汪建國（中國科學(xué)院水生生物研究所 研究員 博導(dǎo)）

漁藥藥效學(xué)專題講座第三章 抗微生物藥物制劑的藥效學(xué)（1）

汪建國
（中國科學(xué)院水生生物研究所 研究員 博導(dǎo)）

抗微生物藥物是指對細(xì)菌、真菌、病毒等病原微生物具有抑制或殺滅作用的一類化學(xué)物質(zhì)，包括用于治療各種病原體（病毒、衣原體、支原體、立克次氏體、細(xì)菌、螺旋體、真菌）所致感染的各種藥物，可分為抗細(xì)菌藥、抗真菌藥等，由于這些藥物的的化學(xué)結(jié)構(gòu)明確，利用這些藥物來治療感染性疾病也稱之為藥物化學(xué)治療。

一、抗菌藥

抗生素是指由細(xì)菌、真菌、放線菌或其他微生物在代謝過程中產(chǎn)生的具有抗病原體或其他活性的一類物質(zhì)，能殺滅或抑制病原微生物。

抗生素主要通過干擾細(xì)菌的生理生化系統(tǒng)，影響其結(jié)構(gòu)和功能，使其失去生長繁殖能力而達(dá)到抑制或殺滅病原菌的作用。根據(jù)主要作用靶位的不同，抗生素的作用機理可分為下列3種類型。

類型1.阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。細(xì)菌細(xì)胞壁有維持細(xì)菌的形狀、保護(hù)細(xì)菌不受周圍環(huán)境滲透壓的影響和機械損傷的作用。青霉素類能分別抑制黏肽合成過程中的不同環(huán)節(jié)，阻礙其合成，從而抑制細(xì)菌生長。

類型2.增加細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性。細(xì)胞膜是維持滲透壓的屏障，細(xì)菌細(xì)胞膜受到損傷后，細(xì)菌體內(nèi)的核酸、鉀離子等重要成分滲出，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。多肽類（如多黏菌素B和粘菌素）及多烯類（如兩性霉素B、制霉菌素等）等屬于這種類型的抗生素。

類型3.抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。四環(huán)素類、氨基苷類等這一類抗生素可抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的不同階段，阻斷菌體蛋白的合成，而產(chǎn)生抗菌作用。

(一)青霉素類

青霉素類包括天然青霉素和半合成青霉素。天然青霉素價格低廉、殺菌力強、毒性低，但其抗菌譜較窄，易被胃酸和青霉素酶水解破壞。生產(chǎn)上最常用的是青霉素。

1.理化性質(zhì)

（1）青霉素

別名芐青霉素、青霉素G。是一種有機酸，能與金屬離子如鈉離子、鉀離子或有機堿結(jié)合成鹽。常用其鉀鹽或鈉鹽，為白色結(jié)晶性粉末；無臭或微有特異性臭；有吸濕性；遇酸、堿或氧化劑等迅速失效，其水溶液極不穩(wěn)定，室溫中效價很快降低；在水中極易溶解，乙醇中溶解，在脂肪油或液狀石蠟中不溶。20萬IU/mL青霉素溶液于30℃放置24h，效價下降56%，青霉烯酸含量增加200倍?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)為0

（2）氨芐西林

又稱為氨芐青霉素、安比西林。為白色結(jié)晶性粉末，味微苦。在水中微溶，在三氯甲烷、乙醇、乙醚或不揮發(fā)油中不溶，在稀鹽酸或氫氧化鈉溶液中溶解。注射用其鈉鹽，為白色或類白色的結(jié)晶或粉末；無臭或微臭，味微苦；有引濕性；在水中易溶，乙醇中略溶，乙醚中不溶。10%水溶液的pH值為8～10。化學(xué)結(jié)構(gòu)式為0

（3）阿莫西林

又稱為羥氨芐青霉素。為白色或類白色結(jié)晶性粉末；味微苦；在水中微溶，乙醇中幾乎不溶。本品的耐酸性較氨芐西林強。

2.殺菌作用

青霉素屬窄譜的殺菌性抗生素?？咕饔煤軓?，低濃度抑菌，高濃度殺菌。本品在細(xì)菌繁殖期起殺菌作用，對處于繁殖期正大量合成細(xì)胞壁的細(xì)菌作用強，而對已合成細(xì)胞壁處于靜止期的細(xì)菌作用弱。對革蘭氏陽性桿菌和陰性球菌、放線菌和螺旋體等高度敏感，常作為首選藥物。鏈球菌、葡萄球菌等對青霉素敏感，而大多數(shù)革蘭氏陰性菌對青霉素不敏感。氨芐西林具有廣譜抗菌作用，對大多數(shù)革蘭氏陽性菌的效力不及青霉素。對革蘭氏陰性菌如大腸桿菌、變形桿菌、沙門菌、巴氏桿菌等均有較強的作用，抗菌效力與氯霉素、四環(huán)素相似或略強，但不如卡那霉素、慶大霉素和粘菌素。對耐青霉素的金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌無效。

阿莫西林抗菌譜與氨芐西林相似，抗菌作用略強于氨芐西林。對腸球菌和沙門菌的作用較氨芐西林強。

3.應(yīng)用

（1）青霉素

1）用于防治產(chǎn)后親魚感染。肌肉注射，每次5×104～20×104IU/kg體重，中華鱉細(xì)菌性疾病可用4×104～8×104IU/kg體重，每日1次，連用2～3次。

2）防止魚類長途運輸時水質(zhì)惡化。與鏈霉素合用，使用劑量為5×104～10×104IU/L。

3）用于治療大鯢相互咬傷造成的感染或體表潰爛，龜?shù)母撞『推つw創(chuàng)傷等感染。

（2）氨芐西林

1）用于防治產(chǎn)后親魚感染。肌肉注射。每次25～50mg/kg體重，每日1次，連用2～3次。

2）魚類細(xì)菌性敗血癥、細(xì)菌性腸炎、打印病等?？诜?每日20mg/kg體重，分兩次投喂，連用5天。浸浴0水體中氨芐西林濃度達(dá)25～50mg/L，每次1～2h，每日1次，連用2～3次。

3）治療牛蛙、黃顙魚的鏈球菌癥。拌餌口服。與二氧化氯水體消毒結(jié)合使用效果更佳。

（3）阿莫西林

應(yīng)用與氨芐西林基本相似，對腸球菌屬和沙門菌的作用較氨芐西林強2倍。

4.注意事項

（1）青霉素 忌與四環(huán)素類、磺胺類藥物合用；勿置冰箱內(nèi)以免瓶裝品吸潮變質(zhì)，應(yīng)置干燥涼暗處保存；本品鉀鹽或鈉鹽水溶液均不穩(wěn)定，應(yīng)現(xiàn)配現(xiàn)用，配制后24h內(nèi)用完。

（2）氨芐西林 在選擇藥物時，原則上不用本品代替青霉素，因本品對敏感細(xì)菌的抗菌作用比青霉素G小的多，對它敏感的球菌或桿菌，可和青霉素、鏈霉素合用，給藥效果更佳，和氨基糖甙類抗生素合用對腸球菌有協(xié)同作用；在葡萄糖等酸性溶液中易加快分解，故宜用中性液體做溶媒。

(二)氨基糖苷類

本類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)含有氨基糖分子和非糖部分的糖原結(jié)合而成的苷，故稱為氨基糖苷類抗生素。水產(chǎn)養(yǎng)殖常用的有鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素、新霉素等。本類藥物的共同特征主要包括0①均為有機堿，能與酸形成鹽。常用制劑為硫酸鹽，易溶于水，性質(zhì)穩(wěn)定。在堿性環(huán)境中抗菌作用增強。②內(nèi)服吸收很好，幾乎完全從糞便排出，利于作為腸道感染用藥。③屬殺菌性抗生素，抗菌譜較廣，對需氧革蘭氏陰性桿菌的作用強，對厭氧菌無效；對革蘭氏陽性菌的作用較弱，但對金黃色葡萄球菌包括耐藥菌株較敏感。④損害腦神經(jīng)、對腎臟有毒性，阻斷腦神經(jīng)。

1.理化性質(zhì)

（1）鏈霉素

鏈霉素是從灰鏈霉素菌（Strepomyces griseus）培養(yǎng)液中提取獲得。常用其硫酸鹽，即硫酸鏈霉素，為白色或類白色粉末。無臭或幾乎無臭，味微苦，有引濕性。在水中易溶，在乙醇或三氯甲烷中不溶?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)為0

（2）慶大霉素

又稱正泰霉素。是自小單孢子屬（Micromonospora purpura）培養(yǎng)液中提取獲得的C1、C2和C1a3種成分的復(fù)合物。3種成分的抗菌活性和毒性基本一致。常用其硫酸鹽，為白色或類白色的粉末；無臭；有引濕性；在水中易溶，在乙醇、丙酮、三氯甲烷或乙醚中不溶。其4%的水溶液的pH值為4.0～6.0。對光、熱及廣泛pH溶液均穩(wěn)定?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)為0

（3）卡那霉素

是由卡那鏈霉菌的培養(yǎng)液中提取獲得的。常用其硫酸鹽，為白色或類白色粉末，無臭，有引濕性。在水中易溶，在乙醇、丙酮、三氯甲烷或乙醚中幾乎不溶。水溶液穩(wěn)定，于100℃、30min滅菌不降低活性?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)為0

（4）新霉素

是從鏈霉素屬放線菌目篩選得到，由新霉素B和新霉素C兩種立體異構(gòu)體組成，后者約含10%～15%。在氨基糖苷類中，本品毒性最大?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)為0

2.殺菌作用

鏈霉素抗菌譜較廣。對大多數(shù)革蘭氏陰性桿菌和革蘭氏陽性球菌有效。對大腸桿菌、沙門菌、變形桿菌等均有較強的抗菌作用，對金黃色葡萄球菌等多數(shù)革蘭氏陽性球菌效果差。

慶大霉素在氨基糖苷類中抗菌譜較廣，抗菌活性最強。對革蘭氏陰性菌和陽性菌均有作用。對大腸桿菌、變形桿菌、嗜血桿菌、銅綠假單胞菌、沙門菌等陰性菌均有較強的作用，特別是對腸道菌及銅綠假單胞菌高效作用。在陽性菌種，對耐藥金黃色葡萄球菌的作用最強，對耐藥的葡萄球菌、溶血性鏈球菌等亦有效。

卡那霉素其抗菌譜與鏈霉素相似，但抗菌活性稍強。對多數(shù)革蘭氏陰性菌如大腸桿菌、變形桿菌、沙門菌等有很強的抗菌作用，但對銅綠假單胞菌無效。

新霉素抗菌譜與鏈霉素相似。

3.應(yīng)用

（1）鏈霉素

1）預(yù)防親魚產(chǎn)后繼發(fā)感染。肌肉注射，每次5～20mg/kg體重，每日1次，連用2～3次。

2）防治魚類的打印病、豎鱗病、疥瘡病、弧菌病等。拌餌投喂，50～70mg/kg魚體重，連用10d。

3）防治鱉腐皮病、穿孔病、紅斑病等細(xì)菌性疾病。藥浴，使用濃度10mg/L水體，藥浴48h。

4）防止魚類長途運輸時水質(zhì)惡化，使用劑量一般為5～20萬國際單位/mL。

（2）慶大霉素

1）親魚產(chǎn)后康復(fù)。胸鰭基部腹腔注射，4000單位/kg體重。

2）河蚌育珠。斧足部注射，每只2000單位。

3）鱉紅脖子、爛脖子、穿孔、白點、爛甲等細(xì)菌性疾病，使用劑量為4萬～6萬國際單位/kg體重；病情較重時注射10萬～32萬國際單位/kg體重。

4）柱狀屈橈桿菌引起的疾病，用量為5萬～10萬國際單位/kg魚體重。

（3）卡那霉素

1）用于治療魚類細(xì)菌性爛鰓、白皮病、豎鱗病、細(xì)菌性敗血癥、細(xì)菌性腸炎等。拌餌投喂，每日30～50mg/kg體重，分2次投喂，連用3～5天。

2）治療牛蛙腐皮病。浸浴，水體中卡那霉素濃度為5mg/L，每次3～6h，每日一次，連用2～3次。

（4）新霉素

用于治療由嗜水氣單胞菌、愛德華氏菌、不動桿菌及弧菌等引起的魚、河蟹、青蝦等水產(chǎn)動物疾病。拌餌投喂，魚、河蟹、青蝦，5mg/kg體重，一日一次，連用4～6日。

4.注意事項

1）慶大霉素不可與兩性霉素B、肝素鈉、鄰氯青霉素等配伍合用，因均可引起本品溶液沉淀；本品口服吸收差，但不被破壞，故口服可治療腸道細(xì)菌感染；密封、干燥保存。

2）卡那霉素毒性較大，不應(yīng)輕易使用，不宜用于一般感染；忌與堿性藥物配伍，以免增加毒性作用。

3）新霉素不宜大量體腔內(nèi)留置給藥，因易導(dǎo)致腎毒性和抑制呼吸，多用于口服。

(三)四環(huán)素類抗生素

四環(huán)素類為一類具有共同多環(huán)并四苯羧基酰胺母核的衍生物，僅在5、6、7位取代基有所不同。他們對革蘭氏陽性菌和陰性菌等均可產(chǎn)生抑制作用，故稱為廣譜抗生素。

四環(huán)素類可分為天然品和半合成品兩類0前者由不同鏈霉菌的培養(yǎng)液中提取獲得，有四環(huán)素、土霉素、金霉素和去甲金霉素；后者為半合成衍生物，有多西環(huán)素、美他環(huán)素和米諾環(huán)素等。水產(chǎn)養(yǎng)殖常用的有四環(huán)素、土霉素、金霉素和多西環(huán)素等。按其抗菌活性大小順序依次為多西環(huán)素＞金霉素＞四環(huán)素＞土霉素。

作用機理是干擾細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。本類藥物進(jìn)入菌體后，可逆性地與細(xì)菌核糖體30S亞基結(jié)合，干擾tRNA與mRNA-核糖體復(fù)合體上的受體結(jié)合，阻止肽鏈延長而抑制蛋白質(zhì)合成，從而使細(xì)菌的生長繁殖迅速受到抑制。

1.理化性質(zhì)

（1）土霉素（OTC）

又稱為氧四環(huán)素、地霉素。由土壤鏈霉菌（Streptomyces rimosus）的培養(yǎng)液中提取獲得。為淡黃色至暗黃色的結(jié)晶性粉末或無定性粉末；無臭，在日光下顏色變暗，在堿溶液中易破壞失效。難溶于水，微溶于乙醇，易溶于稀鹽酸溶液?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)為0

（2）四環(huán)素（Tetracycline，TC）

由鏈霉菌（Streptomyces aureofaciens）培養(yǎng)液中提取獲得。常用其鹽酸鹽，為黃色結(jié)晶性粉末，有引濕性；遇光色漸變深；在堿性溶液中易破壞失效。在水中溶解，在乙醇中略溶。其1%水溶液的pH值為1.8～2.8。水溶液放置后不斷降解，效價降低，并逐漸變渾濁?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)為0

（3）金霉素

由鏈霉菌的培養(yǎng)液中所制得。常用其鹽酸鹽，為金黃色或黃色結(jié)晶；遇光色漸變深。在水或乙醇中微溶。其水溶液不穩(wěn)定，濃度超過1%即析出。在37℃放置5h，效價降低50%。

（4）多西環(huán)素

又稱為脫氧土霉素、強力霉素。其鹽酸鹽為淡黃色或黃色結(jié)晶性粉末，易溶于水，微溶于乙醇。1%水溶液的pH值為2～3。

2.殺菌作用

土霉素為廣譜抗生素類藥，起抑菌作用。其抗菌譜包括許多革蘭氏陽性和陰性菌、立克次氏體、支原體、衣原體、放線菌等均有廣泛的抑菌作用。低濃度抑菌，高濃度殺菌?？梢杂脕矸乐蔚B(yǎng)殖魚類的爛鰓、腸炎、赤皮，鰻鱺的愛德華氏病、弧菌病、爛尾病，對蝦的弧菌病等細(xì)菌性疾病。

四環(huán)素為抑菌性藥物，為廣譜抗生素，但對革蘭氏陰性桿菌的作用較好，對革蘭氏陽性球菌如葡萄球菌的效力則不如金霉素。

金霉素抗菌譜與土霉素相似。對耐青霉素的金黃色葡萄球菌感染的療效優(yōu)于土霉素和四環(huán)素。

多西環(huán)素抗菌譜與土霉素、四環(huán)素相似，但抗菌作用較四環(huán)素強，為四環(huán)素的2～4倍。對革蘭氏陽性菌如鏈球菌、葡萄球菌等均有一定的效果。

3.應(yīng)用

（1）土霉素

1）治療海、淡水養(yǎng)殖魚類的爛鰓、腸炎和赤皮病及鰻鱺的愛德華氏病等細(xì)菌性疾病。拌餌投喂，5～100mg/kg體重。

2）防治腸炎、白頭白嘴、白皮、赤皮、爛鰓、豎鱗、鰻愛德華氏病等細(xì)菌性疾病。藥浴，使用濃度25～50mg/L，浸泡30min。

3）防治鱉紅脖子病、穿孔病、疥瘡與紅底板等細(xì)菌性疾病，使用濃度為20～40mg/L，藥浴24～48h。

4）防治蝦、河蟹等甲殼動物的幼體菌血癥、紅體病、紅肢?。t腿?。?、爛眼病、甲殼潰瘍?。ê职卟。?、爛鰓病等細(xì)菌性疾病，全池潑灑。使用濃度為1～10mg/ L，24h后換水，連續(xù)2～3d。

5）馬糞海膽幼體出現(xiàn)爛腕病，每天潑灑1mg/L。

6）提高縊蟶浮游幼體培育期成活率，可每間隔1天潑灑0.5～1mg/L。

（2）四環(huán)素

防治海淡水魚類爛鰓病、爛鰭病、腸炎、赤皮、細(xì)菌性敗血癥等、蛙腐皮病、腸胃炎、蝦蟹等及甲殼動物的弧菌感染、龜鱉類的疥瘡病、潰爛病等細(xì)菌性疾病?？诜?，魚類每日50～100mg/kg體重，分2次投喂，連用5～10天。浸浴，水體中四環(huán)素濃度達(dá)50～100mg/L，每次1～2h，每日1次，連用2～3次。肌肉注射，每次30～50mg/kg體重，每日1次，連用2～3次。

（3）金霉素

1）防治淡水魚類細(xì)菌性敗血癥、白皮、腸炎、爛鰓等，海水魚類弧菌病、鏈球菌病等，三角帆蚌氣單胞菌病、蛙紅腿病、牛蛙腐皮病等?？诜?，魚類每日25～50mg/kg體重，分2次投喂，連用3～5d。浸浴，使水體中金霉素濃度達(dá)30～60mg/L，每次1～2h，每日1次，連用2～3次。

2）治療親魚打印病，肌肉注射，每次10～20mg/kg體重。

3）鱉紅脖子病，每次15～30mg/kg體重，每日1次，連用2～3次，臨用時加5%葡萄糖注射液。

（4）多西環(huán)素

用于治療魚類革蘭氏陽性和陰性細(xì)菌引起的感染。主治由弧菌、嗜水氣單胞菌、愛德華氏菌等細(xì)菌引起的出血、爛鰓、腸炎、赤皮、腹水、爛嘴、打印、脫粘等癥狀的疾病。拌餌投喂。一次量，20mg/ kg魚體重（以多西環(huán)素計），每日1次，連用3～7日。

4.藥動學(xué)

（1）土霉素在水產(chǎn)動物體內(nèi)代謝消除較慢，口服給藥的半衰期（T1/2β）0大菱鲆為219.972h，黑鯛為46.663h、羅非魚為60.312h、鯽魚為129.04h、草魚為86.85h。注射給藥中國對蝦，半衰期（T1/2β）為17.53h。

（2）四環(huán)素在羅非魚肌肉中的半衰期（T1/2β）為23.50h。

5.注意事項

（1）土霉素、四環(huán)素、金霉素和多西環(huán)素勿與鋁、鎂、鈣、鐵等金屬離子及鹵素、碳酸氫鈉、凝膠合用；不宜堿性條件下使用。

（2）對肝臟有毒性的藥物盡量不與四環(huán)素合用；餌料會阻止本品的吸收，一般宜空腹給藥；和青霉素一起應(yīng)用，可抑制青霉素的殺菌作用。

（3）避光保存。

(四)酰胺醇類

酰胺醇類抗生素屬廣譜抗生素，包括氯霉素、甲砜霉素、氟苯尼考等。氯霉素是第一個可用于人工全合成的抗生素。由于其對骨髓造血功能造成嚴(yán)重?fù)p害，已被禁用。氟苯尼考已成為氯霉素的替代品。

本類藥物的作用機理主要是表現(xiàn)在與70S核蛋白體的50S亞基上的A位緊密結(jié)合，阻礙了肽?；D(zhuǎn)移酶的轉(zhuǎn)肽反應(yīng)，使肽鏈不能延伸，從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。

1.理化性質(zhì)

（1）甲砜霉素（TAP）

又稱為甲砜氯霉素，硫霉素。為白色結(jié)晶性粉末，無臭；微溶于水，溶于甲醇，幾乎不溶于乙醚或氯仿?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)為0

（2）氟甲砜霉素（FF）

又稱為氟苯尼考。是甲砜霉素的單氟衍生物，為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭。在二甲基甲酰胺中極易溶解，在甲醇中溶解，在冰醋酸中略溶，在水或氯仿中極微溶解?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)為0

2.殺菌作用

甲砜霉素屬廣譜抑菌性抗生素，抗菌譜和抗菌作用與氯霉素相似。對革蘭氏陽性菌和陰性菌都有作用，但對陰性菌的作用較陽性菌強。對其敏感的革蘭氏陰性菌有大腸桿菌、沙門菌和巴氏桿菌等。革蘭氏陽性菌有鏈球菌、棒狀桿菌、葡萄球菌等，對銅綠假單胞菌無效。

氟甲砜霉素屬動物專用的廣譜抗生素，抗菌譜與甲砜霉素相似，但抗菌活性優(yōu)于甲砜霉素。

3.應(yīng)用

（1）甲砜霉素

用于治療淡水魚、鱉等由氣單胞菌、假單胞菌、弧菌等引起的細(xì)菌性出血病、腸炎、爛鰓病、爛鰭病、爛尾病、赤鰭病等。拌餌投喂。0.35g/kg魚體重（按5%的投餌量計，每1kg飼料用本品7.0g），一日2～3次，連用3～5日。

（2）氟甲砜霉素

用于各種淡、海水魚類的敗血癥、皮膚病、腸道病、爛鰓病和蝦、蟹紅體病等細(xì)菌性疾病。拌餌投喂，魚類10～15mg/kg體重，一日1次，連用3～5日。

4.藥動學(xué)

氟苯尼考在水產(chǎn)動物體內(nèi)代謝較快。在水產(chǎn)動物體內(nèi)半衰期（T1/2β）分別為0中國對蝦6.49h（肌注）、中華鱉7.90（拌餌投喂）、九孔鮑3.61h（肌注）、羅非魚10.03h（拌餌投喂）、鯽魚9.7h（拌餌投喂）、羅非魚10.03h（拌餌投喂）、歐洲鰻鱺30.25（拌餌投喂）。

5.注意事項

（1）甲砜霉素與四環(huán)素類藥物有部分交叉抗藥性，在疫苗接種時應(yīng)禁用。

（2）不宜與大環(huán)內(nèi)酯類、林可胺類及雙帖類半合成抗生素聯(lián)合用藥，合用時會產(chǎn)生拮抗作用。

（未完待續(xù)）

（通聯(lián)：430072，中國科學(xué)院水生生物研究所 武漢市武昌東湖南路7號）