姚 文 孫 利 劉海梅 史 雨 李國民 周利軍 徐 虹

復旦大學附屬兒科醫(yī)院風濕科（上海 201102）

托珠單抗治療難治性全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的中長程療效

姚 文 孫 利 劉海梅 史 雨 李國民 周利軍 徐 虹

復旦大學附屬兒科醫(yī)院風濕科（上海 201102）

目的總結(jié)分析托珠單抗治療難治性全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的治療經(jīng)驗，探索經(jīng)濟有效治療方法。方法回顧分析2014年至2016年6例使用托珠單抗的難治性全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患兒臨床資料，從托珠單抗療程、療效、激素減量情況、不良反應及生長等方面進行描述和分析。結(jié)果6例患兒平均年齡6歲，男女比例為1：1，病程16至63個月；均在激素及傳統(tǒng)抗風濕病藥物治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用其他免疫抑制劑或生物制劑。托珠單抗治療時間7～26個月，中位數(shù)為9.5個月。6例患兒均在托珠單抗治療后不同時間內(nèi)達到臨床緩解。3例患兒在誘導緩解后用藥間隔由2周漸延長，最長至4周，未出現(xiàn)疾病活動。除1例患兒外，其余5例平均可在托珠單抗治療開始后5.8個月內(nèi)減停激素，激素減停后生長改善。6例患兒在托珠單抗治療期間均未出現(xiàn)嚴重不良反應。結(jié)論托珠單抗治療難治性全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎安全有效，可在短期內(nèi)減停激素，改善生長；可嘗試在誘導緩解后延長用藥間隔。

全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎； 托珠單抗； 療效

全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（systemic onset juvenile idiopathic arthritis, SoJIA）是幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（juvenile idiopathic arthritis, JIA）的一種亞型，主要臨床特點為反復馳張熱、關(guān)節(jié)腫痛、皮疹、肝脾腫大等[1]。該病的平均發(fā)病年齡在4～6歲，國外報道約占幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的4%～15%，國內(nèi)比例更高，但致死率卻占總JIA的2/3以上[2-4]。18%患兒發(fā)病5年后生長受限，75%患兒發(fā)病30年后行關(guān)節(jié)置換，是JIA中致殘、致死的主要亞型[5]。臨床上多采用糖皮質(zhì)激素、非甾體類消炎藥和甲氨喋呤等聯(lián)合治療。糖皮質(zhì)激素能迅速地減輕臨床癥狀，但長期應用所產(chǎn)生的不良反應危害很大，尤其是對難治及反復發(fā)作的患兒[6]。研究發(fā)現(xiàn)前炎癥細胞因子IL-6在全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的患兒中顯著增高，其主要是由單核細胞活化產(chǎn)生，在疾病發(fā)生發(fā)展中起重要作用[7-9]。2011年美國和歐洲相繼批準針對IL-6受體的人源性單克隆抗體（托珠單抗）用于治療2歲至17歲的全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患者，盡管國外有研究顯示大部分患者對該藥的治療反應良好[10-12]，也被廣泛地在標準治療方案應用效果不好的難治性全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的患者中，但國內(nèi)尚缺乏相應研究報道，且中長程使用的經(jīng)驗有限?，F(xiàn)將復旦大學附屬兒科醫(yī)院風濕科自2014年4月至2016年7月期間應用托珠單抗治療的全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的患兒進行總結(jié)，報告如下。

表1 患兒一般資料及托珠單抗治療前情況

表2 托珠單抗治療及治療后情況

1 臨床資料

符合國際風濕病協(xié)會2001年制定的診斷標準的12歲以下的全身型JIA患兒，經(jīng)激素聯(lián)合緩解病情的抗風濕病藥物（DMARDs），和/或聯(lián)合免疫抑制劑后半年，激素減量困難、仍存在疾病活動（發(fā)熱，C反應蛋白、血沉增高或活動性關(guān)節(jié)炎）或合并有巨噬細胞活化綜合征，同時排除感染性疾病、腫瘤性疾病和其他風濕性疾病，經(jīng)知情同意使用托珠單抗治療的6名難治性全身型 JIA患兒。

6例患兒中位年齡為6.5歲，男女比例1:1，病程1年4個月至5年3個月。體質(zhì)量<30 kg，托珠單抗12 mg/ kg；體質(zhì)量≥30 kg，托珠單抗8 mg/kg（因為經(jīng)濟原因，2例患兒下調(diào)用量至6 mg/kg，1例下調(diào)至7 mg/kg）。 初始治療均每2周1次。定期監(jiān)測身高、體質(zhì)量、血沉、C反應蛋白（CRP）、關(guān)節(jié)B超和凝血功能等。6例患兒發(fā)病時血沉、CRP均明顯增高，受累關(guān)節(jié)數(shù)均大于5個。3例在托珠單抗治療前有合并巨噬細胞活化綜合征；6例均以激素聯(lián)合改善病情的抗風濕藥物（DMARDs）治療為基礎(chǔ)，其中聯(lián)合益賽普1例，聯(lián)合環(huán)孢素2例，聯(lián)合環(huán)孢素及益賽普1例，聯(lián)合他克莫司1例，他克莫司及益賽普1例，見表1。

6例患兒使用托珠單抗治療后根據(jù)病情逐漸實行托珠單抗治療減量并逐漸減停激素。6例患兒均在托珠單抗治療后不同時間內(nèi)達到臨床緩解，治療后CRP均在2～7天內(nèi)降至正常，關(guān)節(jié)癥狀好轉(zhuǎn)，僅1例患兒在治療期間出現(xiàn)巨噬細胞活化綜合征。6例患兒的治療后方案：4例為托珠單抗聯(lián)合甲氨喋呤，1例托珠單抗聯(lián)合甲氨喋呤及他克莫司，1例托珠單抗聯(lián)合柳氮及環(huán)孢素。5例患兒在托珠單抗治療開始后3～9個月內(nèi)減停激素，減量方案及治療后藥物使用及疾病控制情況見表2。

6例患兒中3例在使用過程中出現(xiàn)一過性肝功能損害，在排除了嗜肝病毒感染和可能造成肝損的藥物使用史后，在后序治療中相應調(diào)整了托珠單抗的劑量。1例患兒停用激素后因接觸了帶狀皰疹病毒感染患者后感染水痘，但無水痘并發(fā)癥。1例有胃腸道感染。余無合并嚴重感染，無血液系統(tǒng)不良反應。

停用激素后生長情況：2例停用激素已超半年的患兒，其中1例男性8歲，停激素前身高133cm，位于P50～P75，停激素前6個月的時間身高無增長，停激素后6個月身高增加4cm；另1例男性患兒5歲，停激素前身高109cm，位于P3～P10，停用激素后6個月身高增長5.5cm。

2 討論

幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎是兒童時期較為常見的風濕性疾病，若未得到規(guī)范治療或治療無效，會導致骨侵蝕進展，生長遲緩，甚至致殘。其以導致關(guān)節(jié)損害、致殘、生長落后為特征，其中全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（sJIA）是其中最嚴重的亞型，巨噬細胞活化綜合征、淀粉樣變性是與sJIA相關(guān)的2個潛在致死性并發(fā)癥[13]。對該疾病發(fā)病機制研究，發(fā)現(xiàn)，活動期sJIA患兒體內(nèi)的單核細胞產(chǎn)生大量IL-6，在關(guān)節(jié)液及血液中均有很高濃度IL-6。IL-6是調(diào)節(jié)免疫反應和炎性反應的一種多效性細胞因子，其在不同的靶細胞和靶器官發(fā)揮不同的生物效應， IL-6作用于肝臟能介導廣泛的急相蛋白合成，包括C反應蛋白、血清淀粉樣蛋白A、纖維蛋白原、鐵調(diào)素、 α1-抗糜蛋白酶，表現(xiàn)為全身炎癥反應[14]。 IL-6從骨髓基質(zhì)細胞釋放時需要核因子（NF）-κB配體（RANKL）的受體激活因子表達，繼而促進破骨細胞分化，從而導致全身性及關(guān)節(jié)周圍的骨質(zhì)疏松和關(guān)節(jié)破壞[7]；血清IL-6水平升高與影像學中關(guān)節(jié)破壞的嚴重度相關(guān)性極大。因此，阻斷IL-6炎癥信號通路，對于全身型JIA的治療有相當?shù)睦碚摶A(chǔ)。托珠單抗是人源性抗IL-6受體的抗體，可同時阻斷可溶性和跨膜性受體，從而競爭性抑制IL-6與IL-6Rs的結(jié)合，阻斷這些受體所介導的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導通路。

自2005年起相繼在日本及歐洲有研究顯示，該藥在對傳統(tǒng)治療效果欠佳的sJIA患兒獲得滿意效果，能快速減輕疾病活動[11,12]。于是托珠單抗在 2008 年正式開始在日本用于治療sJIA，2011 年始在美國和歐洲應用。直至2013年出現(xiàn)在中國市場，國內(nèi)對于其治療難治性sJIA患兒缺乏中長期療效數(shù)據(jù)。

本組6例難治性sJIA患兒在激素聯(lián)合DEMARDs治療效果欠佳的基礎(chǔ)上采取了托珠單抗治療，在初始治療1周內(nèi)炎癥指標均能恢復正常，療效顯著，所有患兒均能迅速達到緩解。1例患兒在治療過程中因感染導致疾病活動并合并巨噬細胞活化綜合征，激素重新足量使用，放緩激素減量速度，目前疾病控制中。其余5例患兒在3至9個月的時間內(nèi)減停激素。國外亦有研究顯示，在接受生物制劑治療的sJIA患兒仍有20%～25%發(fā)生巨噬細胞活化綜合征[6]，尤其是在病毒感染之后。目前的研究顯示托珠單抗似乎并不能阻止MAS的發(fā)生，在有些患者中托珠單抗甚至有可能會引起MAS，但具體的原因及機制尚不清楚。

在6例患兒托珠單抗治療過程中，除有1例合并急性胃腸道感染，其余未合并嚴重感染。6例患兒中有3例出現(xiàn)輕度肝功能異常，其中1例是在發(fā)生MAS同時出現(xiàn)，不能除外疾病活動的原因，其余2例則在無疾病活動表現(xiàn)時出現(xiàn)，但該2例患兒從治療初始由于經(jīng)濟原因，選用較小劑量托珠單抗（6mg/kg),且均同時服用MTX治療，由于劑量較小亦未再進行相應劑量調(diào)整，之后肝功能恢復正常。托珠單抗III期臨床試驗的結(jié)果顯示，聯(lián)合MTX治療發(fā)生肝功能損害的機率為6.5%，單獨MTX治療肝功能損害發(fā)生率為4.9%，而單獨托珠單抗治療的為2.1%[11]。所以，在托珠單抗聯(lián)合DMARDs藥物治療時，需嚴密監(jiān)測肝功能，并根據(jù)情況調(diào)整劑量或停藥，然而該2例患兒出現(xiàn)肝功能損害是否與初期選擇較小劑量相關(guān)，目前還不清楚，因為患兒出現(xiàn)肝功能損害時均未出現(xiàn)疾病活動，需在接下來的治療中繼續(xù)隨訪。

截止至2016年4月，6例患兒中有2例已停用激素半年以上，身高分別增長了4cm和5cm。2例在激素治療期間身高均低于同年齡兒童2個標準差，且年增長速率緩慢。sJIA患兒的生長延遲可以有多方面的原因，一方面激素的長期使用限制生長；另一方面對難治性的患兒，炎癥控制欠佳本身會促進破骨細胞的破骨作用，造成軟骨及骨的進行性破壞。托珠單抗可以從上述不同方面改善生長遲緩狀況。

本組結(jié)果充分肯定了托珠單抗在治療難治性sJIA中的療效，與國外的治療經(jīng)驗一致。但由于經(jīng)濟原因多數(shù)治療的可持續(xù)性不能保證。至今6例患兒中已有1例因難堪重負重新選擇了激素、DMARDs和免疫抑制劑。因此，有必要尋求可信的臨床指標動態(tài)監(jiān)測，指導疾病緩解后的個體化地延長給藥間隔。國外也有研究提出“機會窗口期”的假說[15]，認為相當一部分患兒在治療后有機會停用生物制劑，但是目前缺乏足夠樣本量的前瞻性研究可證實該假說。本組托珠單抗治療的患兒在近10個月的2周給藥方案后，改為3周3個月后，延長至4周至今，偶爾逾期仍會有炎癥指標反跳，反跳的時間間隔亦有延長；另外1例治療9個月的患兒，現(xiàn)亦改為3周1次近3個月，未出現(xiàn)疾病反跳；另1例患兒因為經(jīng)濟原因，在急性誘導1個月后改為3周1次，激素及免疫抑制劑順利減停，無反跳。這只是個別長療程患兒中觀察到的現(xiàn)象，是否適用于其他患兒尚不可知。所以，在后續(xù)研究中對度過治療困難期，停用托珠單抗的患兒，加強隨訪并積累經(jīng)驗，為探尋適應國情的治療方案提供理論依據(jù)。

綜上所述，托珠單抗治療難治性幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎起效快，有效率高，安全性好，除輕度肝功能異常外，暫未觀察到嚴重感染、乙型肝炎病毒或結(jié)核感染。中長期療效肯定，對于生長的優(yōu)勢，有必要開展多中心的臨床研究，尋找可信的實驗室指標，指導臨床個體化用藥。當然，需要謹記的是，全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機制仍未明確，但越來越多的研究證實固有免疫在疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，尤其是在合并巨噬細胞活化綜合征的患者中存在炎癥因子的瀑布式爆發(fā)。除了IL-6外，IL-1是另外一個重要的致炎因子，針對IL-1β的阻滯劑在北美和歐洲的應用也取得了滿意效果，尤其是對難治性的患兒。所以，在對托珠單抗治療欠佳的患者，IL-1β是另一個可供選擇的有效藥物[16]。

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Long term effect of tocilizumab on refractory systemic juvenile idiopathic arthritis

YAO Wen, SUN Li, LIU Haimei, SHI Yu, LI Guomin, ZHOU Lijun, XU Hong
(Department of Rheumatology, Children’s Hospital of Fudan University, Shanghai 201102, China)

ObjectiveTo summarize the treatment experience of refractory systemic juvenile idiopathic arthritis (JIA) by tocilizumab, and to explore the cost-effective treatment.MethodsThe clinical data of 6 pediatric patients with refractory systemic JIA treated by tocilizumab from 2014 to June 2016 were retrospectively analyzed in the aspects of course and effectiveness of tocilizumab, steroid reduction, adverse reaction, and growth.ResultsThe median age of the six patients (3 males and 3 females) was 6 years, and the course of disease were from 16 to 63 months. All patients were treated by other immunosuppressive agents or biological agents in addition to steroid and traditional anti-rheumatic drug therapy. The courses of tocilizumab treatment were from 7 to 26 months and the median time was 9.5 months. All 6 patients responded to tocilizumab and achieved the clinical remission at different time. After the induced remission, the interval of the treatment intervention was increased from 2 weeks up to 4 weeks in 3 cases, and no disease activity was observed. Except one case, another 5 cases reduced and stopped the use of hormones at 5.8 months after tocilizumab treatment. After hormones was reduced and discontinued, the growth was improved. All 6 patients had no serious adverse reactions.ConclusionsTocilizumab is safe and effective for patients with refractory JIAs. The steroid can be reduced in short time to improve growth. After remission is induced, the interval of the treatment intervention could be prolonged.

systemic juvenile idiopathic arthritis; tocilizumab; ef fi cacy

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.06.014

2016-09-22）

（本文編輯： 梁 華）

孫利 電子信箱： lillysun@263.net