段欣冉, 姜志輝, 楊相海,李 健

(廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院, 廣東 廣州 510000)

·綜述·

中藥抑制鮑曼不動桿菌的研究進(jìn)展

段欣冉, 姜志輝, 楊相海,李 健

(廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院, 廣東 廣州 510000)

中藥; 鮑曼不動桿菌; 耐藥性; 研究進(jìn)展

2015年CHINET中國細(xì)菌耐藥性監(jiān)測顯示，不動桿菌屬菌種占全部菌種的10.7%，其中鮑曼不動桿菌占93.4%。鮑曼不動桿菌從2011年開始在監(jiān)測菌種中所占比例開始上升，其對抗菌藥物的耐藥性也逐年增加。鮑曼不動桿菌是一種氧化酶陰性的非發(fā)酵革蘭陰性桿菌，是臨床上常見的條件致病菌之一。在一定條件下容易引起機(jī)體感染，如血流系統(tǒng)感染、呼吸道感染、傷口感染、泌尿系統(tǒng)感染、菌血癥等[1]。隨著新型廣譜抗生素在臨床的廣泛應(yīng)用及醫(yī)院管理的不當(dāng)，鮑曼不動桿菌的耐藥率逐年升高，已成為全球關(guān)注的重要問題，給臨床治療帶來極大挑戰(zhàn)，甚至出現(xiàn)泛耐藥鮑曼不動桿菌，其對β-內(nèi)酰胺酶類、氨基糖苷類、喹諾酮類、四環(huán)素類等多種抗菌藥物均出現(xiàn)耐藥性，導(dǎo)致病死率增高[2]。經(jīng)研究表明，多種中藥有抑菌作用，具有較好的治療前景，尤其當(dāng)與傳統(tǒng)抗菌藥物聯(lián)合使用后有較好的抑菌效果，且花費少，副作用低，患者易接受。因此，尋求中藥天然抗菌藥物已成為解決細(xì)菌耐藥問題的新途徑。

近年來對有效抑制鮑曼不動桿菌的中藥研究取得了很大進(jìn)展。研究[3-4]表明通過23 味中藥探討中藥對鮑曼不動桿菌的抑菌作用，其中五味子和石榴皮的抑菌效果最好，黃芩和黃連次之，為中藥用于臨床治療鮑曼不動桿菌感染提供實驗依據(jù)。葉冠龍等[5]也通過藥敏試驗從21種中藥中發(fā)現(xiàn)對32株鮑曼不動桿菌高度敏感和中度敏感的中藥有黃芩、黃連、連翹、血藤和金錢草5種中藥，黃芩和連翹的抑菌效果最佳。何先弟等[6]發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方制劑血必凈有利于減輕鮑曼不動桿菌膿毒癥大鼠肝的炎性損傷，其機(jī)制可能與降低肝細(xì)胞表達(dá)翻譯控制腫瘤蛋白(TCTP)有關(guān)。本文對中藥抑制鮑曼不動桿菌有效活性成分、中藥復(fù)方以及抗菌機(jī)制等研究成果進(jìn)行分類綜述。

1 中藥抑制鮑曼不動桿菌的有效成分

中藥抗菌藥物在臨床上的使用越來越廣泛，其有效物質(zhì)的研究越來越深入，許多中草藥的活性成分已經(jīng)確定，中藥抗鮑曼不動桿菌的有效成分主要有生物堿類、揮發(fā)油類、萜類、鞣質(zhì)類、木脂素類、酚類等，有些中藥已得到抗菌單體并確定了其化學(xué)結(jié)構(gòu)。

1.1 生物堿類 在生物體內(nèi)成分中，含氮堿基的有機(jī)化合物，能與酸反應(yīng)生成鹽類，將此類化合物稱為生物堿。它是一類存在于生物主要是植物體內(nèi)、對人和動物有強(qiáng)烈生理作用的含氮堿性物質(zhì)，生物堿的分子構(gòu)造多數(shù)屬于仲胺、叔胺或季胺類，少數(shù)為伯胺類。其構(gòu)造中常含有雜環(huán)，并且氮原子在環(huán)內(nèi)。研究紫堇屬植物中異喹啉類生物堿的抗病毒和抗菌譜，發(fā)現(xiàn)從土耳其生長的14種紫堇和6種紫堇屬植物中提取的生物堿對鮑曼不動桿菌表現(xiàn)出明顯的抑制作用[7]。中藥黃連中的主要有效成分小檗堿[8]，是一種苯并異喹啉類季胺型生物堿，小檗堿不但能影響細(xì)胞膜通透性造成鈣離子流失，而且還能抑制DNA復(fù)制，抑制RNA轉(zhuǎn)錄及蛋白質(zhì)合成，通過多靶位機(jī)制抑制細(xì)菌生長。

1.2 揮發(fā)油類 揮發(fā)油亦稱精油，是植物經(jīng)水蒸汽蒸餾或共水蒸餾所得的與水不相混合的產(chǎn)物的總稱，為流動的液體，有香味和揮發(fā)性，可隨蒸汽蒸餾而不被破壞。其中珊瑚姜是姜科姜屬植物，有效成分為珊瑚姜油，通過超臨界二氧化碳技術(shù)提取珊瑚姜的揮發(fā)油進(jìn)行GC-MS檢測并進(jìn)行聯(lián)機(jī)檢索和譜圖對照，確定其中松油烯-4-醇是其主要的抑菌成分，紙片法藥敏試驗中對鮑曼不動桿菌有明顯的抑菌圈，顯示有明顯的抑菌、殺菌作用。其良好的安全性及抗菌特性，對耐藥菌的抑菌作用具有一定開發(fā)前景[9]。

1.3 萜類 萜類化合物是中草藥中一類比較重要的化合物，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多化合物是中草藥中的有效成分，存在于自然界中、分子式為異戊二烯單位倍數(shù)的烴類及其含氧衍生物。齊墩果酸是三萜類化合物，主要來源于木犀科植物齊墩果、女貞果、龍膽科植物青葉膽等，可通過干擾細(xì)胞膜通透性和核糖體蛋白質(zhì)的合成發(fā)揮抑菌作用[10]。

1.4 鞣質(zhì)類 鞣質(zhì)又叫單寧，是植物界分布極廣泛的一類復(fù)雜的多元酚類化合物，具有強(qiáng)烈的澀味和收斂作用，大黃、五倍子中均含有鞣酸。訶子為植物訶子干燥果實，主要成分為鞣質(zhì)，可終止自由基的連鎖反應(yīng)。郭鑫等[11]通過二倍稀釋法驗證了訶子水提物具有較好的體外抑菌作用，體內(nèi)模型初步認(rèn)為安全無毒，一定劑量的訶子水提物能明顯降低模型小鼠的病死率，因此對泛耐藥鮑曼不動桿菌在體內(nèi)外均有明顯的抑菌作用，有望用于泛耐藥感染性疾病的治療。

1.5 木脂素類 采用等倍稀釋法進(jìn)行體外抑菌和殺菌試驗，發(fā)現(xiàn)木脂素類成分是五味子的主要藥用成分，五味子乙素又是五味子木脂素的主要活性成分之一，五味子對頭孢哌酮/舒巴坦耐藥和非耐藥鮑曼不動桿菌均具有較好的抑菌和殺菌作用，采用中藥五味子配合治療為一種新的探索[12]。

1.6 酚類 通過研究大黃、丁香、蒲公英、姜黃、金銀花5味中藥及其主要活性單體化合物對臨床多重耐藥菌的作用機(jī)制，通過微量稀釋法測定各藥物最小抑菌濃度，記錄細(xì)菌連續(xù)24 h吸光度，繪制生長曲線，并用聚丙烯酰胺凝膠電泳分析細(xì)菌可溶性蛋白質(zhì)。結(jié)果顯示丁香和丁香酚對鮑曼不動桿菌有一定的抑制作用，提示丁香在治療鮑曼不動桿菌感染方面有潛在的應(yīng)用價值[13]。

1.7 其他 棓丙酯是從中藥赤芍中提取的一味中藥單體，采用微量肉湯稀釋法初步探討其對22株多重耐藥鮑曼不動桿菌和2株標(biāo)準(zhǔn)菌株的抑制作用，顯示不同濃度的棓丙酯對各株鮑曼不動桿菌生長有一定的抑制作用，隨著藥物濃度的增加，抑制作用逐漸增強(qiáng)，可作為一種潛在新藥用于臨床上治療多重耐藥鮑曼不動桿菌感染[14-15]。黃芩的有效成分是黃酮類化合物，主要是黃芩苷，對鮑曼不動桿菌有明顯的抑菌作用[16]。

2 中藥復(fù)方對鮑曼不動桿菌的抗菌作用

中藥多為復(fù)方用藥，中藥復(fù)方的水提物、醇提物等在抗感染方面的研究也取得了很大成效。中藥復(fù)方具有多向性、多層面、多靶位的特點，使細(xì)菌難以同時產(chǎn)生對抗多種抗菌成分的多重突變。

馬冬梅等[17-18]研究雙黃連粉針劑在體外對泛耐藥鮑曼不動桿菌的抑菌作用，雙黃連粉針劑由金銀花、連翹、黃芩三味中藥組成，具有清熱解毒的功效。在體外抑菌試驗中，雙黃連對泛耐藥鮑曼不動桿菌有抑制作用，與頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合應(yīng)用后比單獨用藥的濃度大大下降，可降低抗菌藥物使用量，以達(dá)到減少和延緩細(xì)菌耐藥的目的。復(fù)方魚腥草片含有魚腥草、黃芩、板藍(lán)根、連翹和金銀花等，是一種復(fù)合中藥制劑，蔡燕等[19]研究表明所有耐藥菌株的生長被復(fù)方魚腥草抑制，提示復(fù)方魚腥草可作為抗鮑曼不動桿菌感染的潛在藥物。

通腹泄肺方主要成分為大黃、芒硝、枳實、厚樸、葶藶子、虎杖和丹參，戚淑娟等[20]運用二倍稀釋法進(jìn)行體外抑菌情況研究，結(jié)果顯示通腑泄肺方的含藥血清的中高劑量組有體外抑菌作用，且聯(lián)合抗菌藥物對泛耐藥鮑曼不動桿菌有體外協(xié)同抑菌作用，可降低MIC值，使原本耐藥的抗菌藥物重新恢復(fù)敏感，有抗菌藥物增敏劑的效果，為通腑泄肺方治療泛耐藥鮑曼不動桿菌提供依據(jù)。

李新等[21]探討體外環(huán)境下中藥熱毒寧對泛耐藥鮑曼不動桿菌的抑菌作用。熱毒寧注射液為臨床常用中藥，主要成分為金銀花、青蒿和梔子，青蒿具有細(xì)胞免疫促進(jìn)作用，金銀花可破壞細(xì)菌細(xì)胞壁的肽聚糖層結(jié)構(gòu)，改變包膜屏障的通透性。依據(jù)抑菌濃度指數(shù)判斷協(xié)同作用，得熱毒寧與頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉(SCF)聯(lián)合用藥時與SCF單獨用藥時相比MIC下降，通過對某些細(xì)菌耐藥基因的改變，從而減少抗菌藥物用量或逆轉(zhuǎn)某些抗菌藥物的敏感性，減少藥物不良反應(yīng)提高療效，因此體外環(huán)境下熱毒寧聯(lián)合SCF對泛耐藥鮑曼不動桿菌有很好的協(xié)同作用。

3 中藥抗鮑曼不動桿菌的機(jī)制

中藥由于其成分的復(fù)雜性和作用的多樣性，發(fā)揮抗菌作用既可以直接抑殺細(xì)菌，又可以通過增強(qiáng)機(jī)體免疫力而發(fā)揮抑菌作用。目前中草藥抗鮑曼不動桿菌的作用機(jī)制主要有干擾細(xì)胞壁的合成、破壞細(xì)菌細(xì)胞膜、影響細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成、干擾遺傳密碼復(fù)制、逆轉(zhuǎn)細(xì)菌耐藥性等。

3.1 破壞細(xì)菌細(xì)胞壁或干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成 瓜蔞皮為葫蘆科植物栝樓或雙邊栝樓等的果皮，有學(xué)者研究在臺灣瓜蔞皮對醫(yī)院感染耐藥鮑曼不動桿菌的抗氧化和抗菌活性，基于殺菌曲線瓜蔞皮的乙酸乙酯分餾物可作為殺菌劑，顯示較廣泛的抗菌譜，通過氣相色譜-質(zhì)譜分析4-羥基苯甲酸為抗菌活性基團(tuán)，掃描電鏡觀察分析，活性組分可能與細(xì)胞膜或膜蛋白相互作用，破壞細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致細(xì)胞死亡[22]。

3.2 破壞細(xì)菌細(xì)胞膜 有抗菌作用的藥物可通過破壞細(xì)菌細(xì)胞膜抑制細(xì)菌生長，通過用原子吸收分光光度計測定藥物作用前后細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)鈣離子的流失情況，驗證小檗堿作用細(xì)菌細(xì)胞后，導(dǎo)致細(xì)胞膜通透性發(fā)生改變，從而使鈣離子流失，鈣離子的大量流失勢必造成細(xì)菌內(nèi)環(huán)境的破壞，從而導(dǎo)致細(xì)菌生長被抑制[8]。

同時細(xì)菌在生長過程中為適應(yīng)生存環(huán)境吸附于惰性或活性材料表面形成細(xì)菌生物膜，其生長方式具有結(jié)構(gòu)性、協(xié)調(diào)性和功能性，保護(hù)膜內(nèi)的細(xì)菌，使抗菌藥物難以發(fā)揮作用[23]。研究[24]表明，白藜蘆醇能有效抑制和破壞鮑曼不動桿菌的生物膜，白藜蘆醇可干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，同時損傷細(xì)胞膜，影響菌體細(xì)胞周期，干擾胞內(nèi)物質(zhì)合成，并且藥物進(jìn)入細(xì)胞壁后，使細(xì)胞酸堿和離子平衡失調(diào)，導(dǎo)致細(xì)胞器損傷，從而發(fā)揮抗菌作用。

3.3 影響細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成或干擾遺傳密碼的復(fù)制 采用熒光掃描證實黃連的有效成分小檗堿能與DNA結(jié)合，在體外用PCR的方法證明小檗堿能夠抑制DNA復(fù)制，為進(jìn)一步闡明小檗堿在體內(nèi)的抑制靶位，采用同位素標(biāo)記前體滲入抑制實驗觀察小檗堿對大分子合成的影響，數(shù)據(jù)表明DNA、RNA、蛋白質(zhì)3種前體分子都被不同程度的抑制滲入，小聚堿抑制生物大分子的合成[8]。

3.4 逆轉(zhuǎn)細(xì)菌耐藥性 中藥除對耐藥菌有直接抑制作用外，還可以逆轉(zhuǎn)耐藥菌的耐藥性，與抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用，提升已有抗菌藥物的作用，達(dá)到協(xié)同殺菌的目的。中藥逆轉(zhuǎn)耐藥性的機(jī)制主要包括消除耐藥質(zhì)粒、抑制β-內(nèi)酰胺酶、抑制外排泵的過度表達(dá)、抑制細(xì)菌生物被膜形成等。

3.4.1 消除耐藥質(zhì)粒 鮑曼不動桿菌對氨基糖苷類、氟喹諾酮類以及β-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥性與菌株攜帶的耐藥質(zhì)粒密切相關(guān)[25-26]。質(zhì)粒可通過接合、轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)等方式在相同和不同菌種之間傳遞，使敏感菌成為耐藥菌株，為臨床治療帶來困難[27]。Padhye等[28]研究白花丹醌具有抑制耐藥菌耐藥的藥物外排機(jī)制的作用，通過消除多重耐藥質(zhì)粒接合從而使有效的藥物分子在細(xì)胞內(nèi)積累。汪東海等[16]研究發(fā)現(xiàn)黃芩的主要成分黃芩苷在體外對鮑曼不動桿菌敏感株及耐藥株生長具有輕度抑制作用，通過觀察質(zhì)粒條帶證實黃芩苷能夠消除鮑曼不動桿菌部分菌株的耐藥質(zhì)粒，通過對質(zhì)粒條帶譜性分析比較，由黃芩和大黃組成的二黃湯，耐藥菌株與其作用后，前后質(zhì)粒條帶變化差異大，因此耐藥性的消除與消除質(zhì)粒有關(guān)[27]。陳嬌等[29]研究20種中草藥醇提液對產(chǎn)不同基因型超廣譜β-內(nèi)酰胺酶鮑曼不動桿菌抑菌作用的研究，通過五倍子對接合傳遞實驗的作用，顯示五倍子對細(xì)菌的接合傳遞實驗有抑制作用，有效抑制細(xì)菌質(zhì)粒的接合。

3.4.2 抑制外排泵的過度表達(dá) 鮑曼不動桿菌的多重耐藥性與adeB 基因編碼的外排泵系統(tǒng)有著非常重要的聯(lián)系，該系統(tǒng)能夠主動將擴(kuò)散進(jìn)細(xì)菌細(xì)胞中的抗菌藥物泵出細(xì)胞外，從而使細(xì)菌獲得耐藥性。如果使該系統(tǒng)失活，則菌株即從多重耐藥狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槊舾袪顟B(tài)，增加抗菌藥物在細(xì)胞內(nèi)積聚[30]。

黃瑞玉等[31]研究發(fā)現(xiàn)連翹在較高濃度下具有較強(qiáng)的抑菌作用，通過連翹作用前后鮑曼不動桿菌外排泵編碼基因序列的測定，發(fā)現(xiàn)在排除其他影響因素的前提下，連翹作用后多重耐藥鮑曼不動桿菌adeB基因的12個堿基發(fā)生了突變，其中有6處發(fā)生了氨基酸的替換，表明中藥連翹能夠改變鮑曼不動桿菌 ade-ABC外排系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)。白花丹的主要單體成分白花丹醌具有一定的抗菌活性，李娟等[32]通過觀察白花丹醌對鮑曼不動桿菌標(biāo)準(zhǔn)菌株的直接作用，白花丹醌對鮑曼不動桿菌無直接抑制作用，卻可以通過阻斷菌體表面蛋白能量的供應(yīng)來阻斷外排泵的抑制作用，從而使細(xì)菌內(nèi)藥物蓄積，提高了鮑曼不動桿菌對抗菌藥物的敏感性[28, 33]。

目前關(guān)于中藥抗菌機(jī)制的報道較少，中藥對鮑曼不動桿菌的抑制作用機(jī)制是一個十分復(fù)雜的問題，然而中草藥具有多成分性，其作用著重于整體水平調(diào)節(jié)，其作用機(jī)制的研究需要與之相應(yīng)的能從整體水平系統(tǒng)全面揭示其作用的理論為指導(dǎo)，繼而開展更加廣泛、深入的機(jī)制研究，對合理開發(fā)利用中藥資源具有重要的現(xiàn)實意義。

4 中藥與傳統(tǒng)抗菌藥物聯(lián)用

許多中藥不僅自身具有抗菌作用，通過與抗菌藥物聯(lián)用也可增強(qiáng)藥物的抗菌性，隨著抗菌藥物耐藥性的不斷增強(qiáng)，中西藥聯(lián)合應(yīng)用更為臨床治療細(xì)菌感染提供了新的思路，開發(fā)中藥與其他抗菌藥物的聯(lián)合用藥已成為研究治療鮑曼不動桿菌感染的又一熱點。如張曉玲等[34]對臨床分離鮑曼不動桿菌進(jìn)行聯(lián)合藥敏試驗，確定聯(lián)合抑菌指數(shù)，顯示黃連的主要活性成分鹽酸小檗堿與亞胺培南、氨曲南聯(lián)用有明顯的協(xié)同作用，黃芩的主要活性成分黃芩苷與氨曲南也有協(xié)同作用，均為β-內(nèi)酰胺類抗生素，表明鹽酸小檗堿、黃芩苷可能通過抑制β-內(nèi)酰胺酶、質(zhì)粒消除逆轉(zhuǎn)多重耐藥鮑曼不動桿菌對亞胺培南、氨曲南的耐藥性。為尋找有效的抗菌藥物，對多重耐藥鮑曼不動桿菌的治療提供幫助和依據(jù)。

5 小結(jié)

中藥成分復(fù)雜，隨著對中藥有效成分和抗菌機(jī)制的研究不斷深入，對中藥的利用也更全面而高效。但中藥的使用仍存在許多問題，如所查閱的文獻(xiàn)中有效的中藥仍存在重復(fù)率高，種類少，具體的作用機(jī)制闡述不明確；中藥與抗菌藥物配伍的穩(wěn)定性有待提高；同時還存在抑菌殺菌效率較低，抗菌專屬性較差等問題。因此，在研究中應(yīng)明確中藥的抗菌作用機(jī)制，優(yōu)化藥物劑型，開發(fā)研究與抗菌藥物聯(lián)用的高效抗菌中藥對治療多重耐藥甚至全耐藥的鮑曼不動桿菌感染具有較大臨床意義。

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(本文編輯：陳玉華)

Advances in inhibitory effect of traditional Chinese medicine onAcinetobacterbaumannii

(DUAN Xin-ran), (JIANG Zhi-hui),(YANG Xiang-hai),(LI Jian)

(General Hospital of Guangzhou Military Command of PLA, Guangzhou 510000, China)

2016-09-05

國家自然科學(xué)基金項目(No.81403084)

段欣冉(1993-)，女(漢族)，河南省鄭州市人，碩士研究生，主要從事抗感染藥物的高通量篩選研究。

李健 E-mail:2292851480@qq.com

10.3969/j.issn.1671-9638.2017.06.022

R285

A

1671-9638(2017)06-0577-05