玄先法　李瑩　王玉新　張以勤　呂天羽　葉婧　周麗娜　顏建華　許麗蘋　武挺

[摘要] 目的 探討終末期腎病維持血液透析患者使用頭孢菌素導致抗生素腦病的臨床表現(xiàn)及預防、治療方法，指導合理用藥。 方法 我院2005年7月～2016年 7月16例終末期腎病維持血液透析患者使用頭孢菌素后出現(xiàn)抗生素腦病，回顧性總結分析上述患者的臨床資料。 結果 16例維持性血液透析患者因感染住院治療，使用頭孢菌素后出現(xiàn)抗生素腦病，患者平均年齡（69.3±13.7）歲，發(fā)病前后無神經系統(tǒng)定位體征，查血常規(guī)、肝腎功能、血糖、電解質等指標無明顯變化（P>0.05），頭顱CT檢查未見急性腦梗死或腦出血病變?；颊吲R床表現(xiàn)多種多樣：嗜睡、昏睡、頭痛、幻覺、定向力障礙、癲癇樣發(fā)作等。經停藥、對癥治療及加強血液透析、聯(lián)合血液濾過、CRRT、血液灌流后患者癥狀消失。 結論 尿毒癥血液透析患者，特別是老年患者，使用頭孢菌素可能會導致抗生素腦病。減小劑量或延長給藥間隔是防范發(fā)生腦病的關鍵。一旦發(fā)現(xiàn)需及時停藥，并加強血液凈化，患者大多預后良好。

[關鍵詞] 尿毒癥；血液透析；頭孢菌素；抗生素腦病

[中圖分類號] R692 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2017）13-0026-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical manifestation， prevention and treatment of antibiotic encephalopathy caused by cephalosporin in hemodialysis patients with end-stage renal disease， and to guide the rational use of drugs. Methods 16 hemodialysis patients of end-stage renal disease in our hospital from July 2005 to July 2016 had antibiotic encephalopathy after the use of cephalosporin， and their clinical data were retrospectively analyzed. Results 16 patients with maintained hemodialysis were hospitalized for infection， and hadantibiotic encephalopathy after the use of cephalosporin. The average age of patients was（69.3 ±13.7）years old. The patients had no neurological signs before and after the onset. The blood routine， liver and kidney function， blood glucose， electrolyte and other indicators had no significant change （P>0.05）. And head CT examination showed no acute cerebral infarction or cerebral hemorrhage lesions. Patients had a variety of clinical manifestations such as lethargy， drowsiness， headache， hallucinations， orientation disorders， epileptic seizures and so on. The symptoms disappeared after withdrawing the drugs， symptomatic treatment and strengthening hemodialysis， combined with blood filtration， CRRT， blood perfusion. Conclusion The use of cephalosporins for uremic hemodialysis patients， especially the elderly， may lead to antibiotic encephalopathy. Reducing the dose or extending the interval is the key to prevent the occurrence of encephalopathy. Once antibiotic encephalopathy is found，the drugs should be timely withdrawn， and the blood purification must be strengthened， and most of the prognosis is good.

[Key words] Uremia； Hemodialysis； Cephalosporin； Antibiotic encephalopathy

終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）維持血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者大多免疫力低下，是感染的高發(fā)人群[1]。頭孢菌素相對廣譜強效，不良反應較少，廣泛應用于治療終末期腎病血液透析患者的細菌感染。但該類患者，尤其是老年尿毒癥患者，其藥代動力學與正常人相比有顯著變化，主要表現(xiàn)為降低了藥物的清除排泄，容易造成體內抗生素蓄積，有可能引起抗生素腦病等不良后果。為提高對本類疾病的認識及防治水平，現(xiàn)對我院腎內科2005年7月～2016年7月發(fā)生的維持血液透析患者使用頭孢菌素致抗生素腦病情況進行回顧性分析，探討其臨床表現(xiàn)和防治，為降低抗生素腦病的發(fā)生率和病死率提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

入選16例患者均為2005年7月～2016年 7月于本院維持血液透析患者。其中男9例，女7例，年齡49～81歲，平均（69.3±13.7）歲。全部采用碳酸氫鹽透析，透析時間7～89個月。其中原發(fā)性腎小球疾病8例，糖尿病腎病6例，高血壓腎損害2例。

1.2 入選標準[2]

（1）符合慢性腎衰竭 CKD 5 期診斷標準（eGFR<15 mL/min·1.73 m2），于我科維持血液透析治療半年以上，每周2～3次，每次 4～4.5 h。（2）入院后明確有細菌感染，靜脈應用頭孢菌素，且既往有應用病史。（3）使用頭孢菌素過程中出現(xiàn)神經精神異常、抽搐、癲癇等神經精神癥狀的表現(xiàn)。（4）查血糖、血鈉、血鉀、血鈣、血氣分析及頭顱CT等，排除高血糖、低血糖及嚴重水電解質酸堿失衡所致神經精神癥狀者，并排除尿毒癥腦病、高血壓腦病、病毒性腦炎、腦血管事件等其他腦病者。

1.3 方法

收集整理并回顧性總結分析患者的臨床資料，包括性別、年齡、透析齡、原發(fā)病等一般情況；感染及用藥情況、臨床癥狀、體格檢查；發(fā)病前后輔助檢查，如血常規(guī)、肝腎功能、血糖、電解質；發(fā)病后急查血氣分析、頭顱CT或MRI；治療及轉歸等。并對其相關輔助檢查進行統(tǒng)計學分析比較。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 18.0 軟件建立數(shù)據庫，并錄入數(shù)據、統(tǒng)計分析。兩組之間計量資料符合正態(tài)分布，用均數(shù)±標準差表示，應用配對t檢驗進行分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者一般情況

男9例，女7例；絕大部分為老年患者，65歲以上者15例，同期65歲以下者僅1例（49歲），平均（69.3±13.7）歲。其中肺部感染患者12例，導管相關性感染4例。應用頭孢唑啉1例，頭孢地嗪2例，頭孢曲松5例，頭孢哌酮舒巴坦6例，頭孢吡肟2例。

2.2 臨床表現(xiàn)

用藥3～7 d 后出現(xiàn)神經精神癥狀，臨床表現(xiàn)多種多樣：頭痛、幻覺4例；癲癇樣發(fā)作3例；意識障礙3例，表現(xiàn)為嗜睡、昏睡、精神異常6例，主要表現(xiàn)為胡言亂語、定向力障礙。查體無嚴重血壓異常，無神經系統(tǒng)定位體征。發(fā)病前常規(guī)血液透析治療，每周2～3次，每次4～4.5 h。均未聯(lián)合使用其他抗生素，且未使用其他可能導致神經精神癥狀的藥物。

2.3 相關體格檢查及輔助檢查結果

16例患者發(fā)病前后均常規(guī)體格檢查，無高血壓急癥，完善血常規(guī)、肝腎功能、血糖、電解質等檢查，無重度貧血、肝功能異常、高血糖、低血糖、低鈉、低鉀、低鈣等嚴重電解質紊亂，比較其發(fā)病前后之差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。發(fā)病后急查血氣分析、頭顱CT或MRI，無嚴重酸堿失衡以及急性腦梗死、出血等病變，符合抗生素腦病診斷。

2.4 治療及轉歸

本組16例患者出現(xiàn)上述臨床表現(xiàn)后，立即請神經內科會診排除神經系統(tǒng)定位體征，完善頭顱CT或MRI檢查排除急性腦血管意外，并及時予以積極處理。包括停止應用頭孢菌素、換用其他種類抗生素，必要時鎮(zhèn)靜、抗癲癇、保持呼吸道通暢、防止舌咬傷等意外，維持生命體征穩(wěn)定。并加強血液凈化，行血液濾過、CRRT或聯(lián)合血液灌流等治療。未應用脫水藥物和營養(yǎng)神經、改善腦循環(huán)及代謝的藥物。在治療12～24 h后臨床癥狀有所緩解，72～96 h 后癥狀消失，無患者因抗生素腦病死亡，隨訪6個月所有患者均未復發(fā)。

3 討論

終末期腎病血液透析患者大多營養(yǎng)狀態(tài)較差，部分患者伴貧血、鈣磷代謝紊亂、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、水電解質酸堿失衡、高血壓、心衰、肺水腫等多種并發(fā)癥，且患者中性粒細胞和淋巴細胞功能缺陷，免疫力低下，易并發(fā)感染，而感染也是導致透析患者死亡的主要原因之一。頭孢菌素相對廣譜強效、不良反應少，對殘余腎功能影響較小，過敏反應較青霉素類抗生素少見，目前常用的二三代頭孢可以靜脈推注避免液體入量過多，故而在臨床上廣泛用于治療尿毒癥維持血液透析患者的細菌感染。

腦病指由各種原因引起的大腦功能障礙，主要表現(xiàn)為一系列的神經精神癥狀。由抗生素引起的神經精神系統(tǒng)癥狀稱為抗生素腦病，輕者表現(xiàn)為嗜睡、頭痛、頭暈、興奮多語、幻聽、幻覺、譫妄、思維混亂、語無倫次、精神恍惚呆滯，嚴重者表現(xiàn)為躁狂、腱反射亢進、肌肉震顫、抽搐、昏睡、昏迷及癲癇大發(fā)作等，大多無明確的定位體征。由于尿毒癥患者頭孢菌素藥代動力學與普通人群顯著不同，代謝過程明顯減慢，在臨床治療過程中如果未能嚴格按照殘余腎功能及血液凈化方式和頻率選擇合適的抗生素并合理調整藥物用法用量，易造成藥物蓄積而出現(xiàn)抗生素腦病癥狀，導致不良反應的發(fā)生[3-4]。而隨著頭孢菌素的廣泛使用，血液透析患者應用頭孢菌素引起抗生素腦病的報道逐漸增多[5]，也有越來越多的臨床醫(yī)護人員開始重視該病，積極防治[6]。

頭孢菌素導致的抗生素腦病多發(fā)生在藥物應用后1～10 d，停藥后多于2～7 d 內恢復[7]，其臨床表現(xiàn)多種多樣：嗜睡、昏睡、頭痛、幻覺、神志不清、意識錯亂、胡言亂語、定向力障礙、躁動、失語癥、手足抽搐、肌陣攣、軀干撲翼樣震顫、癲癇和昏迷等癥狀[8]。慢性腎衰竭患者既往無神經精神病史，規(guī)律維持血液透析期間使用抗生素后出現(xiàn)神經精神癥狀，經神經系統(tǒng)查體以及實驗室、腦電圖、頭顱CT、MRI等輔助檢查，排除全身性疾病及其他代謝性疾病的神經系統(tǒng)損害，即可診斷為抗生素腦病[9]。尿毒癥腦病、透析失衡、電解質酸堿平衡紊亂、低血糖、高血壓腦病、嚴重低氧血癥等因素以及顱內感染、各種腦血管疾病和肝性腦病、肺性腦病等均可出現(xiàn)類似臨床表現(xiàn)，需注意結合臨床表現(xiàn)及相關檢查予以鑒別。

本組入選患者均在規(guī)律血液透析期間使用頭孢菌素后出現(xiàn)神經精神癥狀，否認癲癇及其他神經精神疾病的既往史和家族史，且未使用其他可能導致神經精神癥狀的藥物。請神經內科醫(yī)生會診，?？企w格檢查神經系統(tǒng)定位體征為陰性，發(fā)病前后行血生化檢查無明顯差異，血氣分析無明顯異常。頭顱CT、MRI檢查均未見急性腦血管病變。排除因透析不充分、嚴重低氧血癥、水電解質及酸堿平衡紊亂、高血壓危象、急性腦血管病變、血糖過高或過低等引起的神經精神癥狀，且停藥并經加強血液凈化、行CRRT、血液透析濾過或聯(lián)合血液灌流等治療后癥狀消失，明確為頭孢菌素引起的抗生素腦病。

研究發(fā)現(xiàn)導致抗生素腦病的藥物除最為常見的頭孢菌素之外，其他常見的有青霉素類、碳青霉烯類等抗生素[10-11]。尿毒癥血液透析患者發(fā)生抗生素腦病的機制主要與抗生素血藥濃度升高有關。腎臟是大部分頭孢菌素的主要排泄途徑，尿毒癥患者由于腎功能嚴重下降，藥物很少或不能經腎臟清除，僅部分可以通過常規(guī)血液透析清除，容易造成蓄積，蓄積藥物對血-腦屏障穿透力越高，藥物的神經毒性就越強。同時，血液透析患者體內血尿素濃度升高，氨甲酰化、糖基化或其他化學修飾的蛋白質增加，腦脊液內毒性有機酸蓄積，各種毒素影響微血管的內皮細胞代謝，引起微循環(huán)障礙，上述多種原因使血腦屏障通透性增加、腦脊液中藥物濃度上升、抗生素在腦內蓄積，易出現(xiàn)神經精神癥狀；同時患者血漿白蛋白偏低、循環(huán)內非結合抗生素濃度增加也使患者易于出現(xiàn)神經精神癥狀[12]。更為重要的是，Sugimoto M等[13]通過體內外動物實驗表明，頭孢菌素競爭性抑制腦內γ-氨基丁酸（GABA）復合物的活性，而GABA是腦內主要的抑制性神經遞質，從而使神經系統(tǒng)刺激閾下降而導致驚厥。而且，頭孢類藥物抑制中樞神經細胞Na+-2K+-ATP酶、降低靜息膜電位，使神經系統(tǒng)的興奮性升高，臨床上易于出現(xiàn)腦病的癥狀[14]?？股啬X病的發(fā)生有明顯的個體差異，其易感因素為抗生素使用時間過長、劑量過大、老齡化、血腦屏障破壞、嚴重腎功能衰竭、腦血管病史等[15]。本組16例患者中，即有15例為老年人，僅1例為中年患者，也提示老年患者更易出現(xiàn)抗生素腦病。這可能與此類患者大多有不同程度的腦血管硬化、腦萎縮及血腦屏障通透性增加、神經系統(tǒng)對藥物的毒副作用敏感性增加有關。而單純常規(guī)血液透析往往不能充分有效清除蓄積的頭孢菌素，因此，即使維持血液透析患者也可能發(fā)生抗生素腦病。

為避免抗生素腦病的發(fā)生，應嚴格掌握抗生素使用的適應證，避免濫用；確有細菌感染的患者，應嚴格按照其年齡、營養(yǎng)狀況、感染程度、殘余腎功能、透析時間、所選抗生素的藥物代謝動力學特點等合理減量使用，明確藥物的起始量和維持量，有條件的醫(yī)院可以進行血藥濃度檢測，并酌情小心調整藥物劑量[16]。用藥后需密切觀察病情變化，一旦出現(xiàn)抗生素腦病癥狀立即停藥、對癥處理，發(fā)生抽搐、驚厥可予地西泮靜脈注射，顱高壓者可使用高滲脫水藥物[17]。如果抗生素用量較小而且療程較短，神經精神癥狀較輕，一般停藥后即可恢復。若停藥后不能好轉、甚至加重，應及時加強血液凈化治療。根據藥物的不同特征采用不同的血液凈化方式，如血液透析（HD）、血液灌流（HP）、血液透析濾過（HDF），甚至血漿置換。HD適用于水溶性、分子量小、表觀分布容積小及血漿蛋白結合率低的藥物、毒物的清除；HP有強大的吸附作用，能夠吸附分子量較大、脂溶性及脂蛋白結合率高的物質[18]，對普通HD清除效果較差的藥物亦能清除。一些臨床研究認為，HD聯(lián)合HP治療，能有效清除血液中的中大分子物質，除清除蓄積過多的抗生素外、還能清除炎癥因子（CRP、IL-6、PCT），效果明顯優(yōu)于HD或HD聯(lián)合HDF，臨床值得應用推廣[19]。對于頭孢類抗生素引起的藥物性腦病有相對統(tǒng)一的認識，即其中樞神經系統(tǒng)的癥狀是功能性的，而非結構性的病變，因此是可逆的，及時合理的治療是可以恢復的，更重要的是注意預防[20]。本組16例患者發(fā)生抗生素腦病后按以上所述方法及時處理，在治療12～24 h后臨床癥狀有所緩解，72～96 h后癥狀消失，無患者因抗生素腦病死亡。也表明如果抗生素腦病能早期診斷，及時停藥和充分血液凈化，大多預后良好。

[參考文獻]

[1] Keddis MT，Khanha S，Noheria A，et al.Clostridium difficile infection in patients with chronic kidney disease[J].Mayo Clin Proc，2012，87（11）：1046-1053.

[2] 馬國英.組合性人工腎治療抗生素腦病23例臨床分析[J].中國中西醫(yī)結合腎病雜志，2010，11（6）：529-530.

[3] Grill MF，Maganti R.Cephalosporin-induced neurotoxicity：Clinical manifestations，potential pathogenic mechanisms，and the role of electroencephalographic monitoring[J].Ann Pharmacother，2008，42（12）：1843-1850.

[4] 孫波，閆國強，孫巖，等. 尿毒癥并發(fā)頭孢菌素腦病危險因素分析[J]. 中國實用內科雜志，2011，31（10）： 777-779.

[5] Zhang J，Huang C，Li H，et a1.Antibiotic-induced neurotoxicity in dialysis patients：A retrospective study[J].Ren Fail，2013，35（6）：901-905.

[6] 陳利群，甘華，李正榮.連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過與血液透析治療尿毒癥腦病的療效對比[J].重慶醫(yī)學，2011， 40（31）：3149-3151.

[7] Denysenko L，Nicolson SE.Cefoxitin and ciprofloxacin neurotoxicity and catatonia in a patient on hemodialysis[J].Psychosomatics，2011，52（4）：379-383.

[8] Sonck J，Laureys G，Verbeelen D.The neurotoxicity and safety of treatment with cefepime in patients with renal failure[J].Nephrol Dial Transplant，2008，23（3）：966-970.

[9] More SM，Sprague SM. Urimic encephalopathy[J].Clin Ephrol，2004，42（4）：251-256.

[10] 程敘楊，王梅，姜瑞鳳.抗菌藥物致慢性腎衰患者神經精神癥狀12例分析[J].藥物不良反應雜志，2004，6（3）：156-160.

[11] Kim KB，Kim SM，Park W，et a1.Ceftiaxone-induced neurotoxicity：Case report，pharmacokinetic considerations，and literature review[J].J Korean Med Sci，2012，27（9）：1120-1123.

[12] Abanades S，Nolla J，Rodriguez-Campello A，et al.Reversible coma secondary to cefepime neurotoxieity[J].Ann Pharmacother，2004，38（4）：606-608.

[13] Sugimoto M，Uchida I，MashimoT，et al. Evidence for the involvement of GABA（A） receptor blockade in convulsions induced by cephalosporins[J].Neuropharmacology，2003，45（3）：304-314.

[14] 盧正華，張繼國. 尿毒癥患者并發(fā)抗生素性腦病45 例臨床分析[J]. 實用醫(yī)學雜志， 2013，29（15）：2586-2587.

[15] Smith NL，F(xiàn)reebaim RC，Park MA，et a1.Therapeutic drug monitoring when using cefepime in continuous renal replacement therapy：Seizures associated with cefepime[J].Crit Care Resusc，2012，14（4）：312-315.

[16] 左力，王梅.慢性腎衰竭時的抗生素調整[J].臨床內科雜志，2003，20（4）：176-178.

[17] 李娟，郭志勇，梅小斌，等.慢性腎臟病并發(fā)抗生素腦病的防治分析[J].中國全科醫(yī)學，2011，14（4）：1237.

[18] Kumar S，Khosravi M，Massart A，et a1. Haemodiafiltration results in similar changes in intracellular water and extracellular water compared to cooled haemodialysis[J]. Am J Nephrol， 2013，37（4）：320-324.

[19] 胡英，黃勁松，達靜靜，等.組合式血液凈化治療尿毒癥抗生素腦病療效觀察[J]. 中國實用內科雜志，2015，36（10）：855-858.

[20] 陳楓，李玉英，黃云劍.尿毒癥應用頭孢類抗生素引起藥物性腦病的回顧性研究[J].中國中西醫(yī)結合腎病雜志，2013，14（5）：436-437.

（收稿日期：2017-02-10）