趙釤妤+王斌

摘要：縫隙連接（Gap junction，GJ）是相鄰細(xì)胞間的特殊膜結(jié)構(gòu)，由連接蛋白（Connexin，Cx）排列成中空的半通道而形成。GJ可介導(dǎo)細(xì)胞間直接的信號(hào)交流，參與細(xì)胞間電及化學(xué)偶聯(lián)。GJ廣泛存在于血管中，其結(jié)構(gòu)、功能的變化對(duì)血管結(jié)構(gòu)及功能具有重要作用，在血管相關(guān)疾病，如高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化等疾病中，對(duì)于GJ有較多研究。本文就GJ的生物學(xué)功能及調(diào)節(jié)；其在高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化中的作用進(jìn)行一綜述。

關(guān)鍵詞：縫隙連接；連接蛋白；高血壓；動(dòng)脈粥樣硬化

Research Progress of Gap Junction in Vascular Diseases

ZHAO Shan-yu1，WANG Bin2

（1.Department of Pathology，School of Basic Medical Sciences，Dali University，Dali 671000，Yunnan，China；

2.Department of Pharmacy，Affiliated Hospital of Dali University，Dali 671000，Yunnan，China）

Abstract：Gap junction（Gap junction，GJ）is a special membrane structure between adjacent cells，which is formed by connecting the protein（Connexin，Cx） into a hollow half channel.GJ can mediate direct cell-to-cell signaling and participate in intercellular and chemical coupling.GJ is widely found in blood vessels，its structure and function of the vascular structure and function plays an important role in vascular-related diseases，such as hypertension，atherosclerosis and other diseases，for GJ have more research.This article on the biological function of GJ and regulation；its role in hypertension，atherosclerosis in a review.

Key words：Gap junction；Connexin；Hypertension；Atherosclerosis

縫隙連接（Gap junction，GJ）是細(xì)胞間直接進(jìn)行信息交流的通訊形式之一，又被稱為通訊連接或間隙連接，是一種特殊的膜結(jié)構(gòu)，由相鄰兩個(gè)細(xì)胞間的連接通道排列而成。所有哺乳動(dòng)物組織中幾乎都有GJ通道的存在，其能促進(jìn)相鄰細(xì)胞間電、化學(xué)信號(hào)的交流，參與諸多生理過程的調(diào)控，如：細(xì)胞的增殖及分化、新陳代謝、機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定等。GJ還參與血管張力維持的調(diào)節(jié)，因而在對(duì)血管相關(guān)疾病的研究中，使其受到廣泛的關(guān)注。本文就GJ的結(jié)構(gòu)、功能和調(diào)節(jié)；其與高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化等的關(guān)系做一綜述。

1 GJ的結(jié)構(gòu)、功能和調(diào)節(jié)

1.1 GJ的結(jié)構(gòu) GJ是由細(xì)胞膜上的連接子相互銜接而成的一種特殊膜結(jié)構(gòu)。連接子是由六個(gè)縫隙連接蛋白（Connexin，Cx）在細(xì)胞膜內(nèi)環(huán)繞排列而成的中空半通道，即跨膜蛋白通道。兩個(gè)連接子通過半胱氨酸而形成二硫化物的橋梁結(jié)構(gòu)，從而可使環(huán)保持其穩(wěn)定性[1]。Cx類型不同，所形成的連接子不同，由連接子構(gòu)成的連接通道亦不同。不同Cx分子間組合形成的GJ通道，其導(dǎo)電性和通透性有所不同， 從而致GJ在結(jié)構(gòu)組成及功能上具有多樣性[2]。在超微結(jié)構(gòu)水平，GJ由其高電子密度五板層膜結(jié)構(gòu)而被觀察到，直徑大約9～10 nm[3]。

1.2 GJ的基本功能 GJ除了能在細(xì)胞間起機(jī)械連接作用外，還能以電偶聯(lián)、化學(xué)偶聯(lián)兩種方式介導(dǎo)細(xì)胞間電、化學(xué)信號(hào)的傳遞，能夠允許電信號(hào)、分子質(zhì)量低于1000D的離子或小分子物質(zhì)或直徑小于1.0 nm的物質(zhì)通過。GJ是唯一一種允許鄰近細(xì)胞直接進(jìn)行胞漿間物質(zhì)交流的膜通道。GJ可通過選擇不同的第二信使類物質(zhì)通過，從而影響其自身不同的生物學(xué)功能[4]。GJ亦可通過改變Cx的表達(dá)，以適應(yīng)機(jī)體受到外部或內(nèi)部刺激的變化[5]。

1.3 GJ的調(diào)節(jié) 許多外源性及內(nèi)源性物質(zhì)，均可在轉(zhuǎn)錄、翻譯、翻譯后修飾水平上對(duì)GJ進(jìn)行調(diào)節(jié)。GJ受不同類型的翻譯后修飾調(diào)控，如磷酸化、糖基化、蛋白酶水解、乙?；喯趸?、泛素化、脂化、羥基化、甲基化、脫酰胺基作用等[6-7]，這些作用可在正?；虿±砬闆r下影響GJ的信號(hào)交流。如生長因子、細(xì)胞外基質(zhì)、局部缺血、損傷及炎癥等均能影響磷酸化及去磷酸化作用，從而影響GJ的功能[8]。Cxs具有多個(gè)磷酸化位點(diǎn)，多種蛋白激酶能致Cx磷酸化，從而調(diào)節(jié)GJ的功能。以Cx43為例，Cx43含有21個(gè)磷酸化位點(diǎn)[9]，不同位點(diǎn)可被不同的蛋白激酶磷酸化，從而影響GJ的功能[9-10]。

此外，一氧化碳可直接或間接調(diào)節(jié)質(zhì)膜上離子通道的功能，對(duì)于Cx半通道的氧化還原調(diào)節(jié)具有重要作用[11]；Kjenseth A[12]等發(fā)現(xiàn)，Cx43可被SUMO（small ubiquitin-like modifier）化進(jìn)行轉(zhuǎn)錄后修飾，是SUMO化的靶蛋白，SUMO系統(tǒng)可調(diào)節(jié)Cx43蛋白水平及由Cx43組成的GJ的功能水平，首次證明GJ可被SUMO系統(tǒng)所調(diào)控。

2 GJ在血管相關(guān)疾病中的研究

2.1 GJ在血管中的作用 在哺乳動(dòng)物中目前已發(fā)現(xiàn)有21種Cx蛋白，在血管組織中主要表達(dá)的連接蛋白有Cx37、Cx40、Cx43及Cx45。其中血管內(nèi)皮細(xì)胞（Endothelial cells，EC）同時(shí)表達(dá)Cx37、Cx40、Cx43；血管平滑肌細(xì)胞（Vascular smooth muscle cell，VSMC）協(xié)同表達(dá)Cx43、Cx40、Cx45和Cx37[2]。血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整性是血管維持正常生理功能的前提，而Cx43在維持EC的完整性及連續(xù)性上發(fā)揮著重要作用，同時(shí)Cx43對(duì)機(jī)械變化感應(yīng)較為敏感，是一早期感應(yīng)器。VSMC通過其對(duì)增加的跨膜壓做出收縮性或者彈性的改變，在大動(dòng)脈及血流穩(wěn)態(tài)被擾亂的區(qū)域都有較高的Cx43表達(dá)[13]。血管中各細(xì)胞間廣泛存在著由GJ介導(dǎo)的化學(xué)及電信號(hào)的交流，確保了血管電及機(jī)械活動(dòng)的同步性，使得血管成為一個(gè)統(tǒng)一的功能單位，并對(duì)興奮或非興奮性信號(hào)做出統(tǒng)一反應(yīng)，進(jìn)而確保血管功能的穩(wěn)定性和一致性。其中EC-SMC間的GJ也叫肌內(nèi)皮縫隙連接（Myoendothelial gap junction，MEGJ），MEGJ可穿過內(nèi)彈力層，使EC和VSMC進(jìn)行直接的電信號(hào)和化學(xué)信號(hào)的交流，VSMC通過MEGJ實(shí)現(xiàn)其調(diào)節(jié)血管張力的功能，因而在內(nèi)皮源性VSMC的超極化中MEGJ起著極其重要的作用。

2.2 GJ與血管相關(guān)性疾病

2.2.1 GJ與高血壓 很多動(dòng)物模型用于研究系統(tǒng)性高壓中Cx的變化。結(jié)扎一側(cè)腎動(dòng)脈引起的大鼠高血壓（2-kidney 1-clip，2K1C）模型、醋酸去氧皮質(zhì)酮和鹽致高血壓（DOCA-salt）模型，均為腎素依賴性高血壓模型，在這兩種動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)血管的擴(kuò)張性和順應(yīng)性均增強(qiáng)；Cx40和Cx43在血管中表達(dá)增強(qiáng)，并且具有時(shí)間依賴性[14-15]。2K1C模型中，Cx43僅在未結(jié)扎的腎中增加，這說明Cx43的表達(dá)增加更多的是由于血管內(nèi)壓增加而引起。在DOCA-salt和2K1C大鼠主動(dòng)脈VSMCs中Cx43的表達(dá)增加，而Cx40不變[16]；但在小鼠模型中Cx43和Cx37表達(dá)上調(diào)[15]。因此可認(rèn)為，Cx43對(duì)血液動(dòng)力學(xué)的改變比腎素的改變更為敏感。在非腎素依賴性高血壓模型，如一氧化氮合成酶抑制劑致大鼠高血壓（L-NAME）中，發(fā)現(xiàn)血管的擴(kuò)張性和順應(yīng)性均下降，連接蛋白的表達(dá)和磷酸化水平與前兩種腎素依賴高血壓模型比較均有所減少[17]。

原發(fā)性高血壓大鼠（SHR）模型中，對(duì)Cx的研究表明，在高血壓前期 （SHR 3 w），與相同時(shí)期的對(duì)照Wistar Kyoto（WKY）相比，尾動(dòng)脈內(nèi)皮Cx40的表達(dá)明顯降低；12 w時(shí)，Cx37、Cx40及Cx43在SHR內(nèi)皮的表達(dá)比3 w時(shí)明顯降低，而在WKY動(dòng)脈中其表達(dá)未受鼠齡影響[18]。高血壓前期SHR及WKY主動(dòng)脈中并未檢測到這三種Cx的差異，然而，在高血壓大鼠主動(dòng)脈EC中，Cx37和Cx40的表達(dá)減少；Cx37和Cx43在中層的表達(dá)增加[19]。SHR組腸系膜動(dòng)脈EC中Cx37和Cx40的表達(dá)比WKY組明顯降低，而Cx43的表達(dá)明顯增高[20]。Cx40和Cx43在SHR和WKY的腎抵抗性動(dòng)脈中表達(dá)相似，但Cx37在SHR腎抵抗性動(dòng)脈中比WKY低約2.4倍[21]。此外，對(duì)于高血壓對(duì)Cxs表達(dá)影響的研究還在Cx40基因敲出（Cx40-/-）小鼠中進(jìn)行[14-15]，Cx40-/-小鼠出現(xiàn)高血壓，并且以主動(dòng)脈VSMCs中Cx37、Cx43和Cx45表達(dá)增加為主要特征，但EC中Cx37的表達(dá)減少，這說明Cx40和Cx37在向質(zhì)膜轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)具有共同的通路。最新研究表明，在SHR中，高血壓引起Cx45表達(dá)增加，對(duì)于VSMC間的信號(hào)交流及VSMC與EC間的偶聯(lián)有一定影響，這種影響可致腎動(dòng)脈的血管收縮反應(yīng)增加，促進(jìn)高血壓的發(fā)展[22]；此團(tuán)隊(duì)的研究還表明，SHR的腸系膜中Cx45的表達(dá)增強(qiáng)、Cx43磷酸化增強(qiáng)，從而增加了VSMCs間的信號(hào)交流，可增強(qiáng)血管應(yīng)對(duì)刺激時(shí)的收縮反應(yīng)[23]。

高血壓對(duì)Cx影響的分子機(jī)制，尚未成熟。目前研究表明，Cx40及Cx37對(duì)于內(nèi)皮一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）的調(diào)節(jié)具有重要作用，可能通過對(duì)eNOS的影響，而影響NO的釋放，達(dá)到影響血壓的目的[24]。Cx40缺失所致的高血壓可能是由于腎素分泌細(xì)胞功能紊亂[25]。Morton SK[26]等用Cx40突變小鼠證明通過Cx40的內(nèi)皮偶聯(lián)對(duì)于血壓調(diào)節(jié)具有重要作用。Lei Yang[27]等研究表明，骨形成蛋白-Cx40信號(hào)軸可能成為治療肺動(dòng)脈高壓的潛在靶點(diǎn)。本人碩士期間的研究表明，大鼠孕期給予炎癥刺激劑刺激，子代大鼠從新生兒期即出現(xiàn)主動(dòng)脈Cx的表達(dá)異常，隨著鼠齡的增加，Cx表現(xiàn)出不同的變化格局，到了12周，Cx37的表達(dá)降低，這可能作用于主動(dòng)脈功能的紊亂，Cx37表達(dá)的異?？赡芘cNF-κB的過度激活有關(guān)[28]，Cx的異常表達(dá)，致使GJ的功能改變，這可能是孕期炎癥刺激致子代高血壓的一個(gè)原因之一。對(duì)于高血壓與Cx之間的分子機(jī)制，還需進(jìn)一步深入研究。

由此可見，Cx表達(dá)和功能的異?？梢鸶哐獕?，Cx在高血壓中的表達(dá)具有不同的格局，這可能成為高血壓治療的一個(gè)特異性靶點(diǎn)。

2.2.2 GJ與動(dòng)脈粥樣硬化（Atherosclerosis，As） GJ可與循環(huán)中的白細(xì)胞作用，誘導(dǎo)其趨化，并促使白細(xì)胞分泌相關(guān)的化學(xué)物質(zhì)和細(xì)胞因子，進(jìn)而介導(dǎo)As的發(fā)生。在小鼠和人動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中檢測到的Cx有Cx37、Cx40和Cx43[29]。低密度脂蛋白受體敲出小鼠（Low-density lipoprotein receptor，LDLR-/-）、載脂蛋白E敲出小鼠（Apolipoprotein E，ApoE-/-）[30]模型常用來進(jìn)行對(duì)AS的研究。在LDLR-/-中，給予高脂飲食喂養(yǎng)以制造As模型，在喂養(yǎng)第0、6、10 w及14 w檢測不同階段動(dòng)脈中Cx37、Cx40和Cx43的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)在沒有病變的動(dòng)脈內(nèi)皮層可檢測到Cx37和Cx40的表達(dá)，中層可檢測到Cx43的表達(dá)；在粥樣斑塊早期，血管內(nèi)皮及中層的連接蛋白表達(dá)無變化，但在斑塊的新生內(nèi)膜平滑肌中檢測到Cx43的表達(dá)，斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞里檢測到有Cx37的表達(dá)；在進(jìn)展斑塊中，在脂紋期的巨噬細(xì)胞及中層的VSMC中可檢測到Cx37的表達(dá)，而在覆蓋斑塊的內(nèi)皮層則無Cx37及Cx40的表達(dá)，Cx43在覆蓋斑塊肩部的新生內(nèi)膜VSMC和EC中均有表達(dá)。在對(duì)人頸動(dòng)脈的研究結(jié)果與上述相似，這表明Cx的表達(dá)變化與粥樣斑塊形成密切相關(guān)，提示GJ在AS形成中起著重要作用[2]。Cx43可參與AS的形成[31]；由Cx43構(gòu)成的半通道可通過刺激ATP的釋放，并使其轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘諒亩鹨种普掣降淖饔茫珻x43本身則促進(jìn)單核細(xì)胞的粘附[32]，Cx43的表達(dá)下調(diào)，可減少低密度脂蛋白受體缺陷小鼠中，粥樣斑塊處巨噬細(xì)胞及T細(xì)胞的數(shù)量，繼而抑制斑塊形成[33]。Cx37和Cx40可通過調(diào)節(jié)eNOS的功能和表達(dá)，從而具有抗As作用[34]。總的來說，在As中，采用轉(zhuǎn)基因小鼠、細(xì)胞轉(zhuǎn)染、特異性封閉肽等試驗(yàn)研究了每一種Cx的作用，發(fā)現(xiàn)Cx可參與血管重構(gòu)及粥樣斑塊形成[35]。

此外，還有很多針對(duì)GJ與As的研究，表明Cx37可能具有抗As形成的功能，Cx37在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制中起著重要的潛在作用，是一個(gè)具有較大研究價(jià)值的潛在靶點(diǎn)。另連接蛋白在血管損傷后再狹窄的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用，特別是Cx43對(duì)于機(jī)械改變較為敏感，因此抑制Cx43的表達(dá)有助于抑制平滑肌細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)變、增殖及遷移，進(jìn)而使血管腔的狹窄度明顯降低。

3 結(jié)論與展望

綜上所述，縫隙連接在細(xì)胞間的信號(hào)傳遞過程中，具有極其重要的調(diào)節(jié)作用，縫隙連接和細(xì)胞的自分泌、旁分泌一起構(gòu)成了細(xì)胞間的相互調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。大量動(dòng)物及臨床實(shí)驗(yàn)研究表明，縫隙連接在許多心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中可能起著重要作用，通過對(duì)縫隙連接的研究，不僅可以闡明連接蛋白的重構(gòu)與心血管疾病的關(guān)系，也可能成為治療該類疾病的新靶點(diǎn)。未來的研究不僅是要繼續(xù)探索縫隙連接在血管相關(guān)疾病，特別是高血壓中的作用機(jī)制；更是要將其步于臨床應(yīng)用，以期從信號(hào)交流角度為該類疾病治療提供一定新方向。

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