張健+邵麗華

【摘要】 目的 評價新一代鉑類抗癌藥物洛鉑（LBP）聯(lián)合吉西他濱（GEM）組成的GL方案治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的療效及毒副反應。方法 72例經病理或細胞學確診的NSCLC患者， 隨機分為GL組及GP組， 各36例。GL組行GEM 1000 mg/m2， d1、8靜脈滴注；LBP 30 mg/m2， d2靜脈滴注。GP組行GEM 1000 mg/m2， d1、8靜脈滴注；順鉑（DDP）30 mg/m2， d2～3靜脈滴注。比較兩組患者的療效及毒副反應發(fā)生情況。結果 GL組完全緩解（CR）0例， 部分緩解（PR）13例， 穩(wěn)定（SD）15例， 進展（PD）8例， 有效率（RR）為36.1%， 疾病控制率（DCR）為77.8%；GP組CR 0例， PR 12例， SD 17例， PD 7例， RR為33.3%（17/36）， DCR為80.6%；兩組RR、DCR比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。GL組中位生存時間為9.8個月， GP組 為10.1個月， 兩組比較差異無統(tǒng)計學意義 （P>0.05）。GL組粒細胞減少、血小板減少發(fā)生率稍高于GP組， 但差異無統(tǒng)計意義（P>0.05）；GL組消化道反應如惡性嘔吐、食欲不振發(fā)生率低于GP組， 差異具有統(tǒng)計學意義 （P<0.05）， GL組患者未發(fā)現(xiàn)明顯的腎毒性、聽力下降等。結論 LBP聯(lián)合GEM與DDP聯(lián)合GEM治療非小細胞肺癌療效相當， 骨髓抑制相似， 但LBP聯(lián)合GEM治療患者消化道不良反應較輕， 耐受較好。

【關鍵詞】 洛鉑；吉西他濱；順鉑；晚期非小細胞肺癌

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.36.006

【Abstract】 Objective To evaluate curative effect and toxic and side effects by lobaplatin （LBP）， as a new anticancer platinum drug， combined with gemcitabine （GEM） as GL regimen in the treatment of advanced non-small cell lung cancer （NSCLC）. Methods A total of 72 patients with pathologically or cytologically diagnosed NSCLC were randomly divided into GL group and GP group， with 36 cases in each group. GL group received 1000 mg/m2 GEM by intravenous drip in d 1 and 8， and 30 mg/m2 LBP by intravenous drip in d 2. GP group received 1000 mg/m2 GEM by intravenous drip in d 1 and 8， and 30 mg/m2 cisplatin （DDP） by intravenous drip in 2～3. Curative effects and toxic and side effects were compared between the two groups. Results GL group had 0 case with complete remission （CR）， 13 cases with partial remission （PR）， 15 cases with stable disease （SD） and 8 cases with progress disease （PD）， with response rate （RR） as 36.1% and disease control rate （DCR） as 77.8%. GP group had 0 CR case， 12 PR cases， 17 SD cases and 7 PD cases， with RR as 33.3% （17/36） and DCR as 80.6%. There was no statistically significant difference of RR and DCR between the two groups （P>0.05）. GL group had median survival time as 9.8 months， which was 10.1 months in GP group， and the difference between the two groups had no statistical significance （P>0.05）. GL group had slightly higher incidences of granulocytopenia and thrombocytopenia than GP group， while their difference had no statistical significance （P>0.05）. GL group had lower incidence of pernicious vomiting and anepithymia as gastrointestinal reactions than GP group， and their difference had statistical significance （P<0.05）. There was no case with obvious renal toxicity or hearing loss in GL group. Conclusion Combination of LBP and GEM provides similar curative effect and myelosuppression in treating non-small cell lung cancer as DDP combined with GEM， while combination of LBP and GEM in treatment shows slighter adverse gastrointestinal reactions and better tolerance.

【Key words】 Lobaplatin； Gemcitabine； Cisplatin； Advanced non-small cell lung cancer

肺癌是我國發(fā)病率及死亡率均居首位的惡性腫瘤， 每年新發(fā)病例約70.5萬， 死亡約為56.9萬， 而NSCLC占肺癌80%～85%， 其中約2/3就診時即為晚期， 對于晚期NSCLC鉑類聯(lián)合第3代細胞毒性藥物是標準化療方案[1-4]。DDP作為第1代鉑類具有明顯耳毒性及腎毒性， 且需要大量水化治療， 而卡鉑作為第二代鉑類雖然腎毒性及耳毒性減輕， 但其骨髓抑制明顯， 且療效略遜于DDP。LBP作為第三代鉑類藥物療效與DDP及卡鉑具有相似抗癌活性， 且毒副反應較輕[5， 6]。本科于2014年6月～2015年6月對72例晚期NSCLC患者采用LBP或DDP聯(lián)合GEM化療， 觀察LBP聯(lián)合GEM方案的療效和不良反應， 現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2014年6月～2015年6月于本院就診的72例晚期NSCLN患者， 均經病理組織學或細胞學確診， 體力狀況（PS）評分0～2分， 預計生存3個月以上， 具有可測量的原發(fā)灶和轉移灶（腦轉移除外）， 能客觀判斷療效， 治療前肝腎功能及血常規(guī)均正常。將患者隨機分為GL組和GP組， 各36例。GL組男28例， 女8例；年齡38～73歲， 中位年齡57歲；其中腺癌23例， 鱗癌10例， 鱗腺混合癌3例；ⅢB期24例， Ⅳ期12例。GP組男26例， 女10例；年齡38～70歲， 中位年齡55歲；其中腺癌24例， 鱗癌8例， 鱗腺混合癌4例。ⅢB期25例， Ⅳ期11例。兩組患者性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 治療方法 GL組予GEM（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）1000 mg/m2， d1、8加入生理鹽水100 ml中靜脈滴注， LBP（海南海南長安國際制藥）30 mg/m2， d2加入5%葡萄糖溶液500 ml中靜脈滴注， 21 d為1個周期；GP組予GEM 1000 mg/m2， d1、8加入生理鹽水100 ml中靜脈滴注， DDP（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司）30 mg/m2， d2～3加入生理鹽水500 ml中靜脈滴注， 21 d為1個周期。兩組化療前均常規(guī)使用5-羥色胺3（5-HT3）受體拮抗劑止吐， GP組規(guī)范水化治療， 監(jiān)測血象和肝腎功能變化；給予重組人粒細胞集落刺激因子（G-CSF）、白細胞介素-11（IL-11）以及輸血等對癥處理以糾正骨髓抑制。

1. 3 觀察指標及療效評價標準 2個周期化療結束后進行療效評價， 有效病例于4周后進行療效確認， 中位隨訪時間為12個月。腫瘤的客觀療效按照RECIST1.1標準分為CR、PR、SD和PD， RR（response rate）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%， DCR（disease control rate）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%[7]。毒副反應根據(jù)NCI CTC 4.03標準進行評價[8]。

1. 4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計學軟件對研究數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗；中位生存時間采用log-rank檢驗。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2. 1 臨床療效 近期療效：GL組CR 0例， PR 13例， SD 15例， PD 8例， RR為36.1%， DCR為77.8%；GP組CR 0例， PR 12例， 將患者SD 17例， PD 7例， RR為33.3%， DCR為80.6%， 兩組RR、DCR比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。遠期療效：GL組中位生存時間為9.8個月， GP組 為10.1個月， 兩組比較差異無統(tǒng)計學意義 （P>0.05）。

2. 2 毒副反應 骨髓抑制：GL組和GP組粒細胞減少發(fā)生率分別為63.9%、66.7%；血小板減少發(fā)生率分別為41.7%、38.9%， GL組粒細胞減少、血小板減少發(fā)生率稍高于GP組， 但差異無統(tǒng)計意義（P>0.05）。消化道反應：GL組和GP組惡心嘔吐發(fā)生率分別為19.4%、55.6%， 食欲不振發(fā)生率分別為11.1%、52.8%， GL組惡心嘔吐、食欲不振發(fā)生率均低于GP組， 差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；GL組未發(fā)現(xiàn)明顯的腎毒性、聽力下降等未見腎毒性及聽力下降。見表2。以上不良反應經及時處理， 未影響化療。

3 討論

NSCLC起病隱匿， 發(fā)病時大部分患者為晚期， 對于晚期NSCLC患者化療較最佳支持治療能延長患者生存時間， 提高患者生活質量。以鉑類聯(lián)合第三代化療藥物方案有效率約17%～22%， 中位生存期7.4～8.1個月[9-12]， 被認為晚期NSCLC標準的治療方案。鉑類也成為標準治療基礎用藥。然而DDP腎毒性、耳毒性及嚴重的消化道毒性使其受到明顯限制， 而尋求療效相當毒副作用小的鉑類而被國內外學者關注。

LBP是作為第三代新型鉑類抗癌藥， 沿用了前兩代鉑類順式結構中心鉑離子， 而離去基團采用更為穩(wěn)定的環(huán)丁烷， 配基為乳酸， 而明顯降低了耳、腎毒性， 減少交叉耐藥， 同時LBP為兩種非對異構體， 均可與DNA結合對多種腫瘤細胞株顯示出抗癌活性[13， 14]。國外研究表明LBP與DDP的抗癌活性相似， 但腎毒性和胃腸道反應較輕， 且可能對部分DDP耐藥的腫瘤有效[4]。目前SFDA批準LBP的適應證是小細胞肺癌、乳腺癌和慢性粒細胞性白血病， 而對于NSCLC國內學者正在積極探索之中。

本研究采用LBP或DDP聯(lián)合GEM治療晚期NSCLC， 結果提示GL組CR 0例， PR 13例， SD 15例， PD 8例， RR為36.1%， DCR為77.8%；GP組CR 0例， PR 12例， SD 17例， PD 7例， RR為33.3%， DCR為80.6%， 兩組RR、DCR比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。GL組中位生存時間為9.8個月， GP組 為10.1個月， 兩組比較差異無統(tǒng)計學意義 （P>0.05）。與曾洪生等[15]分別應用LBP、PDD 聯(lián)合GEM 治療NSCLC報道（RR 36.0%VS38.5%， P>0.05）相一致。提示GL和GP方案兩組療效相似。毒副作用方面， GL組粒細胞減少、血小板減少稍高于GP組（63.9%VS66.7%， 41.7%VS38.9%）， 但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）， 粒細胞減少應用G-CSF后可恢復；血小板減少短期內恢復正常， 無出血發(fā)生。GL組惡心嘔吐、食欲不振發(fā)生率明顯低于GP組（19.4%VS55.6%、11.1%VS52.8%， P<0.05）。與石沛[16]采用LBP或DDP聯(lián)合GEM治療晚期NSCLC研究骨髓抑制相似（白細胞、血小板減少60.5%VS55.2%、44.7%VS47.4%， P>0.05）， 消化道反應（GL28.9%VSGP50.0%， P<0.05）相一致。同時在GL組未表現(xiàn)腎毒性、耳毒性， GL組脫發(fā)少于GP組， 提示GL與GP組骨髓抑制相似， 但消化道反應輕微， 無腎耳毒性， 依從性更好， 且不需水化， 給藥方便。

綜上所述， GL治療晚期NSCLC療效和GP方案相當， 但不良反應較GP方案低， 并可提高生活質量， 可作為晚期NSCLC治療方案。

參考文獻

[1] 陳萬青， 鄭榮壽， 張思維， 等. 2012年中國惡性腫瘤發(fā)病與死亡分析. 中國腫瘤， 2016， 1（24）：1-8.

[2] Schiller JH， Harrington D， Belani CP， et a1. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med， 2002， 346（2）：92-98.

[3] McKeage MJ. Lobaplatin：a new antitumour platinum drug. Expert Opin Investig Drugs， 2001， 10（1）：119-128.

[4] Welink J， Boven E， Vermorken JB， et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of lobaplatin （D-19466） in patients with advanced solid tumors， including patients with impaired renal or liver function. Clin Cancer Res， 1999， 9（5）：2349-2358.

[5] 吳月明. 洛鉑或順鉑聯(lián)合吉西他濱治療晚期非小細胞肺癌的療效分析. 中國醫(yī)師進修雜志， 2013， 36（17）：66-67.

[6] 全吉鐘， 馮燕， 王冬旭， 等. 吉西他濱聯(lián)合洛鉑或順鉑一線治療老年晚期非小細胞肺癌患者的療效. 中國老年學， 2014， 34（5）：1181-1182.

[7] 闞慶生， 李紅， 張長永， 等. 吉西他濱聯(lián)合洛鉑治療老年晚期非小細胞肺癌療效及安全性分析. 世界最新醫(yī)學信息文摘：電子版， 2013（9）：199-200.

[8] 劉淑， 鄭玉龍， 王偉， 等. 吉西他濱聯(lián)合奈達鉑與吉西他濱聯(lián)合順鉑治療老年晚期非小細胞肺癌的臨床研究. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學， 2010， 18（4）：722-724.

[9] 李靜靜. 順鉑聯(lián)合多西他賽或吉西他濱治療晚期非小細胞肺癌的臨床對照研究. 中國當代醫(yī)藥， 2011， 18（11）：54-55.

[10] 黃巖， 劉云鵬， 周建英， 等. 培美曲塞聯(lián)合順鉑對比吉西他濱聯(lián)合順鉑一線治療晚期非鱗非小細胞肺癌的隨機、對照、多中心臨床研究. 中國肺癌雜志， 2012， 15（10）：576-582.

[11] 劉永玲， 王中民， 陸克亮， 等. 吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期非小細胞肺癌臨床觀察. 中國基層醫(yī)藥， 2010， 17（4）：445-446.

[12] 秦文文， 金普樂. 吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期非小細胞肺癌臨床觀察. 河北醫(yī)藥， 2010， 32（22）：3157-3158.

[13] 吳尉， 朱躍紅， 袁志軍， 等. 吉西他濱或培美曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期非小細胞肺癌的臨床比較研究. 臨床和實驗醫(yī)學雜志， 2010， 9（8）：576-577.

[14] 管薇. 洛鉑和順鉑分別用于兩藥聯(lián)合方案治療晚期肺癌的對比研究. 吉林大學， 2013.

[15] 曾洪生， 郭其森， 傅玲. 吉西他濱聯(lián)合洛鉑治療晚期非小細胞肺癌療效分析. 山東醫(yī)藥， 2011， 51（19）：29-31.

[16] 石沛. 順鉑和洛鉑分別用于兩藥聯(lián)合方案治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效觀察. 中國地方病防治雜志， 2016， 31（2）：198-200.