馬海英，鐵虎光，韓榮勝

·療效比較研究·

不同劑量瑞舒伐他汀鈣片治療穩(wěn)定型心絞痛并慢性心力衰竭臨床療效的對(duì)比研究

馬海英，鐵虎光，韓榮勝

目的 比較不同劑量瑞舒伐他汀鈣片治療穩(wěn)定型心絞痛并慢性心力衰竭的臨床療效。方法 選取2015年8月—2016年6月青海省第五人民醫(yī)院收治的穩(wěn)定型心絞痛并慢性心力衰竭患者120例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組，每組60例。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者口服小劑量瑞舒伐他汀鈣片(10 mg/d)，而觀察組患者口服大劑量瑞舒伐他汀鈣片(20 mg/d)；兩組患者均連續(xù)治療6個(gè)月。比較兩組患者臨床療效，治療前后心功能指標(biāo)〔左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室收縮末期容積(LVESV)、左心室舒張末期容積(LVEDV)〕、氨基末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)、血脂指標(biāo)〔總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)〕、炎性因子〔超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素6(IL-6)〕、內(nèi)皮素1(ET-1)、一氧化氮(N0)、基線動(dòng)脈內(nèi)徑、加壓后動(dòng)脈內(nèi)徑、內(nèi)皮依賴性舒張功能(FMD)，并觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。治療前兩組患者LVEF、LVESV、LVEDV、NT-proBNP比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者LVEF高于對(duì)照組，LVESV、LVEDV、NT-proBNP低于對(duì)照組(P<0.05)。治療前兩組患者TC、TG、LDL-C、HDL-C比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者TC、TG、LDL-C低于對(duì)照組，HDL-C高于對(duì)照組(P<0.05)。治療前兩組患者h(yuǎn)s-CRP、TNF-α、IL-6比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者h(yuǎn)s-CRP、TNF-α、IL-6低于對(duì)照組(P<0.05)。治療前兩組患者ET-1、NO、基線動(dòng)脈內(nèi)徑、加壓后動(dòng)脈內(nèi)徑、FMD比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者ET-1低于對(duì)照組，NO、FMD高于對(duì)照組，基線動(dòng)脈內(nèi)徑、加壓后動(dòng)脈內(nèi)徑大于對(duì)照組(P<0.05)。兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 大劑量瑞舒伐他汀鈣片(20 mg/d)治療穩(wěn)定型心絞痛并慢性心力衰竭的臨床療效優(yōu)于小劑量瑞舒伐他汀鈣片(10 mg/d)，可更有效地改善患者心功能和血脂代謝，提高患者內(nèi)皮細(xì)胞功能并減輕炎性反應(yīng)，且不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

心絞痛，穩(wěn)定型；心力衰竭；瑞舒伐他汀鈣片；療效比較研究

馬海英，鐵虎光，韓榮勝.不同劑量瑞舒伐他汀鈣片治療穩(wěn)定型心絞痛并慢性心力衰竭臨床療效的對(duì)比研究[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2017，25(5)：56-60.[www.syxnf.net]

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穩(wěn)定型心絞痛屬冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，是由于心肌急劇的、暫時(shí)的供氧和需氧不平衡引起的疾病，其臨床特征為陣發(fā)性前胸壓榨樣疼痛。心力衰竭是多種心臟疾病發(fā)展的終末階段，會(huì)嚴(yán)重影響患者的身心健康，甚至危及患者的生命安全。穩(wěn)定型心絞痛并發(fā)慢性心力衰竭是臨床常見(jiàn)的心血管疾病類型，其實(shí)質(zhì)是冠狀動(dòng)脈狹窄基礎(chǔ)上由于心肌負(fù)荷增加而引發(fā)心肌急劇缺血、缺氧。近年研究表明，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、內(nèi)脂素及炎性因子在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[1]。

他汀類藥物具有調(diào)脂、抗炎、抗氧化應(yīng)激及改善神經(jīng)體液調(diào)節(jié)等作用，適用于穩(wěn)定型心絞痛并慢性心力衰竭的一級(jí)、二級(jí)預(yù)防[2]。瑞舒伐他汀鈣片屬他汀類藥物，具有調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊及抗炎等作用[3]。目前，瑞舒伐他汀鈣片治療穩(wěn)定型心絞痛并慢性心力衰竭的最佳劑量尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。本研究旨在比較不同劑量瑞舒伐他汀鈣片治療穩(wěn)定型心絞痛并慢性心力衰竭的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年8月—2016年6月青海省第五人民醫(yī)院收治的穩(wěn)定型心絞痛并慢性心力衰竭患者120例，均符合美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)制定的穩(wěn)定型心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]和《慢性心力衰竭診斷治療指南》中的慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)；(2)年齡≥60歲；(3)入組前3個(gè)月未使用他汀類藥物治療，且無(wú)藥物過(guò)敏史及禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有急性心腦血管疾病者；(2)伴有嚴(yán)重感染、電解質(zhì)紊亂者；(3)合并免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)及肝腎功能不全者；(4)伴有惡性腫瘤者；(5)妊娠期或哺乳期婦女。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組與觀察組，每組60例。兩組患者性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、病程、基礎(chǔ)疾病、NYHA分級(jí)、用藥情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表1)，具有可比性。本研究經(jīng)青海省第五人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組患者入院后均禁煙戒酒、臥床休息并保持低鹽飲食，同時(shí)予以強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)張血管、β-受體阻滯劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)等常規(guī)治療。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者口服小劑量瑞舒伐他汀鈣片(阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20120006，規(guī)格：10 mg/片)，10 mg/d，而觀察組患者口服大劑量瑞舒伐他汀鈣片，20 mg/d；兩組患者均連續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) (1)臨床療效：顯效為治療后患者呼吸困難、乏力等癥狀明顯改善或消失，NYHA分級(jí)提高2級(jí)；有效為治療后患者呼吸困難、乏力等癥狀有所改善，NYHA分級(jí)提高1級(jí)；無(wú)效為治療后患者未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)或病情出現(xiàn)加重[6]。(2)分別于治療前后采用美國(guó)GE公司生產(chǎn)的Vivid3型彩色超聲顯像儀檢測(cè)左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室收縮末期容積(LVESV)、左心室舒張末期容積(LVEDV)。(3)分別于治療前后采用瑞萊生物工程有限公司生產(chǎn)的SSJ-2型多功能免疫檢測(cè)儀及配套試劑檢測(cè)氨基末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)。(4)使用日立7600型全自動(dòng)生化分析儀并采用免疫透射濁度法檢測(cè)血脂指標(biāo)〔總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)〕。(5)使用美國(guó)DRG公司生產(chǎn)的ELISA-ELM3000全自動(dòng)酶標(biāo)儀并采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)炎性因子〔超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素6(IL-6)〕。(6)使用日立 7180 型全自動(dòng)生化分析儀并采用放射免疫法檢測(cè)內(nèi)皮素1(ET-1)，采用硝酸還原法檢測(cè)一氧化氮(NO)，試劑盒均購(gòu)自武漢博士德生物工程有限公司。(7)分別于治療前后采用彩色多普勒超聲儀測(cè)定肱動(dòng)脈舒張內(nèi)徑，測(cè)定位置為肘上肱動(dòng)脈2～5 cm，同時(shí)監(jiān)測(cè)心電圖，當(dāng)心電圖出現(xiàn)R波時(shí)測(cè)量肱動(dòng)脈前后內(nèi)膜間距離，分別測(cè)定平靜狀態(tài)下基線動(dòng)脈內(nèi)徑和袖帶充氣加壓阻斷血流后再釋放時(shí)動(dòng)脈內(nèi)徑；計(jì)算內(nèi)皮依賴性舒張功能(FMD)，F(xiàn)MD=(加壓后動(dòng)脈內(nèi)徑-基線動(dòng)脈內(nèi)徑)/基線動(dòng)脈內(nèi)徑×100%。(8)觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(u=-5.212，P<0.05，見(jiàn)表2)。

表2 兩組患者臨床療效比較〔n(%)〕

2.2 心功能指標(biāo)、NT-proBNP 治療前兩組患者LVEF、LVESV、LVEDV和NT-proBNP比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者LVEF高于對(duì)照組，LVESV、LVEDV和NT-proBNP低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表3)。

2.3 血脂指標(biāo) 治療前兩組患者TC、TG、LDL-C、HDL-C比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者TC、TG、LDL-C低于對(duì)照組，HDL-C高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表4)。

2.4 炎性因子 治療前兩組患者h(yuǎn)s-CRP、TNF-α、IL-6比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者h(yuǎn)s-CRP、TNF-α、IL-6低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表5)。

2.5 ET-1、NO、基線動(dòng)脈內(nèi)徑、加壓后動(dòng)脈內(nèi)徑、FMD 治療前兩組患者ET-1、NO、基線動(dòng)脈內(nèi)徑、加壓后動(dòng)脈內(nèi)徑、FMD比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者ET-1低于對(duì)照組，NO、FMD高于對(duì)照組，基線動(dòng)脈內(nèi)徑、加壓后動(dòng)脈內(nèi)徑大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表6)。

表1 兩組患者一般資料比較

注：a為t值；NYHA=美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)，ACEI=血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，ARB=血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑

表3 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)、NT-proBNP比較±s)

注：LVEF=左心室射血分?jǐn)?shù)，LVESV=左心室收縮末期容積，LVEDV=左心室舒張末期容積，NT-proBNP=氨基末端B型利鈉肽前體

表4 兩組患者治療前后血脂指標(biāo)比較±s，mmol/L)

注：TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇

表5 兩組患者治療前后炎性因子比較±s)

注：hs-CRP=超敏C反應(yīng)蛋白，TNF-α=腫瘤壞死因子α，IL-6=白介素6

表6 兩組患者治療前后ET-1、NO、基線動(dòng)脈內(nèi)徑、加壓后動(dòng)脈內(nèi)徑、FMD比較±s)

注：ET-1=內(nèi)皮素1，NO=一氧化氮，F(xiàn)MD=內(nèi)皮依賴性舒張功能

2.6 不良反應(yīng) 治療期間，對(duì)照組患者出現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高2例，胃腸脹氣2例，便秘1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.3%；觀察組患者出現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高3例，惡心、食欲不振2例，輕度腹痛1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.0%。兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.100，P>0.05)。兩組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥支持治療后均好轉(zhuǎn)，無(wú)一例中斷治療。

3 討論

穩(wěn)定型心絞痛多由冠狀動(dòng)脈粥樣硬化引起，其發(fā)病機(jī)制為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊導(dǎo)致管腔狹窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧，且常伴有心功能障礙[7]。慢性心力衰竭是指由于心臟收縮功能和/或舒張功能障礙導(dǎo)致心臟不能充分排出靜脈回心血量而造成的靜脈系統(tǒng)血液淤積，動(dòng)脈血液灌注不足。

他汀類藥物具有調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊等作用，其臨床應(yīng)用廣泛，治療穩(wěn)定型心絞痛并慢性心力衰竭的臨床效果較好。瑞舒伐他汀鈣片為選擇性羥甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，具有降脂、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、抑制炎性反應(yīng)和血栓形成等作用[8]。研究表明，大劑量他汀類藥物可有效提高穩(wěn)定型心絞痛并慢性心力衰竭患者的臨床療效，但不良反應(yīng)發(fā)生率較高[9]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，提示大劑量瑞舒伐他汀鈣片可更有效地提高穩(wěn)定型心絞痛并慢性心力衰竭的臨床療效。NT-proBNP為腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的天然拮抗劑，可抑制神經(jīng)垂葉加壓素和交感神經(jīng)的保鈉、保水和升高血壓作用，并參與調(diào)節(jié)血容量、血壓和水鹽平衡，也可作為評(píng)估心功能的指標(biāo)[10]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者LVEF高于對(duì)照組，LVESV、LVEDV和NT-proBNP低于對(duì)照組，與馬宇虹等[11]研究結(jié)果一致，提示大劑量瑞舒伐他汀鈣片治療可更有效地改善穩(wěn)定型心絞痛并慢性心力衰竭患者的心功能。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者TC、TG、LDL-C低于對(duì)照組，HDL-C高于對(duì)照組，提示大劑量瑞舒伐他汀鈣片可更有效地改善穩(wěn)定型心絞痛并慢性心力衰竭患者的血脂代謝。研究表明，穩(wěn)定型心絞痛并慢性心力衰竭患者內(nèi)皮素和炎性因子水平較高[12-13]；另外，TNF-α和IL-6參與了心室重塑，且IL-6可誘導(dǎo)hs-CRP的產(chǎn)生，從而造成心功能損傷[14-15]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者h(yuǎn)s-CRP、TNF-α、IL-6對(duì)照組，提示大劑量瑞舒伐他汀鈣片可更有效地減輕穩(wěn)定型心絞痛并慢性心力衰竭患者的炎性反應(yīng)。研究表明，內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷和血管壁退行性變?cè)诼孕牧λソ叩陌l(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[16]。ET-1具有縮血管作用，可加重局部心肌組織缺血、缺氧[17-18]。NO具有改善毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、維持血管舒張及抑制血小板聚集作用[19-20]?；€動(dòng)脈內(nèi)徑、加壓后動(dòng)脈內(nèi)徑可評(píng)估穩(wěn)定型心絞痛并慢性心力衰竭患者的內(nèi)皮細(xì)胞功能[21-22]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者ET-1低于對(duì)照組，NO、FMD高于對(duì)照組，基線動(dòng)脈內(nèi)徑、加壓后動(dòng)脈內(nèi)徑大于對(duì)照組，提示大劑量瑞舒伐他汀鈣片可更有效地提高穩(wěn)定型心絞痛并心力衰竭患者的內(nèi)皮細(xì)胞功能。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)差異，提示大劑量瑞舒伐他汀鈣片未增加穩(wěn)定型心絞痛合并心力衰竭患者不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，大劑量瑞舒伐他汀鈣片(20 mg/d)治療穩(wěn)定型心絞痛并慢性心力衰竭的臨床療效優(yōu)于小劑量瑞舒伐他汀鈣片(10 mg/d)，可更有效地改善患者心功能和血脂代謝，提高患者內(nèi)皮細(xì)胞功能并減輕炎性反應(yīng)，且不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，值得臨床推廣應(yīng)用。但本研究樣本量較小，且未探討大劑量瑞舒伐他汀鈣片治療穩(wěn)定型心絞痛并慢性心力衰竭患者的長(zhǎng)期療效及安全性，有待于今后擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究證實(shí)。

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(本文編輯：李潔晨)

Comparative Study for Clinical Effect in Treating Coronary Heart Disease Patients Complicated with Chronic Heart Failure in Different Doses of Rosuvastain

MAHai-ying，TIEHu-guang，HANRong-sheng

DepartmentofCardiology，theFifthPeople′sHospitalofQinghaiProvince，Xining810007，China

Objective To compare the clinical effect in treating coronary heart disease patients complicated with chronic heart failure in different doses of rosuvastain.Methods A total of 120 coronary heart disease patients complicated with chronic heart failure were selected in the Fifth People′s Hospital of Qinghai Province from August 2015 to June 2016，and they were divided into control group and observation group according to random number table，each of 60 cases.Based on conventional treatment，patients of control group

low-dose rosuvastain(10 mg per day)，while patients of observation group received high-dose rosuvastain(20 mg per day)；both groups continuously treated for 6 months.Clinical effect，index of cardiac function(including LVEF，LVESV and LVEDV)，NT-proBNP，blood lipids index(including TC，TG，LDL-C and HDL-L)，inflammatory cytokines(including hs-CRP，TNF-α and IL-6)，ET-1，NO，baseline arterial diameter，pressed arterial diameter and FMD before and after treatment，and incidence of adverse reactions during the treatment was observed.Results Clinical effect of observation group was statistically significantly better than that of control group(P<0.05).No statistically significant differences of LVEF，LVESV，LVEDV or NT-proBNP was found between the two groups before treatment(P>0.05)；after treatment，LVEF of observation group was statistically significantly higher than that of control group，while LVESV，LVEDV and NT-proBNP of observation group were statistically significantly lower than those of control group(P<0.05).No statistically significant differences of TC，TG，LDL-C or HDL-C was found between the two groups before treatment(P>0.05)；after treatment，TC，TG and LDL-C of observation group were statistically significantly lower than those of control group，while HDL-C of observation group was statistically significantly higher than that of control group(P<0.05).No statistically significant differences of hs-CRP，TNF-α or IL-6 was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while hs-CRP，TNF-α and IL-6 of observation group were statistically significantly lower than those of control group after treatment(P<0.05).No statistically significant differences of ET-1，NO，baseline arterial diameter，pressed arterial diameter or FMD was found between the two groups before treatment(P>0.05)；after treatment，ET-1 of observation group was statistically significantly lower than that of control group，NO and FMD of observation group were statistically significantly higher than those of control group，meanwhile baseline arterial diameter and pressed arterial diameter of observation group were statistically significantly larger than those of control group(P<0.05).No statistically significant differences of incidence of adverse reactions was found between the two groups during the treatment(P>0.05).Conclusion High-dos rosuvastain(20 mg/d)has better clinical effect in treating coronary heart disease patients complicated with chronic heart failure，can more effectively improve the cardiac function and endothelial cell function，adjust the blood lipid metabolism and relive the inflammatory reaction，without increasing the risk of adverse reactions.

Angina，stable；Heart failure；Rosuvastatin calcium tablets；Comparative effectiveness research

R 541.4 R 541.6

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.05.015

2017-02-19；

2017-05-10)

810007青海省西寧市，青海省第五人民醫(yī)院心內(nèi)科