杜云 俞霞 季明芳

·國(guó)家基金研究進(jìn)展綜述·

EBV相關(guān)性胃癌中EB病毒基因表達(dá)研究進(jìn)展*

杜云①②俞霞①季明芳①

EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）是胃癌發(fā)生的生物學(xué)病因之一，EBV相關(guān)性胃癌（EBV associated gastric carcinoma，EB?VaGC）具有獨(dú)特的臨床病理學(xué)特征，其預(yù)后相對(duì)較好，因此EBV導(dǎo)致胃癌的機(jī)制研究也備受關(guān)注。近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，EBVaGC組織中EBV病毒基因表達(dá)的研究逐漸增多，為EBVaGC的診斷、治療和預(yù)防提供了一定的理論依據(jù)。本文就EBVaGC組織中EBV病毒基因的表達(dá)進(jìn)行綜述。

EB病毒 胃癌 EBV相關(guān)性胃癌 基因

胃癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，全球男性、女性胃癌發(fā)病率分別占同期癌癥發(fā)病的第3位和第5位，死亡率分別占第2位和第4位［1］。在中國(guó)，胃癌是威脅人們身體健康的主要腫瘤。胃癌的發(fā)生與遺傳、飲食、環(huán)境及生物等因素相關(guān)。1990年Burke等［2］首次報(bào)道了EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）與胃癌相關(guān)，1993年Tokunaga等［3］將胃癌細(xì)胞中EBV編碼的小RNA（EBV-encoded small RNAs，EBERS）陽(yáng)性者定義為EBV相關(guān)性胃癌（EBV associated gastric carcino?ma，EBVaGC），國(guó)內(nèi)外對(duì)EBVaGC發(fā)病機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)EBV通過(guò)表達(dá)潛伏期、裂解期相關(guān)病毒基因及抗體，逃避機(jī)體免疫應(yīng)答、病毒增殖復(fù)制，誘導(dǎo)細(xì)胞癌變等，在胃癌發(fā)生早期發(fā)揮重要作用。本文就近年來(lái)EBVaGC組織中病毒基因及血清中抗體的表達(dá)進(jìn)行綜述。

1 EBV的生物學(xué)特性

EBV是一種常見(jiàn)的人皰疹型病毒，由內(nèi)核、衣核蛋白及包膜組成。內(nèi)核為纏繞雙鏈DNA的核心蛋白組成；衣核蛋白為對(duì)稱(chēng)的20面體；包膜則是病毒釋放時(shí)包繞病毒的宿主細(xì)胞核膜，膜上有特異性糖蛋白，能夠識(shí)別淋巴細(xì)胞或上皮細(xì)胞的EBV結(jié)合位點(diǎn)并介導(dǎo)細(xì)胞融合，形成潛伏感染狀態(tài)，表達(dá)EBV核抗原（Epstein-Barr nuclear antigen，EBNA）、EBV潛伏膜蛋白（latent membrane protein，LMP）及EBERs等。在外界因素誘導(dǎo)或自身免疫功能下降的情況下，EBV可進(jìn)入裂解增殖期，激活癌基因或者抑癌基因突變，從而導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生。

EBV分型較多，目前國(guó)際常用分型以EBNA2基因表達(dá)不同為依據(jù)，分為EBV1和EBV2型，又稱(chēng)A型和B型。兩者表型主要區(qū)別為EBV1型能更有效地促進(jìn)人淋巴上皮細(xì)胞向永生化的淋巴細(xì)胞系轉(zhuǎn)化［4］。EBV1型是全球最常見(jiàn)的EBV變異株，尤其是在亞洲地區(qū)；EBV2型在非洲地區(qū)更為常見(jiàn)［5-8］。另外有LMP1缺失型（LMP1 30 bp deletion，del-LMP1）（+/-）、LMP1 XhoI（+/-）等分型。

2 EBV感染與胃癌的關(guān)系

自1990年首次報(bào)道［2］胃淋巴上皮樣胃癌（lym?phoepithelioma-like carcinoma，LELC）與EBV有關(guān)，在非淋巴上皮樣胃癌中相繼發(fā)現(xiàn)有EBV感染。LELC是一種罕見(jiàn)的胃癌，EBV感染率高達(dá)100%。幾乎EBVaGC所有原位癌組織、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)及轉(zhuǎn)移灶中的細(xì)胞核內(nèi)均有EBER表達(dá)，而癌旁組織則為陰性。EBVaGC最常見(jiàn)于賁門(mén)，其次為胃體、胃竇。大部分研究認(rèn)為EBVaGC淋巴轉(zhuǎn)移率低，較EBV陰性胃癌（EBV-negative gastric carcinomas，EBVnGC）預(yù)后好，可能與程序性死亡受體-1（programmed death receptor-ligand 1，PD-L1）的高表達(dá)有關(guān)［9-10］。

EBVaGC所占比例及EBV分型在不同國(guó)家和地區(qū)有一定差異。Camargo等［9］對(duì)13篇論文中的4 599例胃癌病例進(jìn)行Meta分析顯示，亞洲、美洲和歐洲的EBVaGC在胃癌中構(gòu)成比分別為7.5%、12.5%和13.9%。在EBVaGC中，EBV1型更常見(jiàn)。Chen等［11-12］對(duì)中國(guó)廣東地區(qū)EBVaGC患者研究發(fā)現(xiàn)，EBV1型接近100%，LMP1 XhoI（+）在EBVaGC占60%～80%；智利、伊朗和突尼斯等國(guó)家和地區(qū)的EBVaGC研究中，EBV1型檢出率均超過(guò)80%，而LMP1 XhoI（+）分別占6.3%、33.3%和0［13-15］，突尼斯地區(qū)EBVaGC中均表現(xiàn)為del-LMP1（+）［14］。

3 EBVaGC組織中病毒基因的表達(dá)

3.1 EBVaGC組織中EBV潛伏期基因表達(dá)

3.1.1 EBV的潛伏類(lèi)型 EBV感染宿主細(xì)胞后，多數(shù)細(xì)胞中的病毒基因處于潛伏狀態(tài)，此時(shí)細(xì)胞合成EBNA和LMP。根據(jù)EBV在不同腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)情況，分為潛伏Ⅰ～Ⅲ型。潛伏Ⅰ型表達(dá)EBNA和EBERs，多見(jiàn)于B細(xì)胞中，如Burkitt淋巴瘤；潛伏Ⅱ型見(jiàn)于B細(xì)胞和上皮細(xì)胞中，表達(dá)EBNA1、LMP1、LMP2A、LMP2B和EBERs，如鼻咽癌和霍奇金淋巴瘤；Ⅲ型見(jiàn)于B細(xì)胞，表達(dá)EBNA1、EBNA2、EBNA3A、EBNA3C、LP、LMP2A、LMP2B和EBERs，多見(jiàn)于移植后的淋巴瘤。EBVaGC中可以檢測(cè)到EBNA1、EBERs、LMP2A等的表達(dá)，而無(wú)LMP1的表達(dá)，不同于Ⅰ型和Ⅱ型感染，而是介于兩者之間的獨(dú)特類(lèi)型［16-17］。

3.1.2 EBNA EBNA分型有6種，分別為EBNA1、EBNA2、EBNA3、EBNA4、EBNA5和EBNA6。EBNA1目前是唯一能在EBV感染的宿主細(xì)胞中持續(xù)表達(dá)的氨基酸蛋白，可以通過(guò)順式作用阻止細(xì)胞處理和提呈抗原，使細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（cytotoxic lympho?cyte，CTL）不能識(shí)別自身免疫表位而逃避機(jī)體免疫應(yīng)答。王云等［18］、Luo等［19］通過(guò)EBV對(duì)人胃癌印戒細(xì)胞系（human signet ring cell，HSC-39）及13例EBVaGC患者基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，EBVaGC癌細(xì)胞中均有EBNA1表達(dá)，而無(wú)EBNA2等。Cheng等［20］研究報(bào)道，轉(zhuǎn)染了EBNA1的EBVnGC胃癌細(xì)胞株SCM1（來(lái)源于低分化管狀胃腺癌的胃組織）和TMC1（來(lái)源于轉(zhuǎn)移性的低分化胃腺癌的淋巴結(jié)）致瘤性與生長(zhǎng)率均提高。Siv?achandran等［21］研究提示，EBNA1能夠抑制EBVaGC癌細(xì)胞中凋亡蛋白、腫瘤抑制蛋白-早幼粒白血病突變蛋白核心抗體（promyelocytic leukemia nuclear bod?ies，PMLNBs）的表達(dá)，使DNA缺損修復(fù)能力下降，促進(jìn)細(xì)胞的突變和癌細(xì)胞的增殖。Lu等［22］研究認(rèn)為EBNA1連接胃癌細(xì)胞中不同的啟動(dòng)子胃動(dòng)蛋白1（gastrokine 1，GKN1）和胃動(dòng)蛋白2（gastrokine 2，GKN2），可能導(dǎo)致EBVaGC中GKN1和GKN2等腫瘤抑制基因轉(zhuǎn)錄及修飾減少。上述研究均證明，EB?NA1在EBV基因組中起著重要作用，可能是一種致癌基因。近年來(lái)有以EBNA1為靶點(diǎn)，治療EBVaGC的研究［23］，但仍處于體外研究階段，需要進(jìn)一步深入探究。

3.1.3 LMP LMP是EBV增殖過(guò)程表達(dá)的膜抗原，包括LMP1、LMP2A和LMP2B。LMP1在鼻咽癌的發(fā)病機(jī)制中具有重要的作用，但多數(shù)研究［17，24］認(rèn)為EB?VaGC細(xì)胞中并未表達(dá)或僅低表達(dá)LMP1。而LMP2A在近一半的EBVaGC中表達(dá)，能夠阻止胃癌細(xì)胞系中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡［25］。LMP2A能誘導(dǎo)甲基化轉(zhuǎn)移酶，上調(diào)ras等致癌基因的表達(dá)，下調(diào)pten等抑癌基因的表達(dá)［26-27］。Liu等［28］研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染了LMP2A的胃癌細(xì)胞株通過(guò)增加細(xì)胞分裂期的周期蛋白E（cyclin E）的表達(dá)，使得細(xì)胞增殖的時(shí)間延長(zhǎng)，凋亡明顯下降。也有研究推測(cè)LMP2A是通過(guò)激活Notch信號(hào)通路，增加了線粒體分裂蛋白-1（dynamin-related pro?tein 1，Drp-1）的表達(dá)，導(dǎo)致了細(xì)胞移行增多和上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化（epithelial-to-mesenchymal transition，EMT）標(biāo)志物的過(guò)表達(dá)，促進(jìn)癌細(xì)胞的遷徙［29］。Zhang等［30］對(duì)78例EBVaGC和216例EBVnGC癌組織中的Her2、LMP2A、TWIST、Y-box結(jié)合蛋白-1（Y-box binding protein 1，YB-1）進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)EB?VaGC中HER-2高表達(dá)例數(shù)明顯少于EBVnGC；LMP2A陽(yáng)性的EBVaGC均無(wú)HER-2的高表達(dá)，LMP2A高表達(dá)的EBVnGC細(xì)胞株SGC7901 HER-2表達(dá)明顯降低。證實(shí)EBVaGC癌細(xì)胞中，LMP2A通過(guò)抑制TWIST/YB-1表達(dá)，下調(diào)HER-2的表達(dá)，可能是EBVaGC患者預(yù)后較好的機(jī)制之一。綜上所述，LMP2A在EBVaGC的進(jìn)展中起著至關(guān)重要的作用。

3.1.4 EBER EBV轉(zhuǎn)錄2個(gè)小RNA，包括EBER1和EBER2，是EBV在潛伏期表達(dá)最多的病毒基因，與宿主細(xì)胞表達(dá)的蛋白相互作用，促進(jìn)細(xì)胞增殖、抗凋亡、加強(qiáng)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)。Iwakiri等［31］發(fā)現(xiàn)EBV感染EBVnGC細(xì)胞株，EBER能夠誘導(dǎo)表達(dá)EBVaGC細(xì)胞株中持續(xù)表達(dá)自分泌因子IGF-1和NUGC-3，說(shuō)明EBER在細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)控方面具有一定作用。Shinozaki等［32］研究認(rèn)為EBER1抑制上皮性鈣黏蛋白（E-cadherin）的表達(dá)，從而導(dǎo)致胃癌細(xì)胞株的EMT。Banerjee等［33］認(rèn)為EBER能上調(diào)IL-6表達(dá)，激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄活化因子3（signal transducers and activators of transcription 3，STAT3），導(dǎo)致細(xì)胞周期抑制因子P21和P27合成減少，利于病毒復(fù)制；同時(shí)EBER誘導(dǎo)激活促轉(zhuǎn)移分子黏著斑激酶（focal adhesion kinase，pFAK）和P21活化激酶（P21-activated kinase，PAK1），減少抗轉(zhuǎn)移分子RhoGD1和KAI-1的生成。

3.2 EBVaGC組織中EBV裂解期基因表達(dá)

3.2.1 BZLF1 BZLF1是EBV進(jìn)入裂解期的關(guān)鍵因素，編碼反式激活蛋白Zta抗原。王云等［18］、Luo等［34］對(duì)13例EBVaGC組織裂解期基因進(jìn)行檢測(cè)，其中6例BZLF1表達(dá)陽(yáng)性，認(rèn)為BZLF1可能是EBV進(jìn)入增殖期的關(guān)鍵因素之一。Kim等［35］采用AGS-EBV胃癌細(xì)胞系，構(gòu)建攜帶表達(dá)Bcl-2死亡啟動(dòng)子（Bcl-2-associ?ated death promoter，BAD）基因miR-BART20-5p的質(zhì)粒，感染EBV宿主細(xì)胞，加入TPA（12-O-tetradec?anoylphorbol-13-acetate，12-氧-十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯），誘導(dǎo)EBV進(jìn)入裂解期，進(jìn)行細(xì)胞增殖，48 h后用Western blot法檢測(cè)BRLF1和BZLF1蛋白，發(fā)現(xiàn)進(jìn)入誘導(dǎo)期的細(xì)胞BRLF1、BZLF1和BAD的表達(dá)較對(duì)照組明顯升高，證明BAD可能通過(guò)caspase-3凋亡途徑，促進(jìn)細(xì)胞BZLF1轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)病毒進(jìn)入裂解期。Liu等［36］發(fā)現(xiàn)BGLF2通過(guò)增強(qiáng)BZLF1的表達(dá)，激活P38/MAPK途徑，誘導(dǎo)BZLF1表達(dá)，使EBVaGC胃癌細(xì)胞復(fù)制。

3.2.2 早期抗原 EBV早期抗原（early antigen，EA）是病毒進(jìn)入裂解期的標(biāo)志，表明病毒增殖活躍。EB?VaGC患者在接受治療前存在高效價(jià)的EA-IgG［37］。Shinkura等［38］研究發(fā)現(xiàn)，EBVaGC患者的EA-IgG血清陽(yáng)性率較EBVnGC高，且優(yōu)勢(shì)比（odds rates，OR）為6.6，認(rèn)為EA-IgG與EBVaGC可能存在一定相關(guān)性。

3.2.3 BARF1 BARF1位于EBV基因組的BamH1A區(qū)域，是病毒的裂解早期基因，接近100%存在于EB?VaGC癌細(xì)胞中［39］。BARF1編碼的蛋白質(zhì)與人集落刺激因子-1（colony-stimulating factor 1，CSF-1）受體具有同源性，與細(xì)胞癌基因編碼的氨基酸競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合CSF-1，減少干擾素的分泌，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能［40］。但其在細(xì)胞凋亡機(jī)制研究中的作用，目前仍存在爭(zhēng)議。Mohidin等［41］研究發(fā)現(xiàn)BARF1基因的敲除上調(diào)了凋亡蛋白的表達(dá)，表明BARF1通過(guò)線粒體途徑調(diào)節(jié)Bcl-2/Bax比例，抑制細(xì)胞的凋亡；而Chang等［42］通過(guò)EBVaGC陽(yáng)性細(xì)胞系SNU719和EBVnGC細(xì)胞系SNU601的比較發(fā)現(xiàn)，BARF1對(duì)抗凋亡無(wú)明顯作用，而是下調(diào)NF-κB/cyclin D1、減少細(xì)胞周期抑制劑P21（WAF1）的表達(dá)，從而促進(jìn)EBVaGC的進(jìn)展。Wiech等［43］研究發(fā)現(xiàn)BARF1轉(zhuǎn)染的HaCaT細(xì)胞中細(xì)胞周期蛋白D1表達(dá)上調(diào)，而在EBVaGC細(xì)胞中用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)到過(guò)表達(dá)的細(xì)胞周期蛋白D1，證明BARF1在EBVaGC細(xì)胞分裂中起到一定的作用。Ordonez等［44］研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB抑制劑是能夠誘導(dǎo)EBVaGC中EBV裂解基因BRLF1的表達(dá)，BARF1可能成為EBV相關(guān)性胃癌的一個(gè)新靶點(diǎn)。

3.2.4 BRLF1 BRLF是EBV裂解早期基因，編碼反式激活蛋白R(shí)ta。在鼻咽癌中，與LMP1共同促進(jìn)病毒的增殖化，但在EBVaGC中表達(dá)少見(jiàn)。王云等［18］、Luo等［34］對(duì)13例EBV陽(yáng)性胃癌組織裂解期基因進(jìn)行檢測(cè)，BRLF表達(dá)均陰性，表明EBV的增殖啟動(dòng)與BRLF無(wú)關(guān)。然而Kim等［35］研究則發(fā)現(xiàn)，EBV進(jìn)入裂解期后，BRLF1轉(zhuǎn)錄水平增加。目前有關(guān)BRLF1與EBVaGC研究的報(bào)道較少，需進(jìn)一步研究。

3.2.5 BHRF BHRF是近年來(lái)確認(rèn)的EBV早期癌基因，其開(kāi)放閱讀框的191個(gè)密碼子編碼的蛋白產(chǎn)物與抗凋亡蛋白Bcl-2有相似性，能夠抑制B細(xì)胞和上皮細(xì)胞凋亡，此外還能促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)化。BHRF在裂解期呈高表達(dá)，在潛伏期呈低水平持續(xù)表達(dá)，維持EBV的持續(xù)感染狀態(tài)［45］。Zur等［39］對(duì)132例胃癌患者的研究中，EBVaGC患者為10例，其中2例表達(dá)BHRF。王云等［18］在13例EBVaGC患者中檢測(cè)到2例表達(dá)BHRF。目前尚缺乏關(guān)于BHRF在EBVaGC中發(fā)病機(jī)制的研究。

3.2.6 BcLF1 BcLF1又稱(chēng)晚期基因，主要編碼EBV表面殼抗原（EBV capsid antigen，VCA）。早期研究表明EBVaGC患者在接受治療前存在高效價(jià)的VCA-IgG和VCA-IgA［37］。Shinkura等［38］用免疫熒光法檢測(cè)64例EBVaGC、59例EBVnGC及73例健康對(duì)照者的血清抗體，結(jié)果顯示EBVaGC的VCA-IgA血清陽(yáng)性率較EBVnGC高；EBVaGC的VCA-IgA的幾何平均滴度（GMT）較EBVnGC高，OR為3.4，提示VCA在EBVaGC的發(fā)展中可能發(fā)揮重要作用。

4 結(jié)語(yǔ)

EBVaGC是一種特殊的胃癌，在流行病學(xué)、病因、病理分型及分子機(jī)制上均具有其特殊性。綜上所述，EBVaGC是一種介于Ⅰ、Ⅱ型之間的感染，EBV病毒基因EBNA1、LMP2A、EBER、BZLF1、BARF1等是目前認(rèn)為在EBVaGC中明確表達(dá)的相關(guān)基因，LMP1、EBNA2、EA等不表達(dá)或少量表達(dá)，而B(niǎo)RLF1等尚存在爭(zhēng)議。EBV的DNA與相關(guān)抗原等已成功用于鼻咽癌篩查、診斷及預(yù)后等，但EBV在EBVaGC上的臨床應(yīng)用尚少見(jiàn)，EBVaGC的發(fā)病機(jī)制及血清學(xué)抗體仍需進(jìn)一步研究，其可能為EBVaGC的篩查、診斷、治療和預(yù)后提供有力的理論基礎(chǔ)及思路。

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（2017-02-01收稿）

（2017-04-28修回）

（編輯：武斌 校對(duì)：鄭莉）

Research progress on expression of Epstein-Barr virus genes in EBV associated gastric carcinoma

Yun DU1,2,Xia YU1,Mingfang JI1

Mingfang JI;E-mail:jmftbh@sina.com
1Cancer Research Institute of Zhongshan City,Zhongshan Hospital of Sun Yat-sen University,Zhongshan 528400,China;2Sun Yat-sen University Cancer Center,State Key Laboratory of Oncology in South China,Guangzhou 510000,China This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81572062)

Epstein-Barr virus(EBV)is a biological factor associated with gastric carcinoma.The prognosis of EBV-associated gastric carcinoma(EBVaGC)is good because of its distinct clinicopathological features.The pathogenesis mechanism of EBVaGC is extensively investigated at present.The development of molecular techniques has stimulated the research on the expression of EBV genes in EBVaGC,thereby providing a theoretical foundation on the diagnosis,therapy,and prevention of EBVaGC.This article reviewed present research advances in EBV genes in EBVaGC.

Epstein-Barr virus,gastric carcinoma,EBVaGC,gene

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.09.093

①中山大學(xué)附屬中山醫(yī)院，中山市腫瘤研究所（廣東省中山市528400）；②中山大學(xué)腫瘤防治中心，華南腫瘤學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

*本文課題受?chē)?guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（編號(hào)：81572062）資助

季明芳 jmftbh@sina.com

杜云 專(zhuān)業(yè)方向?yàn)閻盒阅[瘤的篩查與診斷。

E-mail：duyun@sysucc.org.cn