黃 敏，譚茗月

依普利酮治療輕中度原發(fā)性高血壓臨床療效

黃 敏1，2，譚茗月1

目的 觀察依普利酮治療輕中度原發(fā)性高血壓的臨床療效。方法 將45例輕中度高血壓病人，隨機分為氯沙坦組(22例)、依普利酮組(23例)。氯沙坦組和依普利酮組采用雙盲雙模擬、陽性藥物平行對照的方法，分別接受氯沙坦和依普利酮治療，治療 4 周后，若血壓未達標，藥物劑量加倍后繼續(xù)治療 4 周；若血壓達標，維持原劑量繼續(xù)治療4 周。結(jié)果 治療8周后與治療前比較，氯沙坦組平均坐位舒張壓下降(11.33±1.09)mmHg，依普利酮組平均坐位舒張壓下降(13.02±1.40) mmHg，兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結(jié)論 依普利酮與氯沙坦都能夠有效降低高血壓病人的平均坐位收縮壓和舒張壓。

高血壓；氯沙坦；依普利酮

高血壓是一種以體循環(huán)動脈壓升高為主要特點，由多基因遺傳、環(huán)境及多種危險因素相互作用所致的全身性疾病。高血壓是多種心腦血管疾病的重要病因和危險因素，影響重要臟器如心、腦、腎的結(jié)構(gòu)和功能，最終可致多器官功能衰竭。高血壓人群中約有90%為原發(fā)性高血壓，治療原發(fā)性高血壓的主要目標是最大程度地降低心血管并發(fā)癥發(fā)生與死亡的總體危險。

原發(fā)性高血壓常伴有腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RASS)激活[1]和繼發(fā)性高醛固酮血癥[2]，因此醛固酮受體拮抗劑是一類治療原發(fā)性高血壓的重要藥物[3]。大量循證醫(yī)學證據(jù)表明血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)能有效降低高血壓和心力衰竭的發(fā)生率和病死率，然而高血壓和心力衰竭病人的發(fā)生率和病死率仍然相對較高。這是由于在ACEI和ARB 的長期治療過程中，血漿醛固酮水平在初期下降后，通常在治療3 個月以后再度升高，且高于治療前水平，即出現(xiàn)所謂的"醛固酮逃逸"現(xiàn)象[4]。而這一現(xiàn)象的發(fā)生最終又可導致高血壓、心力衰竭、心肌缺血、心律失常、蛋白尿和腎臟損傷的發(fā)生和發(fā)展[5-6]。因此，醛固酮及醛固酮受體拮抗劑在心血管病治療中的作用越來越受到人們的關注。而依普利酮(eplerenone)作為第一個選擇性醛固酮受體拮抗劑，已經(jīng)被美國食品和藥品管理局(FDA)批準用于治療高血壓病，《中國高血壓防治指南 2010》也提出將依普利酮作為主要降壓用藥之一[3]，該藥物能有效降低血壓，改善心功能，減輕心肌損傷[2]。然而依普利酮應用于臨床降壓的時間并不長，其治療的臨床療效還不是十分明確。故本研究選擇常用血管緊張素受體抑制劑氯沙坦作為對照藥物，評估依普利酮在治療輕中度高血壓方面的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象 從2013年12月—2014年9月在中南大學湘雅二醫(yī)院心內(nèi)科門診診療的100例的1級、2 級原發(fā)性高血壓病人中篩選45例進入試驗。受試者入選標準：18歲～75歲輕中度原發(fā)性高血壓病人；符合2010 年中國高血壓防治指南高血壓診斷標準(1 級：收縮壓140 mmHg～159 mmHg和/或舒張壓90 mmHg～99 mmHg; 2 級： 收縮壓160 mmHg～179 mmHg和/或舒張壓100 mmHg～109 mmHg)[7]；無其他合并癥或并發(fā)癥；對于臨床試驗開始前正在服藥者停藥2 周。排除標準：繼發(fā)性高血壓、重度高血壓或應用降血壓藥物不能停用者；有心力衰竭病史或有記錄的左心室射血分數(shù)(LVEF)<40% 或心肌病或瓣膜病病人；嚴重的心律失常病人；近3個月有心肌梗死史或有不穩(wěn)定型心絞痛者；對試驗藥物已知成分過敏或過敏體質(zhì)者；糖尿病病人；血鉀<3.5 mmol/L或>5.0 mmol/L；嚴重肝臟疾病病人；痛風病人；體重指數(shù)≥30 kg/m2。

1.2 研究方法 將45例病人隨機分為氯沙坦組(22例)、依普利酮組(23例)。氯沙坦組和依普利酮組采用隨機、雙盲雙模擬、平行設計的方法。氯沙坦組服用氯沙坦(浙江仙琚制藥股份有限公司)每次50 mg，依普利酮模擬每次2片。依普利酮組服用依普利酮(浙江仙琚制藥股份有限公司)每次50 mg，氯沙坦模擬片每次1片，每2周隨訪1次，雙盲治療4周末，坐位平均舒張壓≥90 mmHg者，則劑量加倍，如坐位平均舒張壓<90 mmHg者，維持原劑量，至第8周試驗結(jié)束。每次隨訪進行病史采集、一般體格檢查、心電圖、尿常規(guī)、血常規(guī)和血生化指標。以心率、血壓、三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐、尿素氮、尿酸、血鉀、血鈉、血氯、空腹血糖、心電圖為安全性評估指標。

1.3 不良事件和不良反應 在試驗過程中，受試者所發(fā)生的任何非預期的經(jīng)歷或比起點情況加重，無論與試驗藥物是否有關，皆視為不良事件；若與試驗藥物有關，則視為藥物不良反應。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表 1。

表1 兩組一般資料比較(±s)

2.2 治療期間療效性指標的變化 治療 8 周后，氯沙坦組平均坐位舒張壓下降(11.33±1.09)mmHg，依普利酮組下降(13.02±1.40)mmHg，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療8周后，氯沙坦組平均坐位收縮壓下降(21.12±2.06)mmHg，依普利酮組下降(20.26±2.29)mmHg，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.3 治療前后安全性指標的變化 治療前兩組心率、血壓、肝腎功能、血糖、血脂、電解質(zhì)比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；兩組治療前后各項生化指標差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后安全性指標的比較(±s)

2.4 不良事件 氯沙坦組有3例(13%)發(fā)生不良事件，分別為三酰甘油升高、高尿酸血癥；依普利酮組有1例(4%)發(fā)生不良事件，為LDL-C 升高。兩組不良事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討 論

高血壓影響到全球 10 億人。血壓越高，患心肌梗死、心力衰竭、腦卒中、腎病的機會越多[8]。治療高血壓病人的主要目的是最大限度地降低心血管病的死亡和病殘的總危險，目前只有血壓是唯一經(jīng)核實的心血管預后的替代標志[9]。RAAS在高血壓發(fā)生及血壓調(diào)節(jié)中起著重要作用[10]，而醛固酮屬鹽皮質(zhì)激素，是人體內(nèi)RAAS中的終末環(huán)節(jié)[2]，主要由腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌。依普利酮作為一種選擇性醛固酮受體拮抗劑，直接拮抗醛固酮達到降低血壓的作用，該藥降壓優(yōu)勢在于其能夠抑制高血壓病人常見的醛固酮逃逸以及胰島素抵抗現(xiàn)象，改善血管平滑肌張力及其對收縮血管信號的反應性，抑制血管對去甲腎上腺素的加壓反應，防止血管重構(gòu)。此外，該藥還可抑制RAAS 活性和氧化應激，發(fā)揮降血壓作用[11]。氯沙坦是血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，主要阻斷AT1 受體起降壓作用。與ACEI作用通路相似[12]，且該藥與其他血管緊張素受體抑制劑一樣，長期使用后將產(chǎn)生“醛固酮逃逸”現(xiàn)象，從而限制該藥的降壓效應。因此，新近研發(fā)的包括依普利酮在內(nèi)的新型選擇性醛固酮受體拮抗劑，因其能夠拮抗上述“醛固酮逃逸”現(xiàn)象，而逐漸備受關注[13]。

由于氯沙坦在降血壓方面的臨床療效已經(jīng)有大量循證醫(yī)學證據(jù)和臨床實踐經(jīng)驗支持，故本研究選擇該藥[14-15]作為陽性對照來評估依普利酮治療輕中度高血壓的臨床療效。結(jié)果顯示，經(jīng)過8 周治療后，依普利酮與氯沙坦都能夠有效降低高血壓病人的平均坐位收縮壓和舒張壓，說明這兩種藥物的降壓效果強度相當。即依普利酮是與氯沙坦療效相當?shù)男滦徒祲核幬?，該試驗結(jié)果同國外一些大規(guī)模關于依普利酮降壓療效的試驗結(jié)果一致[16-19]。

本研究同時還評估了依普利酮的用藥安全性。結(jié)果顯示，在本研究治療期間，未觀察到嚴重不良事件，且依普利酮組未出現(xiàn)類似服用螺內(nèi)酯所導致的男性乳房發(fā)育、女性月經(jīng)失調(diào)、性欲低下等不良反應[20]。提示依普利酮具有較好的用藥安全性。此外，近期研究表明依普利酮還可通過修復血管內(nèi)皮功能，減少高血壓病人的心血管并發(fā)癥發(fā)生[21]。

綜上所述，依普利酮在降壓方面，具有與氯沙坦療效相當?shù)慕祲盒Ч?，且該藥的降壓效果平穩(wěn)，其安全性也較好。但由于本研究樣本量有限且觀察時間較短，將來還有大量的研究工作需要深入進行，對該藥的降壓療效和安全性進一步評估。

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(本文編輯郭懷印)

1.中南大學湘雅二醫(yī)院(長沙 411101)；2.湘潭醫(yī)衛(wèi)職業(yè)技術(shù)學院

譚茗月，E-mail：171184564@qq.com

信息：黃敏，譚茗月. 依普利酮治療輕中度原發(fā)性高血壓療效觀察[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(10)：1271-1274.

R541.4 R256.2

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.10.040

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2016-12-15)