王慧娟++茅建春

【摘 要】 通過總結(jié)近年來相關(guān)文獻(xiàn)，從腎臟尿酸性結(jié)石及炎癥、腎臟尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和腎臟間質(zhì)纖維化三個(gè)方面綜述中藥對尿酸性腎病的機(jī)制研究進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】 尿酸性腎??；中藥；機(jī)制研究；綜述

尿酸性腎?。╱ric acid nephropathy，UAN）是由于血尿酸升高導(dǎo)致的腎臟損害，內(nèi)源性血尿酸生成過多或排泄障礙造成的人體嘌呤代謝紊亂是血尿酸升高的重要原因。UAN腎臟的損傷常表現(xiàn)為慢性間質(zhì)性腎炎，久之會(huì)出現(xiàn)間質(zhì)纖維化和尿酸結(jié)石，最終造成慢性腎功能衰竭，值得一提的是間質(zhì)性腎損害的程度與血尿酸升高的水平和持續(xù)時(shí)間呈正

比[1-3]。研究表明，血尿酸升高會(huì)明顯增加慢性腎臟病的患病風(fēng)險(xiǎn)，血尿酸正常人群腎臟病的發(fā)生率為2.9%，與之相對的高尿酸血癥患者并發(fā)腎臟病的發(fā)生率則高達(dá)15.1%，是前者風(fēng)險(xiǎn)的5倍[4]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療UAN主要采用降尿酸來減少腎臟的損傷，目前常用的降尿酸藥主要分為兩類，即抑制尿酸合成藥物和促進(jìn)尿酸排泄藥物（腎小球?yàn)V過率<20 mL·min-1及腎結(jié)石患者禁用此類藥

物）[5]。然而這兩類藥物副作用較大，特別對伴腎臟病的高尿酸血癥患者，使用別嘌醇發(fā)生致命性過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加[6]。中醫(yī)學(xué)運(yùn)用中藥配伍治療UAN具有安全有效的優(yōu)勢，在一項(xiàng)中藥治療痛風(fēng)性腎病療效的系統(tǒng)評價(jià)中，肯定了中藥治療UAN的確切療效，同時(shí)也指出中藥治療過程中無發(fā)生明顯副作用的報(bào)道[7]。近年來，對于中藥治療UAN的作用機(jī)制研究越發(fā)深入，本文就中藥對UAN的機(jī)制研究進(jìn)展綜述如下。

1 中藥抑制UAN腎臟炎癥反應(yīng)

UAN腎臟可有腎間質(zhì)和腎小管內(nèi)尿酸鹽結(jié)晶的沉積，這些結(jié)晶會(huì)導(dǎo)致炎性細(xì)胞浸潤，激活NOD家族的嗜中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶3（NALP3）通路[8]，上調(diào)腎臟中單核細(xì)胞趨化因子-1（MCP-1）表達(dá)和環(huán)氧合酶-2（COX-2）活性，促使炎性細(xì)胞浸潤的部位釋放大量炎癥介質(zhì)，這些炎性介質(zhì)又會(huì)進(jìn)一步激活相關(guān)免疫反應(yīng)和炎癥信號(hào)通路。久之尿酸鹽結(jié)晶還會(huì)形成尿酸性結(jié)石，嚴(yán)重者可阻塞腎小管造成急性腎損傷。

1.1 中藥減少尿酸性腎結(jié)石的形成 除了高尿酸血癥外，低尿量、低尿液pH值都是造成尿酸性腎結(jié)石的危險(xiǎn)因素[9]。尿酸性腎結(jié)石大致屬于中醫(yī)學(xué)“淋證”中的“石淋”范疇，治療常選用祛濕通淋的中藥防治尿酸性結(jié)石的產(chǎn)生。江雪純等[10]發(fā)現(xiàn)，UAN大鼠腎組織內(nèi)有尿酸沉積，尿酸沉積的周圍有大量炎癥細(xì)胞浸潤，同時(shí)間質(zhì)區(qū)域還有少量成纖維細(xì)胞，萆薢除痹湯（藥物組成：萆薢、玉米須、澤瀉、制大黃、車前子、蒼術(shù)、黃柏、片姜黃、川牛膝、地黃、甘草）組大鼠的腎臟中僅發(fā)現(xiàn)少量的尿酸鹽沉積以及炎癥細(xì)胞的浸潤。伍新林等[11]同樣觀察到UAN大鼠腎小管上皮及間質(zhì)內(nèi)有尿酸鹽結(jié)晶沉積，伴有炎性細(xì)胞浸潤，化濕泄?jié)犰铕鰷ㄋ幬锝M成：土茯苓、萆薢、蒼術(shù)、黃柏、薏苡仁、川牛膝、木瓜、五加皮、延胡索、丹參、土鱉蟲、車前草）可減少UAN大鼠腎組織尿酸鹽結(jié)晶的形成并減輕炎癥細(xì)胞浸潤的程度，起到保護(hù)腎臟的作用。常用中藥萆薢清熱泄?jié)?，黃柏清熱燥濕，出自《醫(yī)學(xué)心悟》專治諸淋證的萆薢分清丸就含有此二藥。另外，川牛膝活血化瘀，利尿通淋，性擅走下，有推蕩結(jié)石下行作用[12-13]。

1.2 中藥抑制炎癥介質(zhì)釋放 王天等[14]用復(fù)方土茯苓顆粒（藥物組成：土茯苓、粉萆薢、山慈菇、王不留行、牛膝）干預(yù)UAN小鼠，發(fā)現(xiàn)該方能減少UAN小鼠腎臟白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-6釋放，緩解尿酸升高造成的腎臟損傷。伍新林等[11]研究發(fā)現(xiàn)，化濕泄?jié)犰铕鰷上抡{(diào)UAN大鼠腎組織MCP-1蛋白及l(fā)L-1β mRNA表達(dá)，具有與別嘌醇相當(dāng)?shù)慕的蛩嶙饔玫耐瑫r(shí)，還表現(xiàn)出優(yōu)于別嘌醇的保護(hù)腎功能的作用。隋淑梅等[15]研究發(fā)現(xiàn)，腎康降酸顆粒不同劑量組都能減少UAN大鼠腎組織中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）表達(dá)，其中高劑量組效果最為顯著。Meng等[16]發(fā)現(xiàn)，大黃酸可抑制UAN小鼠外周血中黃嘌呤氧化酶（XO）活性，下調(diào)腎臟IL-1β、TNF-α、前列腺素E2（PGE2）生成，發(fā)揮降尿酸和緩解腎臟炎癥的作用。雞矢藤環(huán)烯醚萜苷（IGPS）是從雞矢藤中提取出的一類有效成分，雞矢藤能祛風(fēng)利濕、止痛解毒。朱文靖[17]研究發(fā)現(xiàn)，IGPS能對UAN大鼠起到治療作用，在降低血尿酸的同時(shí)還能減少腎臟COX-2、TNF-α蛋白及mRNA表達(dá)，緩解腎臟炎癥反應(yīng)。

1.3 中藥調(diào)控炎癥相關(guān)信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo) 炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生受多方面的調(diào)控。李迎巧[18]運(yùn)用矢志方（藥物組成：白芥子、車前子、王不留行、冬葵子）干預(yù)UAN大鼠后發(fā)現(xiàn)，該方可抑制大鼠腎臟NLRP3通路蛋白和mRNA表達(dá)，減少IL-1β、IL-18釋放，緩解氧化應(yīng)激水平，從而減輕UAN大鼠腎臟病變。Yang等[19]用五苓散干預(yù)高尿酸血癥小鼠，發(fā)現(xiàn)五苓散可能是通過調(diào)控TLR4/MyD88通路轉(zhuǎn)導(dǎo)來抑制高尿酸血癥小鼠腎臟NLRP3炎性體激活，從而減少腎臟IL-1β的釋放，減輕血尿酸升高造成的腎臟炎性損害。

2 中藥調(diào)節(jié)腎臟尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

由于人體缺乏分解尿酸的尿酸酶，所以尿酸作為嘌呤代謝的最終物質(zhì)，大部分從腎臟代謝，分別通過腎小球?yàn)V過、腎小管重吸收和再分泌，最后經(jīng)尿液排出體外。由于尿酸具有極性，不能自主通過脂質(zhì)雙分子層，因此腎小管上皮細(xì)胞依賴相關(guān)功能蛋白采用主動(dòng)運(yùn)輸方式來實(shí)現(xiàn)對尿酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，這些蛋白包括尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1（URATl）、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體9（GLUT9）、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（OATs，包括OAT1、OAT3、OAT4和OAT10）、ATP依賴性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（MRP4）、鈉/磷酸鹽協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（NPTI/NPT4）等，其中URAT1、GLUT9、OAT4、OAT10主要參與尿酸在腎近端小管的重吸收，而OAT1、OAT3、MRP4、ABCG2等的作用則與之相反，主要參與腎小管對尿酸的分泌作用，促進(jìn)尿酸排泄[20]。尿酸性腎結(jié)石患者腎臟中URATl蛋白水平明顯高于正?；颊呋虿菟徕}腎結(jié)石患者[3]，這提示對尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的調(diào)控或許是抑制尿酸性腎結(jié)石形成改善腎臟間質(zhì)損害的一條途徑。研究表明，利水滲濕類中藥可起到促尿酸排泄之功，很多學(xué)者就中藥對腎臟轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的調(diào)控機(jī)制進(jìn)行了一系列研究。

2.1 中藥調(diào)控尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)水平 牛尾菜是百合科菝葜屬的一味用于治療痛風(fēng)的中藥，具有溫經(jīng)活絡(luò)、健胃利濕功效。Wu等[21]發(fā)現(xiàn)，其根莖所含皂苷糖苷成分Pallidifloside D可通過下調(diào)小鼠腎臟URAT1、GLUT9蛋白水平抑制腎小管對尿酸的重吸收，從而起到保護(hù)腎臟的作用。萆薢是治療UAN常用的利水滲濕藥之一，同時(shí)還具備祛風(fēng)除痹的功效。Su等[22]用萆薢提取物和其主要成分薯蕷皂苷干預(yù)高尿酸血癥模型小鼠，結(jié)果提示，萆薢提取物和薯蕷皂苷不僅可下調(diào)小鼠腎臟URAT1的表達(dá)，還可上調(diào)OAT1促進(jìn)腎小管對尿酸的分泌來發(fā)揮促進(jìn)尿酸排泄的作用。Chen等[23]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，300 mg·kg-1和600 mg·kg-1濃度的綠茶多酚能降低高尿酸血癥模型小鼠的血尿酸，其機(jī)制一方面是綠茶多酚抑制了血清及肝腎XO活性，減少尿酸生成；另外一方面是下調(diào)腎臟URAT1表達(dá)并上調(diào)OAT1、OAT3表達(dá)，一定程度上促進(jìn)了尿酸的排泄，兩者協(xié)同呈現(xiàn)出綠茶多酚的降尿酸潛力。Liu等[24]發(fā)現(xiàn)，甜菜堿同樣能增加高尿酸血癥小鼠尿酸排泄，降低尿β2-微球蛋白，保護(hù)腎臟功能，可能與甜菜堿能修復(fù)腎臟蛋白（URAT1、GLUT9、OAT1和ABCG2）、上調(diào)腎臟有機(jī)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（OCT1、OCTN1和OCTN2）來促進(jìn)尿酸排泄有關(guān)。

2.2 中藥調(diào)控尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因轉(zhuǎn)錄 孫紅等[25]

用土茯苓、澤瀉以及車前子水煎劑干預(yù)高尿酸血癥大鼠，采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測大鼠腎臟URAT1基因的mRNA相對表達(dá)量，結(jié)果提示，除澤瀉外的兩種中藥水煎劑都能降低大鼠腎臟URAT1的mRNA表達(dá)，從而減少尿酸重吸收，達(dá)到降尿酸的目的。五苓散是由茯苓、桂枝、豬苓、澤瀉、白術(shù)五味藥物組成的經(jīng)方，具有利水滲濕、溫陽化氣作用。Ding等[19，26]用五苓散干預(yù)高尿酸血癥小鼠后發(fā)現(xiàn)，五苓散可從蛋白和基因轉(zhuǎn)錄兩個(gè)水平共同發(fā)揮作用，下調(diào)腎臟mURAT1和mGLUT9，上調(diào)mOAT1蛋白和mRNA表達(dá)，既抑制腎小管對尿酸重吸收又促進(jìn)尿酸再分泌，最終提高尿酸排泄分?jǐn)?shù)，保護(hù)腎臟。

2.3 中藥調(diào)控尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相關(guān)的微小RNA 微小RNA是一類小分子RNA，可結(jié)合到靶mRNA上進(jìn)行基因調(diào)控[27]。對于中藥是如何發(fā)揮基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用的問題，Sun等[28]從微小RNA角度給出解釋，他們通過免疫組化及原位雜交技術(shù)觀察泄?jié)岢苑剑ㄓ置麖?fù)方土茯苓顆粒）干預(yù)的UAN小鼠腎臟URAT1和miR-34a表達(dá)，發(fā)現(xiàn)泄?jié)岢苑娇赡苁峭ㄟ^上調(diào)miR-34a來干擾URAT1mRNA的合成而發(fā)揮降尿酸作用。

3 中藥拮抗UAN腎臟纖維化

尿酸除了刺激腎臟產(chǎn)生炎癥免疫反應(yīng)外，與腎小管間質(zhì)纖維化的發(fā)生發(fā)展也有密切聯(lián)系[29-30]。其主要是通過誘導(dǎo)血管內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激、激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)、改變腎臟血流動(dòng)力學(xué)等導(dǎo)致腎臟纖維化[31]。此外尿酸還能刺激腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，分化成的肌成纖維細(xì)胞可大量分泌致纖因子轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1），增加細(xì)胞外基質(zhì)的合成[32]。

胡家才等[33]發(fā)現(xiàn)，威草膠囊（藥物組成：威靈仙、草決明、山楂等）能改善UAN大鼠模型腎臟病理損害，減少腎組織中結(jié)締組織生長因子（CTGF）表達(dá)并增加肝細(xì)胞生長因子（HGF）表達(dá)，前者與TGF-β1有著相似的生物學(xué)作用，屬于促纖因子，后者則是抗纖因子，威草膠囊可能是借此發(fā)揮抗腎間質(zhì)纖維化作用。威草膠囊成分復(fù)雜，羅麗等[34]將該方拆分為健脾補(bǔ)腎藥和祛濕活血藥進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)2組藥單用也能發(fā)揮抗纖維化作用，而合用則具有協(xié)同增效作用。涂玥等[35]用大黃附子湯干預(yù)UAN大鼠，發(fā)現(xiàn)該方能降低腎組織內(nèi)TGF-β1表達(dá)，并能抑制腎小管上皮細(xì)胞的凋亡，改善腎間質(zhì)纖維化，從而發(fā)揮保護(hù)腎臟的作用。此外，上文提及的腎康顆粒、大黃酸、IGPS也都能有效抑制UAN動(dòng)物模型腎臟中TGF-β1的生成，一定程度上緩解了腎臟纖維化進(jìn)展程度[15-17]。

4 總結(jié)與展望

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對UAN的處理以降尿酸、治療原發(fā)病為主，但這些藥物有一定的局限性，或因嚴(yán)重不良反應(yīng)或價(jià)格昂貴或有某些禁忌。中醫(yī)學(xué)針對UAN本虛標(biāo)實(shí)的病機(jī)特點(diǎn)，標(biāo)本兼治，療效確切，對其治療機(jī)制的研究也越來越多，主要集中在中藥復(fù)方、單味中藥或中藥單體對UAN腎臟炎癥因子、纖維化因子分泌的調(diào)控以及對腎臟轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的調(diào)控作用，給中醫(yī)藥臨床診治UAN提供了依據(jù)。今后中藥治療UAN機(jī)制研究還有很大空間，例如中藥對腎臟炎癥因子、纖維化因子具有調(diào)控作用的報(bào)道很多，但具體機(jī)制不明；除腎臟外腸道也承擔(dān)排泄尿酸的功能，分布著XO和尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)的蛋白，中藥能否通過調(diào)節(jié)腸道的酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能來發(fā)揮作用值得探討；研究涉及的中藥種類繁多，將來可針對特定治療靶點(diǎn)篩選有效干預(yù)UAN的中藥單體或藥對，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)意義上的中藥再分類，相信對臨床治療具有重要意義。

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收稿日期：2017-02-06；修回日期：2017-05-22