陳為善+李鳳炎

【摘要】 目的 探討貝伐珠單抗聯(lián)合雙周方案一線治療晚期大腸癌的臨床療效。方法 66例晚期大腸癌患者作為研究對象， 隨機分為對照組及研究組， 各33例。研究組應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合雙周方案一線治療， 對照組單純應(yīng)用雙周方案化療， 比較兩組患者的臨床療效。結(jié)果 研究組患者治療總有效率為78.8%， 明顯高于對照組的54.5%， 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者的化療毒副反應(yīng)主要表現(xiàn)為1～2級， 其中肝功能受損發(fā)生率最高， 研究組與對照組分別為27.3%與24.2%。兩組化療毒副反應(yīng)發(fā)生情況對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 晚期大腸癌患者應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合雙周方案一線治療能夠獲得良好的臨床療效， 化療毒副反應(yīng)患者均能耐受， 值得臨床推廣。

【關(guān)鍵詞】 貝伐珠單抗；雙周方案；晚期大腸癌

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.16.071

不管是在發(fā)展中國家還是發(fā)達國家， 結(jié)直腸癌均具有較高發(fā)病率， 是排在全世界前三位的惡性腫瘤之一， 且其癌癥病死率高達第二位， 對患者的身體健康與生命安全造成嚴重威脅[1]。近年來因為社會經(jīng)濟水平的逐漸提升與人們生活飲食習(xí)慣的逐漸轉(zhuǎn)變， 結(jié)直腸癌發(fā)病率呈逐年增加趨勢[2]。目前臨床治療晚期大腸癌的主要方法仍是以化療為主的綜合療法， 雖然以氟尿嘧啶及其衍生物、奧沙利鉑以及聯(lián)合伊立替康仍是治療晚期大腸癌的基本化療藥物， 其療效獲得了一定改善， 但是患者的長期生存效果還需進一步改善[3]。本次研究的主要目的是為了探討貝伐珠單抗聯(lián)合雙周方案一線治療晚期大腸癌的臨床療效， 特選擇本院66例晚期大腸癌患者的臨床資料進行分析， 現(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取本院2013年11月～2016年6月收治的晚期大腸癌患者66例作為此次研究對象， 隨機將患者分為對照組及研究組， 每組33例。研究組患者中， 女11例， 男22例；年齡28～79歲， 平均年齡（52.3±13.1）歲；直腸癌19例， 結(jié)腸癌14例；其中1個器官轉(zhuǎn)移患者15例， 2個及以上器官轉(zhuǎn)移患者18例。對照組患者中， 女13例， 男20例；年齡29～77歲， 平均年齡（52.5±12.8）歲；直腸癌17例， 結(jié)腸癌16例；其中1個器官轉(zhuǎn)移患者14例， 2個及以上器官轉(zhuǎn)移患者19例。兩組患者一般資料對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 入選標準[4] ①通過明確組織病理學(xué)診斷確診為晚期大腸癌患者；②美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分≤2分者；③通過CT或核磁共振成像（MRI）等影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)存在一個或多個可測量的病灶；④預(yù)計生存期>3個月者；⑤常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)不存在化療禁忌證患者；⑥曾進行過一種或多種方案治療無果， 或是經(jīng)輔助化療半年后發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移， 入組1個月前未接受化療者。

1. 3 治療方法 研究組患者應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合雙周方案一線治療， 具體方法：在化療當天靜脈滴注貝伐珠單抗注射液（瑞士羅氏制藥公司；注冊證號S20100023）， 每2周靜脈滴注1次， 5 mg/（kg·次）。聯(lián)合雙周化療方案：①18例患者采用FOLFOX方案（奧沙利鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣）：靜脈滴注奧沙利鉑（江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司；國藥準字H20064297）3 h， 用藥劑量為85 mg/m2， 第1天；靜脈滴注亞葉酸鈣（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司；國藥準字H20080718）3 h， 用藥劑量為0.4 g/m2， 若為左旋亞葉酸鈣則用藥劑量為0.2 g/m2；

靜脈推注5-氟尿嘧啶（5-FU， 天津金耀藥業(yè)有限公司；國藥準字H12020959）， 用藥劑量為0.4 g/m2， 第1天；持續(xù)靜脈滴注5-FU 46 h， 用藥劑量為2.4 g/m2， 第1天起于深靜脈留置管給藥；1個化療周期為14 d， 間隔2周重復(fù)1個化療周期。②其余15例患者采用FOLFIRI方案（伊立替康+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶）：靜脈滴注伊立替康（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司；國藥準字H20020687）90 min， 用藥劑量為180 mg/m2， 第1天；靜脈滴注亞葉酸鈣3 h， 用藥劑量為0.4 g/m2；靜脈推注5-FU， 用藥劑量為0.4 g/m2， 第1天；持續(xù)靜脈滴注5-FU 46 h， 用藥劑量為2.4 g/m2， 第1天起于深靜脈留置管給藥；1個化療周期為14 d， 間隔2周重復(fù)1個化療周期。

對照組患者單純應(yīng)用雙周方案化療（17例采用FOLFOX方案、16例采用FOLFIRI方案）， 未應(yīng)用貝伐珠單抗， 用法用量同于研究組。3個化療周期后評價兩組患者的臨床療效。

1. 4 觀察指標及療效判定標準 觀察并比較兩組患者的臨床療效以及毒副反應(yīng)的發(fā)生情況。依據(jù)實體瘤客觀療效評價標準（RECIST）評估兩組患者的近期療效， 全部目標病灶消失為完全緩解（CR）；基線病灶長徑總和減小>30%為部分緩解（PR）；基線病灶長徑總和加大<20%為疾病穩(wěn)定（SD）；基線病灶長徑總和加大≥20%或產(chǎn)生新病灶為病情進展（PD）；治療總有效率=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

1. 5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS21.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差（ x-±s）表示， 采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組患者近期療效對比 研究組患者治療總有效率為78.8%， 明顯高于對照組的54.5%， 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.36， P<0.05）。見表1。

2. 2 兩組患者化療毒副反應(yīng)對比 兩組患者的化療毒副反應(yīng)主要表現(xiàn)為1～2級， 其中肝功能受損發(fā)生率最高， 研究組與對照組分別為27.3%與24.2%。兩組化療毒副反應(yīng)發(fā)生情況對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

3 討論

近些年有研究發(fā)現(xiàn)[5]， 以貝伐珠單抗或西妥昔單抗等靶向藥物聯(lián)合一線化療方案治療晚期大腸癌患者能夠獲得較好療效。其中貝伐珠單抗屬于單克隆抗體， 通過眾多大樣本臨床研究證明其對包括晚期結(jié)直腸癌的多類實體腫瘤有顯著療效， 因此有美國國家綜合癌癥網(wǎng)建議把貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI或FOLFOX作為治療晚期大腸癌的一線方案[6]。有眾多國際臨床試驗也已表明[7]， 貝伐珠單抗聯(lián)合化療不管是一線還是二線都能顯著改善晚期大腸癌患者的臨床療效， 延長患者的存活期。

腫瘤發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)是腫瘤新生血管， 而血管內(nèi)皮生長因子又是加快腫瘤新生血管產(chǎn)生的一個主要因素。當前研究表示在多類結(jié)直腸癌細胞中血管內(nèi)皮生長因子均存在高表達水平， 同時還發(fā)現(xiàn)有60%左右的結(jié)直腸癌組織內(nèi)存在血管內(nèi)皮生長因子高表達， 提示預(yù)后效果差。所以血管內(nèi)皮生長因子成為治療結(jié)直腸癌患者的重要靶點[8]。貝伐珠單抗屬于重組的人鼠嵌合以及人源化的一種抗血管內(nèi)皮生長因子的單克隆抗體， 對全部人源化血管內(nèi)皮生長因子的主要異構(gòu)體具有準確識別以及明顯抑制作用， 能夠封閉血管內(nèi)皮生長因子， 對其結(jié)合血管內(nèi)皮細胞表明受體予以阻斷， 以此抗腫瘤新生血管生成， 抑制腫瘤發(fā)展與轉(zhuǎn)移[9]。貝伐珠單抗聯(lián)合不同的化療方案在治療晚期大腸癌中存在明顯優(yōu)勢， 能夠顯著延長患者的存活期。本次研究發(fā)現(xiàn)， 研究組患者治療總有效率為78.8%， 明顯高于對照組的54.5%， 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組化療毒副反應(yīng)發(fā)生情況對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。國內(nèi)近期有夏學(xué)明等[10]報道通過使用貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI雙周方案一線治療25例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者發(fā)現(xiàn)， 總有效率達到57%， 疾病控制率達到68%， 和本次研究結(jié)論相似。

綜上所述， 晚期大腸癌患者應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合雙周方案一線治療能夠獲得良好的臨床療效， 化療毒副反應(yīng)患者均能耐受， 值得臨床推廣。

參考文獻

[1] 黃紅艷， 江澤飛， 王濤， 等. 貝伐珠單抗聯(lián)合多西他賽治療Her-2陰性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效觀察. 中國癌癥雜志， 2011， 21（3）：220-224.

[2] 王清波， 李晟， 馮繼鋒， 等. 貝伐珠單抗與伊立替康聯(lián)合雷替曲塞二線及多線治療晚期大腸癌的臨床觀察. 中國醫(yī)藥導(dǎo)報， 2015， 12（36）：121-124.

[3] 成遠， 馬興群， 江超， 等. 雷公藤多苷治療貝伐珠單抗導(dǎo)致蛋白尿1例. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)， 2016， 24（19）：3129-3131.

[4] 夏學(xué)明， 毛志遠， 蘇丹， 等. K-ras基因突變型晚期大腸癌患者抗血管生成靶向治療的近期療效觀察. 中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測， 2015， 12（1）：9-11， 42.

[5] 傅軍民. 斑蝥酸鈉維生素B6注射液聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期大腸癌療效觀察. 國際腫瘤學(xué)雜志， 2014， 41（2）：159-160.

[6] 夏學(xué)明， 毛志遠， 張婷婷， 等. K-ras基因突變型晚期大腸癌患者一線化療及靶向治療療效分析. 解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報， 2014， 35（11）：1101-1104.

[7] 錢維， 陳國昌， 張永鎮(zhèn)， 等. 抗EGFR單抗與抗VEGF單抗聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性大腸癌的Meta分析. 中國腫瘤生物治療雜志， 2014， 21（1）：79-85.

[8] 劉琛. 貝伐珠單抗說明書中新增卵巢衰竭、下頜骨壞死和靜脈血栓栓塞的風(fēng)險提示. 藥物不良反應(yīng)雜志， 2011， 13（5）：336.

[9] 張偉華， 郝麗萍. 大腸癌的分子靶向治療進展. 蘭州大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版）， 2011， 37（2）：69-73， 78.

[10] 夏學(xué)明， 毛志遠， 白莉， 等. 貝伐珠單抗聯(lián)合雙周方案一線治療晚期大腸癌的療效及與K-ras基因的關(guān)系. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)， 2015， 23（8）：1090-1093.