劉瀟衍 綜述 陳閩江 王孟昭 審校

腫瘤化療聯(lián)合免疫治療 從理論基礎到臨床實踐

劉瀟衍 綜述 陳閩江 王孟昭 審校

在過去的幾十年里，化療是腫瘤內(nèi)科治療的基石。盡管化療療效顯著，但維持病情穩(wěn)定時間不持久。隨著對腫瘤免疫學研究的不斷深入，近年來腫瘤免疫治療再次成為熱點。與化療相比，免疫治療療效相對緩和，但更為持久。越來越多的研究表明化療除了對腫瘤細胞的直接殺傷作用，亦可以增加腫瘤細胞的免疫原性，抑制負性免疫信號，改變腫瘤免疫微環(huán)境，從而發(fā)揮免疫增強作用，為化療和免疫治療的聯(lián)合應用奠定了理論基礎。本文根據(jù)已知的腫瘤免疫反應機理和近期發(fā)現(xiàn)的化療免疫調節(jié)機制，闡述化療聯(lián)合免疫治療的理論基礎，并進一步探討現(xiàn)有的關于聯(lián)合治療的基礎和臨床研究，從而為后續(xù)研究指明方向。

腫瘤 化療 免疫治療 協(xié)同作用

隨著對腫瘤免疫研究的不斷深入和新的免疫治療藥物不斷出現(xiàn)，腫瘤內(nèi)科治療方法變得愈加豐富，包括化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療、免疫治療。如何將不同治療方法合理地序貫或聯(lián)合應用以發(fā)揮最佳的治療效果，面對不同腫瘤負荷、不同腫瘤生物學行為、不同免疫狀態(tài)的患者如何制定最合理的治療策略，已成為臨床工作者亟待解決的問題。近年來一系列研究探索了化療藥物對腫瘤免疫應答的影響，以期更好地指導免疫治療藥物和細胞毒性藥物的合理搭配。本文結合理論基礎和現(xiàn)有研究證據(jù)對化療及機體腫瘤免疫應答的影響和免疫治療聯(lián)合化療的臨床應用進行綜述。

1 化療對機體腫瘤免疫應答的影響

目前研究發(fā)現(xiàn)化療可以發(fā)揮正向免疫調節(jié)作用，增強機體的抗腫瘤免疫應答（圖1），其具體作用機制可以分為兩個方面：1）腫瘤細胞自身介導的免疫增強作用，即化療可以誘導腫瘤細胞發(fā)生免疫原性的細胞死亡（immunogenic cell death，ICD），誘發(fā)機體的抗腫瘤免疫應答?；A及臨床研究發(fā)現(xiàn)部分化療藥物可以誘發(fā)ICD，常見的包括蒽環(huán)類藥物（多柔比星、表阿霉素、柔紅霉素）、米托蒽醌、奧沙利鉑、氟尿嘧啶、伊立替康、環(huán)磷酰胺、硼替佐米等［1-5］。然而，必須注意的是同一類的化療藥物，雖然化學結構相似，但是其誘發(fā)ICD的能力卻不同。如鉑類藥物奧沙利鉑可以誘導ICD，但是因為結構的差異，順鉑則不能［6］；但在給予順鉑的同時加入刺激內(nèi)質網(wǎng)應激反應的藥物則可以誘導ICD［7］。所以藥物任何理化性質的細小差別都可能影響其誘發(fā)ICD的能力，同一類化療藥物并非均可誘導ICD，繼而聯(lián)合免疫治療，還需要結合臨床前和臨床研究結果，合理地搭配應用；2）化療雖然導致淋巴細胞總數(shù)減少，但可以改變各免疫細胞亞群的比例及其功能，降低外周血和腫瘤病灶免疫微環(huán)境中抑制性免疫細胞的比例，減少抑制性免疫細胞因子的分泌，增加具有抗腫瘤作用的效應淋巴細胞，從面增強抗腫瘤免疫應答［8］。

圖1 化療的免疫效應Figure 1 Immune effects of chemotherapy

1994年Matzinger提出任何細胞誘發(fā)免疫應答必須滿足兩個條件：免疫原性和佐劑的輔助［9］。其研究發(fā)現(xiàn)病毒感染宿主細胞后，病毒相關蛋白被呈遞到細胞表面，與細胞表面主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex，MHC）分子結合，細胞的免疫原性增加，但這不足以誘發(fā)有效的免疫應答；之后細胞裂解釋放一系列可溶性的，或與膜結合的信號因子，最終誘導機體產(chǎn)生免疫反應。這些信號分子稱為損傷相關分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs），這些分子可以與髓系和淋系來源的免疫細胞（如巨噬細胞、自然殺傷細胞和樹突細胞）表面的模式識別受體（pattern recognition recep?tors，PRRs）結合，繼而激活免疫應答。

1.1 增加腫瘤細胞的抗原性

化療藥物誘導腫瘤細胞抗原性增強是通過不同機制實現(xiàn)的。基礎研究表明吉西他濱殺傷腫瘤細胞可以增加抗原表位的種類，進而引發(fā)更強的免疫應答，這種現(xiàn)象稱為抗原表位擴增［5］。而氟尿嘧啶和阿糖胞苷則通過增加腫瘤相關抗原（如CEA、睪丸抗原）表達數(shù)量，繼而增加其抗原性［10-12］。

1.2 增加腫瘤細胞的免疫原性

既往觀點認為細胞凋亡是自身程序性死亡，不會引發(fā)免疫反應。然而后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)某些刺激因素誘導下的特殊類型的細胞凋亡會釋放抗原分子和DAMPs，繼而引發(fā)機體的免疫應答，這種凋亡稱為ICD［13］。2005年Casares等［1］發(fā)現(xiàn)將體外經(jīng)過多柔比星處理過的結直腸腺癌CT26細胞和纖維肉瘤MCA205細胞重新回輸小鼠體內(nèi)，可以使其產(chǎn)生相應抗體，再次將未經(jīng)處理的相同腫瘤細胞輸入小鼠體內(nèi)后，腫瘤細胞無法增殖。此后諸多研究證實腫瘤細胞在化療藥物的作用下，會發(fā)生ICD。盡管ICD的形態(tài)學表現(xiàn)和生化代謝特征同細胞凋亡相似［14-15］，但腫瘤細胞裂解后釋放腫瘤抗原的同時，生成DAMPs信號分子，包括：鈣網(wǎng)蛋白（calreticulin，CRT）、ATP、高遷移率族蛋白B1（high mobility group protein B1，HMGB1）、熱休克蛋白70和90（heat shock protein，HSP70/90）等。同病毒感染后引發(fā)的免疫應答類似，上述DAMPs信號分子可以促進抗原提呈細胞（antigen-presenting cells，APCs）的攝取提呈抗原，進而激活固有和適應性免疫應答，清除腫瘤細胞［16］。

CRT是一種主要定位于細胞內(nèi)質網(wǎng)上的伴侶蛋白，當內(nèi)質網(wǎng)穩(wěn)態(tài)破壞時，會轉位到細胞膜，誘導巨噬細胞和樹突狀細胞吞噬凋亡細胞［17-19］。據(jù)研究報道蒽環(huán)類藥物（如多柔比星、米托蒽醌等）、奧沙利鉑、環(huán)磷酰胺可以誘導CRT在細胞膜表面表達，進而引發(fā)腫瘤細胞ICD［4，19］。蒽環(huán)類藥物誘導CRT轉位于細胞膜的機制包括：1）細胞因子如白介素-8（IL-8）的旁分泌作用；2）內(nèi)質網(wǎng)應激時，真核細胞轉錄起始因子（eukaryotic initiation factor 2α，eIF2α）的磷酸化；3）細胞凋亡信號的激活［15，20］。

胞外ATP主要作用于purinergic受體，包括P2Y purinoceptor 2（P2RY2）和purinergic receptor P2X 7（P2RX7）受體。P2RY2受體介導的信號通路可以誘導前體DC細胞分化和募集，促進中性粒細胞浸潤腫瘤組織［18，21］；P2RX7受體則可介導IL-1b分泌，誘導細胞毒性T細胞的分化［22］。有研究發(fā)現(xiàn)奧沙利鉑和米托蒽醌可以誘導小鼠結直腸癌腫瘤細胞自噬，并釋放ATP，促使DC細胞和T細胞浸潤［23］。

HMGB1則可激活PRRs，包括Toll樣受體4（tolllike receptor 4，TLR4），繼而增強樹突狀細胞的抗原提呈作用［24-25］。Yamazaki等［26］研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌進展時腫瘤組織內(nèi)HMGB分子表達缺失；Suzuki等［27］發(fā)現(xiàn)HMGB分子表達缺失與患者預后不佳相關。此外，研究發(fā)現(xiàn)編碼P2RX7（ATP的受體）和TLR4（HMGB1的受體）基因功能缺失的乳腺癌患者，蒽環(huán)類藥物治療后療效劣于基因正?；颊撸?5］；TLR4功能缺失的結直腸癌患者，接受含奧沙利鉑方案治療后預后較TLR4功能正常者預后差［4］。

1.3 化療藥物對腫瘤細胞的其他影響

此外，化療藥物還可以通過以下幾種方式來增強免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的識別和殺傷。1）上調腫瘤細胞表面MHCⅠ類分子表達。研究表明依托泊苷、拓撲替康、長春新堿、紫杉醇還可以通過誘導腫瘤細胞分泌干擾素（interferon，IFN）-b，繼而通過自分泌環(huán)的作用增加腫瘤細胞MHCⅠ分子表達［28］；2）上調B7-1等共刺激分子表達［29-30］，下調B7-H1/pro?grammed death-ligand 1（PD-L1）等負性共刺激分子表達［31］；3）部分作用于細胞DNA結構的化療藥物可以誘導腫瘤細胞表達死亡受體，包括FAS受體（CD95）和TNF相關凋亡誘導配體的受體（TNF-relat?ed apoptosis-inducing ligand receptor，TRAIL-R）表達，介導免疫細胞分泌的FASL和TRAIL對腫瘤細胞的攻擊作用［32-33］。此外，研究還表明紫杉醇、順鉑、多柔比星可以促進腫瘤細胞表面表達M6P受體（man?nose-6-phosphate receptor，M6PR），繼而增加顆粒酶-B（granzyme-B）的細胞穿透力，增加殺傷性T細胞的功能［2］。

綜上所述，化療藥物對腫瘤細胞的影響包括以下幾種途徑：1）增加腫瘤細胞表達的抗原種類和數(shù)量；2）增加腫瘤細胞釋放DAMPs，誘導ICD；3）上調腫瘤細胞表面MHC分子、共刺激分子、死亡受體等表達，下調腫瘤細胞表面負性共刺激分子表達。

2 化療藥物對免疫系統(tǒng)的影響

誠然，細胞毒藥物會導致粒系和淋巴系細胞減少，機體出現(xiàn)一過性的免疫抑制。但對于腫瘤，粒系和淋巴系的免疫細胞既有監(jiān)視殺傷腫瘤的作用，亦有促進腫瘤免疫逃避的作用；而全身化療后隨著骨髓功能的恢復，免疫細胞亞群和功能發(fā)生改變，可打破機體對腫瘤的免疫耐受［34］。臨床研究中亦觀察到化療聯(lián)合樹突狀細胞疫苗或免疫檢查點抑制劑治療結直腸癌、黑色素瘤、非小細胞肺癌具有協(xié)同作用［35-37］。

盡管體外研究發(fā)現(xiàn)化療藥物，如紫杉醇可以通過抑制微管蛋白的解聚，直接促進單核細胞分泌細胞因子IL-1β和TNF-α，并且呈劑量依賴性［38-39］。但需要強調的是因為化療可以誘導腫瘤細胞發(fā)生ICD，增加其抗原性和免疫原性，激活固有免疫應答和適應性免疫應答，所以化療藥物對免疫系統(tǒng)各細胞亞群的影響包括：1）化療藥物本身對髓系和淋巴系來源免疫細胞的直接影響；2）化療誘導腫瘤細胞ICD，繼而增強機體免疫應答，間接改變各種免疫細胞亞群的比例。

如前所述，參與腫瘤免疫微環(huán)境的細胞主要包括來源于淋系和髓系的免疫細胞。淋系來源的免疫細胞包括CD4和CD8陽性的T細胞、NK細胞、部分DC細胞。其中T淋巴細胞激活后分化為CD4和CD8陽性T淋巴細胞，在不同細胞因子調控下，CD4陽性的T淋巴細胞又分化為Th1、Th2、Th17、調節(jié)性T細胞（regulatory T cell，Treg）等不同亞型，在機體抗腫瘤免疫、腫瘤免疫逃避中發(fā)揮不同作用，Th1淋巴細胞主要介導細胞免疫，Th2淋巴細胞主要介導體液免疫，Treg細胞主要抑制抗腫瘤免疫應答，Th17細胞則具有雙向調節(jié)作用。淋巴細胞亞群的比例不同，直接影響了最終腫瘤免疫應答的強度。髓系來源的免疫細胞包括單核細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、部分DC細胞。近年來，針對腫瘤相關的髓系細胞（tumor-as?sociated myeloid cells，TAMCs）在抗腫瘤免疫應答中的調節(jié)作用有較為深入的研究，其主要包括：1）腫瘤相關的巨噬細胞（tumor associated macrophage，TAM），其在腫瘤組織內(nèi)分化為M1型，分泌一氧化氮（NO）和活性氧（ROS）等，攻擊殺傷腫瘤細胞；還分化為M2型，分泌促進腫瘤增殖轉移細胞因子［40］；2）髓源性抑制細胞（myeloid-derived suppressor cells，MD?SCs），抑制腫瘤組織內(nèi)T細胞功能，促進腫瘤免疫逃避［41］；3）腫瘤相關的中性粒細胞（tumor-associated neutrophils，TANs），其在腫瘤組織內(nèi)亦分化為N1型（抑制腫瘤）和N2型（促進腫瘤）［42］；4）腫瘤相關的樹突狀細胞（tumor associated dendritic cells，TADCs），主要表現(xiàn)為不成熟表型（immature phenotype，iDC），促進腫瘤免疫逃避［43］。

化療對抗腫瘤免疫應答的激活作用主要體現(xiàn)在以下兩個方面：1）正性調節(jié)識別殺傷腫瘤的免疫細胞，包括增加抗原提呈細胞（如樹突狀細胞）、殺傷性T細胞、NK細胞比例或數(shù)量，恢復其功能；2）負性調節(jié)抑制腫瘤免疫反應的免疫細胞，包括減少M2型巨噬細胞、MDSCs、Treg細胞的數(shù)量或比例。

2.1 對T細胞的影響

Treg細胞分泌免疫抑制因子，在腫瘤免疫逃避中發(fā)揮重要作用。一系列動物研究發(fā)現(xiàn)化療藥物如環(huán)磷酰胺、紫杉醇、奧沙利鉑、三氧化二砷、替莫唑胺可以減少Treg細胞數(shù)量或比例［44-45］，體外研究亦觀察到環(huán)磷酰胺和奧沙利鉑可以直接抑制Treg細胞的分化［46］。臨床研究中亦發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類藥物、紫杉醇、氟達拉濱可以使乳腺癌、淋巴瘤等腫瘤患者Treg細胞數(shù)量或比例下降，同時可伴有CD8陽性殺傷性T細胞增多，以及NK細胞活性升高，這種反應與療效相關［47-48］。但是需要強調的是，化療藥物的給藥劑量、周期對于發(fā)揮其最佳的免疫調節(jié)作用非常重要，臨床上觀察到對于腫瘤患者環(huán)磷酰胺節(jié)拍化療可以減少Treg細胞數(shù)量，恢復殺傷性T細胞和NK細胞活性［45，49］。

此外，體內(nèi)體外研究發(fā)現(xiàn)環(huán)磷酰胺可以誘導Th17 T細胞的分化，外周血循環(huán)和腫瘤組織內(nèi)Th17 T細胞明顯增加［50］。在乳腺癌中亦觀察到紫杉類藥物治療有效的患者中，治療后血清中IFN-γ和IL-2分泌明顯增加，促進T細胞向Th1表型分化［3］。

2.2 對其他參與腫瘤免疫應答細胞的影響

研究表明化療藥物多柔比星、甲氨蝶呤、絲裂霉素、紫杉醇可以上調樹突狀細胞表面MHCⅡ分子和共刺激分子CD80/CD86的表達，提高其抗原提呈能力［51］。胰腺癌患者在接受吉西他濱治療后CD14+單核細胞和CD11c+樹突狀細胞數(shù)量增加［52］。

此外，研究發(fā)現(xiàn)MDSCs和M2巨噬細胞抑制免疫應答，分泌促進腫瘤生長的細胞因子［53］。多種化療藥物可以減少MDSCs和M2巨噬細胞的數(shù)量，抑制其功能，促使腫瘤免疫微環(huán)境的免疫監(jiān)視和清除作用。目前發(fā)現(xiàn)紫杉類藥物、吉西他濱、5-氟尿嘧啶（5-FU）等可以減少帶瘤小鼠體內(nèi)MDSCs數(shù)量，從而減少免疫抑制性細胞因子的分泌，增強殺傷性T細胞和NK細胞功能［54-56］。然而在小鼠無瘤模型中，給予環(huán)磷酰胺后外周血中MDSC數(shù)量增加［57］。在接受環(huán)磷酰胺聯(lián)合多柔比星治療的患者中，亦觀察到MDSC數(shù)量增加［58］，這提示不同化療藥物對MDSC的影響可能不同，亟需進一步深入的研究。

3 化療聯(lián)合免疫治療的臨床研究

目前臨床研究中，與化療聯(lián)合應用的免疫治療方法主要包括：過繼細胞治療、腫瘤疫苗、免疫檢查點抑制劑等。化療的給藥劑量、周期亦不盡相同，初步可以分為免疫治療聯(lián)合標準劑量化療、高劑量化療、和低劑量化療。

3.1 標準劑量化療聯(lián)合免疫治療

標準劑量的化療可以導致骨髓抑制，淋巴細胞減少；此外部分化療藥物前的預處理還會應用糖皮質激素，這些都會引起機體的免疫抑制狀態(tài)。但標準劑量化療藥物同樣可以誘導腫瘤細胞發(fā)生ICD，增強腫瘤免疫原性，增強免疫治療效果。

早期臨床研究發(fā)現(xiàn)標準劑量的化療藥物可以抑制機體的免疫應答，一項給予表達CEA的實體瘤患者疫苗治療的研究中發(fā)現(xiàn)，疫苗治療前接受的化療周期數(shù)越多或距離末次化療結束時間越近，疫苗誘導產(chǎn)生的針對CEA的T細胞數(shù)量越少［59］；在另一項關于表達間皮素并分泌GM-CSF的Ⅱ/Ⅲ期胰腺癌細胞疫苗的臨床研究中，給予入組患者疫苗治療，術后放化療后予以疫苗治療3次后產(chǎn)生的特異性T細胞數(shù)量相當于放化療前給藥一次時的數(shù)量，說明放化療后患者存在免疫抑制狀態(tài)［60］。但后續(xù)越來越多的臨床研究提示標準劑量化療聯(lián)合免疫治療的療效優(yōu)于單用化療或免疫治療。一項納入36例Ⅱ～Ⅳ期黑色素瘤的臨床研究，一組患者第1日給予800mg/m2達卡巴嗪，后給予melan-A/MART-1/gp-100多肽疫苗；另一組患者單純予多肽疫苗治療，化療聯(lián)合免疫治療與單獨免疫治療相比，可以增加免疫應答相關基因的表達、增加體內(nèi)特異性T細胞數(shù)量、促進記憶性T細胞應答，患者生存期有延長的趨勢［61］。此外亦有數(shù)項研究探索了標準劑量化療聯(lián)合免疫檢查點抑制劑。一項轉移性黑色素瘤的研究發(fā)現(xiàn)達卡巴嗪聯(lián)合伊匹單抗治療可以延長總生存期（overall survival，OS）［62］。在另外兩項關于非小細胞肺癌和小細胞肺癌患者的隨機對照臨床研究中，標準劑量卡鉑加用紫杉醇化療后序貫應用伊匹單抗較化療同時給予伊匹單抗，可以延長免疫相關的PFS（immune-related progression-free survival，irPFS）［37，63］。一項關于轉移性乳腺癌的研究中，標準劑量紫杉醇化療后給予IMP321（LAG-3抑制劑），與既往數(shù)據(jù)比較，提高了有效率；此外患者外周血中NK細胞和效應記憶CD8 T細胞明顯增多［64］。

綜上所述，多數(shù)研究支持標準劑量化療序貫免疫治療可以起到協(xié)同作用，但值得注意的是亦有部分研究首先給予免疫治療后序貫化療，可以提高化療療效。

3.2 高劑量化療聯(lián)合免疫治療

目前臨床研究中較少應用高劑量化療藥物聯(lián)合免疫治療。一項研究在白血病患者接受自體造血干細胞移植復發(fā)后，給予針對次要組織相容性抗原的過繼T細胞治療，7例患者中有5例獲得完全緩解（complete remission，CR），但后期再次復發(fā)［65］。另外2項研究是高劑量化療聯(lián)合自體干細胞移植后給予分泌GM-CSF自體失活腫瘤疫苗，疫苗治療后可以成功誘導出機體免疫反應，患者長期獲得CR［66-67］。還有一項針對晚期黑色素瘤患者的研究，給予大劑量環(huán)磷酰胺+氟達拉濱化療聯(lián)合全身放療（total body irra?diation，TBI），徹底清除患者體內(nèi)的免疫細胞后將體外擴增的腫瘤浸潤淋巴細胞TIL回輸。這種方法可以最大程度促進回輸?shù)腡IL增殖，而且早期研究顯示放化療后淋巴細胞減少比例越大，TIL回輸后治療效果越好；該研究結果顯示，化療+TIL治療組的43例黑色素瘤患者有效率為49%，化療+2 Gy TBI+過繼治療組的25例患者有效率為52%，化療+12 Gy TBI+過繼治療組的25例患者有效率為72%［68］。

3.3 低劑量化療聯(lián)合免疫治療

低劑量化療對機體主要產(chǎn)生免疫調節(jié)作用，而不是對腫瘤細胞的直接殺傷作用。早期多項研究證實低劑量環(huán)磷酰胺可以減少抑制性T細胞，解除免疫抑制；后續(xù)在胰腺癌、非小細胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、腎癌等實體瘤研究中發(fā)現(xiàn)予環(huán)磷酰胺250 mg/m2或300 mg/m2治療后序貫免疫治療，相對于直接單純免疫治療組，可以提高機體免疫應答，增強免疫治療效果，帶來生存獲益［69-70］。

4 總結與展望

綜上所述，化療聯(lián)合免疫治療具有廣泛應用前景，但是臨床上仍有一系列問題亟需解決。1）評估控制化療聯(lián)合免疫治療的不良反應；2）如何設計最優(yōu)的化療劑量（大劑量、中等計量、小劑量）和化療給藥順序（免疫治療前/中/后、間斷大劑量、持續(xù)小劑量等），以期最大程度發(fā)揮化療的免疫激活作用；3）因為完整的免疫應答涉及到抗原釋放、攝取、提呈，T細胞激活、分化、遷移、浸潤，識別和殺傷腫瘤細胞多個環(huán)節(jié)，所以免疫治療沒有找到明確的單一療效預測分子，如何篩選合適的患者接受化療聯(lián)合免疫治療也是臨床醫(yī)生面臨的重要問題。

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（2017-02-15收稿）

（2017-04-05修回）

（編輯：孫喜佳 校對：楊紅欣）

Combining chemotherapy with immunotherapy:from bench to bedside

Xiaoyan LIU,Minjiang CHEN,Mengzhao WANG

Mengzhao WANG;E-mail:mengzhaowang@sina.com Department of Pulmonary Medicine,Peking Union Medical College Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences,Peking Union Medical College,Beijing 100730,China

Chemotherapy has been the cornerstone of cancer treatment for decades.However,albeit remarkable,the response to chemotherapy is generally short-lived.With deepened understanding of cancer immunology,resurgence was recently witnessed in the field of cancer immunotherapy.Unlike chemotherapy,immunotherapy induces a relatively mild but stable response.Accumulating evidence reveals that apart from chemotherapy's direct cytotoxic activity,chemotherapy exerts immune-potentiating effects by increasing the immunogenicity of tumor cells or by disrupting the tumor-induced immunosuppression and altering the immune microenvironment.The latter mechanism serves as the basis for the combined use of chemotherapy and immunotherapy.In this review,we examine the rationale for combinatorial therapy in accordance with the current understanding on tumor immunity and newly discovered immune-based chemotherapeutic mechanisms.We further discuss the available preclinical and clinical studies on the combination of chemotherapy and immunotherapy for cancer treatment.We aim to provide a framework for further research.

cancer,chemotherapy,immunotherapy,synergistic activity

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.09.177

中國醫(yī)學科學院，北京協(xié)和醫(yī)學院，北京協(xié)和醫(yī)院呼吸科（北京市100730）

王孟昭 mengzhaowang@sina.com

劉瀟衍 專業(yè)方向為呼吸系統(tǒng)腫瘤的診斷及治療。

E-mail：dr.liu-pumc@qq.com