胞可以表達(dá)不同的內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志。本例瘤細(xì)胞表達(dá)CD31、CD34、Vimentin、CK、CK19、EMA;F8、Calretinin、CD30、LCA、Melan-A、HMB45、S-100、CD117、α1-AT、D2-40不表達(dá), Ki67指數(shù)約50%。CD34、CD31是血管來源腫瘤的特異性標(biāo)志物，與CD34相比，CD31的特異性好，其敏感性又與CD34相似。Vimentin對幾乎所有EA均強(qiáng)陽性表達(dá)。CK陽性可作為診斷EA的輔助指標(biāo)。

鑒別診斷:現(xiàn)有多種免疫組化指標(biāo)可應(yīng)用于EA的鑒別診斷。CK、EMA彌漫陽性，表明上皮樣來源，若腫瘤細(xì)胞血管分化特征不明顯，則易于轉(zhuǎn)移癌混淆，此時(shí)需借助標(biāo)記血管的抗體，CD31、CD34陽性可佐證，與轉(zhuǎn)移癌相區(qū)分。當(dāng)瘤細(xì)胞呈上皮樣時(shí)，CK、EMA、CK19也可以陽性[1,12]，另外D2-40及S-100陰性又需與惡性黑色素瘤進(jìn)行正確鑒別。惡性黑色素瘤形態(tài)多種多樣，有時(shí)很難與血管肉瘤鑒別，但惡性黑色素瘤的細(xì)胞排列呈巢狀，而無明顯的血管形成區(qū)域，常有黑色素，其特征性免疫標(biāo)記物HMB45標(biāo)記陽性，可以鑒別。F8是一種常用標(biāo)記血管內(nèi)皮細(xì)胞的抗體，但敏感性較差，而CD31的敏感性優(yōu)于F8；來源間葉組織的細(xì)胞Vimentin標(biāo)記可為陽性。低分化癌有時(shí)可形成假肉瘤樣形態(tài)，具有自由交通的血管腔，可表達(dá)CK、Vimentin，但不表達(dá)CD31、CD34；惡性外周神經(jīng)鞘瘤腫瘤細(xì)胞豐富，瘤細(xì)胞梭形、短梭形，核桿狀或卵圓形，部分呈柬狀排列，部分區(qū)似有柵狀排列，核異型，核分裂易見，腫瘤細(xì)胞表達(dá)Vimentin、S-100，不表達(dá)CD34、CD31、CK及EMA。上述標(biāo)志常聯(lián)合使用，可以提高診斷的精準(zhǔn)性。

目前EA尚無統(tǒng)一、標(biāo)準(zhǔn)、有效的治療方案，手術(shù)切除是唯一已知的有效治療模式。臨床現(xiàn)多采用以手術(shù)切除為基礎(chǔ)，輔以放療、化療、支持治療的綜合治療方法。在所有軟組織腫瘤中，血管肉瘤預(yù)后最差。腫塊大小、治療模式、年齡等均是影響預(yù)后的重要因素，而能否取得成功，腫瘤局部擴(kuò)大切除是重中之重[13]。由于胰腺EA及其罕見，診斷困難，故繼續(xù)研究這些惡性腫瘤的病因和發(fā)展途徑可以幫助確定罕見病變具有的獨(dú)特特點(diǎn),使其更適合治療。

本例患者腫瘤呈高度惡性，故手術(shù)治療效果欠佳，患者于術(shù)后2個(gè)月去世。

綜上所述，胰腺EA極其罕見。EA長期存活十分罕見，而目前手術(shù)切除仍然是已知的唯一的有效治療方式。血管肉瘤的侵襲性很強(qiáng)，因此正確的診斷和治療非常重要。對于EA的最終診斷依然要靠組織病理學(xué)檢查，對疑難病例需通過多種抗體免疫組織化學(xué)染色進(jìn)行鑒別，尤其與低分化癌及惡性黑色素瘤相鑒別，以免漏診和誤診。

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(責(zé)任編輯：馬 軍)

Clinical pathological analysis of pancreatic epithelioid angiosarcoma

CAO Chen1, SONG Xin1, WANG Liqun1, ZHANG Ping2

1. Department of Pathology; 2. Department of Pharmacy, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

Objective To investigate the clinicopathological features of pancreatic epithelioid angiosarcoma and key points for differential diagnosis.Methods Under optical microscope, histological morphology of pancreatic epithelioid angiosarcoma was observed, and form was analyzed by angiosarcoma immunohistochemistry. Results The morphology of tumor cells were gray-white nodular, white and medium in texture. Histological findings showed that the tumor cells were epithelioid, polygonal, pathological mitotic like, diffuse distribution, atypia, and immunohistochemistry showed that tumor cells were highly expressed CK, CD31, CD34, Vimentin, other vascular and mesenchymal differentiation, tumor height malignant.Conclusion Pancreatic epithelioid angiosarcoma has a high degree of invasion, the prognosis is poor. In the clinical pathologyic diagnosis, it must firstly differentiate with common malignant tumors such as cancer, metastatic cancer, malignant melanoma and other sarcoma.

Angiosarcoma; Pancreas; Pathological diagnosis; Differential diagnosis

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.05.026

曹晨，碩士，研究方向：免疫組化病理技術(shù)及研究。E-mail: caochen8585@163.com

張憑，主管藥師，博士，研究方向：腫瘤小分子診斷試劑的研發(fā)。E-mail: gundhir@163.com

R576

A

1006-5709(2017)05-0573-03

2017-01-17