萬志先 王雄偉 高 涢

?

替莫唑胺聯(lián)合放療治療膠質(zhì)瘤患者的生存情況分析

萬志先 王雄偉 高 涢

目的 探討分析替莫唑胺聯(lián)合放療治療對(duì)膠質(zhì)瘤患者生存情況的影響。方法 選取64例膠質(zhì)瘤患者為研究對(duì)象，采用數(shù)字表法將其平均分成兩組，對(duì)照組患者在術(shù)后行放療，觀察組患者在放療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)替莫唑胺化療，比較兩組患者治療后的生存情況及不良反應(yīng)情況。結(jié)果 觀察組臨床疾病控制率(50.00%)明顯高于對(duì)照組(25.00%)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者無進(jìn)展生存時(shí)間為(11.24±3.09)個(gè)月和生存時(shí)間為(15.64±3.87)個(gè)月，較對(duì)照組患者的無進(jìn)展生存時(shí)間[(6.09±1.97)個(gè)月]和生存時(shí)間[(8.71±2.56)個(gè)月]明顯要長(zhǎng)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者白細(xì)胞下降、頭皮潰瘍、惡心嘔吐、腹瀉、血小板計(jì)數(shù)下降等不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對(duì)照組，均可自行緩解或?qū)ΠY用藥后可控制。結(jié)論 膠質(zhì)瘤患者術(shù)后采用替莫唑胺聯(lián)合放療治療，與單純的放療相比較，能夠有效控制腫瘤生長(zhǎng)情況，延長(zhǎng)患者無進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間，治療期間不良反應(yīng)少，安全有效。

替莫唑胺；化療；放療；膠質(zhì)瘤；生存情況

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:1024～1027)

膠質(zhì)瘤屬于顱內(nèi)惡性腫瘤，且具有異質(zhì)性，癌變細(xì)胞其形態(tài)、特征、生物學(xué)特性及免疫原性對(duì)放療的敏感性不盡相同[1]。因此有些細(xì)胞可能對(duì)某種化療藥物敏感，加之放療能引起腫瘤局部血管閉塞，影響藥物滲入，因此在放療基礎(chǔ)上聯(lián)合藥物化療對(duì)提高臨床治療效果，改善患者生存情況是十分必要的[2]。替莫唑胺作為一種新型口服的廣譜抗腫瘤藥，毒性低，在機(jī)體內(nèi)能夠廣泛分布，對(duì)治療膠質(zhì)瘤有一定的臨床意義[3]。為進(jìn)一步探討分析替莫唑胺聯(lián)合放療治療對(duì)膠質(zhì)瘤患者生存情況的影響，特選取64位術(shù)后確診為膠質(zhì)瘤的患者為研究對(duì)象，預(yù)后經(jīng)長(zhǎng)期隨訪后，分析后現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月至2014年1月在入住我院腫瘤內(nèi)科的64例膠質(zhì)瘤患者為研究對(duì)象，其中36例男性，28例女性，年齡27～79歲，平均年齡(47.17±12.49)歲。采用隨機(jī)數(shù)字表法將其平均分成兩組，每組32例。對(duì)照組中男性患者20例，女性患者12例，年齡27～77歲，平均年齡(47.02±13.38)歲，,病程3個(gè)月～6年，平均病程(2.68±0.75)年；觀察組中男性患者16例，女性患者16例，年齡29～79歲，平均年齡(47.91±11.85)歲，病程4個(gè)月～7年，平均病程(2.95±0.99)年；兩組患者一般資料方面無明顯差異(P>0.05)，可比性強(qiáng)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者年齡均≥18歲，經(jīng)病理及實(shí)驗(yàn)室檢查確診為膠質(zhì)瘤；②生命體征平穩(wěn)的患者，能理解、執(zhí)行指令的患者；③血象轉(zhuǎn)移無癌細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，患者無化療放療禁忌癥；④經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)后正式實(shí)施，所有患者及其家屬均對(duì)本次研究目的、檢查方法知情同意，主動(dòng)簽署了知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心、肝功能嚴(yán)重障礙的患者；②妊娠期及哺乳期的女性患者；③不愿參加本研究者。

1.2 方法

對(duì)照組患者在治療期間僅行放療，具體方法如下：患者取仰臥位，采用熱塑面膜保護(hù)面部，給予電子計(jì)算機(jī)斷層掃描，掃描范圍為患者頭頂直到鎖骨頭下方2～3 cm處，層距保持在3 mm左右，并給予增強(qiáng)掃描檢查。將掃描結(jié)束后的圖像結(jié)果傳導(dǎo)至三維計(jì)劃系統(tǒng)給予重建，與核磁共振成像進(jìn)行融合，并給予靶區(qū)勾畫。根據(jù)患者的病情調(diào)整首程的放射治療劑量，所有患者均使用6MVX線給予IMRT掃描，分割次數(shù)：每天1次，每周5天，每次分割劑量為1.78～2.41 Gy。pGTV總劑量為48.2～76.5 Gy。

觀察組患者在放療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)替莫唑胺化療(生產(chǎn)廠家為江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040637)，用藥方式為口服，用藥劑量每天75 mg/m2，進(jìn)行4個(gè)周期的放療后應(yīng)用TMZ進(jìn)行輔助化療，用藥劑量為每天150 mg/m2，連續(xù)5天，空腹口服，每28天1個(gè)周期，如無血象變化則增至每天200 mg/m2。治療期間為減輕患者腦水腫，還需要給予地塞米松(生產(chǎn)廠家為廣西萬德藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20113234)等預(yù)處理，靜脈注射化療藥物期間要進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)，嚴(yán)密觀察患者各項(xiàng)生命指標(biāo)。治療后每1～2個(gè)月進(jìn)行臨床檢查，并行核磁共振(MRI)強(qiáng)掃描觀察患者腫瘤生長(zhǎng)情況。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組患者疾病控制率情況[4]：部分緩解(PR)，膠質(zhì)瘤無生長(zhǎng)情況，腫瘤直徑最大徑之和減少比例至少4周維持在≥30%的標(biāo)準(zhǔn)；疾病穩(wěn)定(SD)：膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)情況界于PR和PD之間；疾病進(jìn)展(PD)：膠質(zhì)瘤大小有明顯增長(zhǎng)，腫瘤最大徑之和增加20%以上，并伴有新的病灶產(chǎn)生。臨床疾病控制率即為PR與SD之和。

對(duì)所有研究對(duì)象進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，隨訪時(shí)間為患者出院后到患者死亡或試驗(yàn)結(jié)束。比較兩組患者的無進(jìn)展生存時(shí)間和生存時(shí)間。腫瘤進(jìn)展的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)為腫瘤直徑超過放療前的25%或新的腫瘤出現(xiàn)，腫瘤無明顯生長(zhǎng)及復(fù)發(fā)的時(shí)間間期即為患者的無進(jìn)展生存時(shí)間。

比較兩組患者在治療期間白細(xì)胞下降，頭皮潰瘍，惡心嘔吐，腹瀉，血小板計(jì)數(shù)下降等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組患者經(jīng)過治療后臨床疾病控制率情況

觀察組臨床疾病控制率明顯高于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.2667，P=0.0389)，見表1。

表1 兩組患者經(jīng)過治療后臨床疾病控制率情況比較(例，%)

2.2 兩組患者的無進(jìn)展生存時(shí)間和生存時(shí)間比較

經(jīng)長(zhǎng)期隨訪，觀察組患者無進(jìn)展生存時(shí)間和生存時(shí)間較長(zhǎng)，與對(duì)照組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者無進(jìn)展生存時(shí)間和生存時(shí)間比較月)

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者經(jīng)過治療，觀察組患者白細(xì)胞下降、頭皮潰瘍、惡心嘔吐、腹瀉和血小板計(jì)數(shù)下降發(fā)生率低于對(duì)照組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者經(jīng)過治療后不良反應(yīng)的發(fā)生情況(例，%)

3 討論

膠質(zhì)瘤作為顱內(nèi)常見且高發(fā)的惡性腫瘤，發(fā)病率占顱內(nèi)原發(fā)性腫瘤的50%，是起源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，發(fā)生于神經(jīng)外胚層的癌性病變[5]。美國腦腫瘤研究協(xié)作組統(tǒng)計(jì)膠質(zhì)瘤，單純手術(shù)的平均生存期為17周，手術(shù)聯(lián)合放療的平均生存期為37.5周，手術(shù)、放療、化療3種治療方式聯(lián)用后可延長(zhǎng)生存期達(dá)51周，可見化療對(duì)延長(zhǎng)膠質(zhì)瘤的生存期具有一定療效[6-7]。本研究力求找到1種安全有效的化療藥物來配合手術(shù)與放射治療，替莫唑胺作為1種新型口服的廣譜抗腫瘤藥，不良反應(yīng)少，在機(jī)體內(nèi)能夠廣泛分布，加快藥物滲入病變組織的速度，對(duì)治療膠質(zhì)瘤有一定的臨床意義。

本研究對(duì)兩組患者實(shí)施不同治療結(jié)果顯示，采用替莫唑胺聯(lián)合放療可有效控制腫瘤病變的進(jìn)展速度，與單純應(yīng)用放療相比統(tǒng)計(jì)學(xué)上有意義(P<0.05)。單純放射治療可造成膠質(zhì)瘤患者腦部組織結(jié)構(gòu)改變，甚至?xí)霈F(xiàn)纖維化增生，進(jìn)而導(dǎo)致患者再次接受放射治療的敏感性降低[8-9]；另外由于人體腦部解剖位置的特殊性，其周圍毗鄰很多重要的組織器官，多次放射治療可能會(huì)加重惡性腫瘤周邊正常組織器官的損傷，還能引起腫瘤局部血管閉塞，藥物滲入受阻[10]。在放療基礎(chǔ)上，聯(lián)合替莫唑胺進(jìn)行化療，能夠增加腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性，間接發(fā)揮抗腫瘤活性的作用[11]。替莫唑胺在生理PH條件下行非酶轉(zhuǎn)化，結(jié)構(gòu)發(fā)生變化生成咪唑-4-酰胺(MTIC)等，這些活性產(chǎn)物對(duì)腫瘤細(xì)胞DNA的甲基化起到一定影響作用，造成腫瘤細(xì)胞單鏈或雙鏈的斷裂，繼而阻礙DNA的復(fù)制，使腫瘤細(xì)胞凋謝死亡[12-13]。在藥代動(dòng)力學(xué)方面，替莫唑胺也具有顯著的優(yōu)勢(shì)，替莫唑胺結(jié)構(gòu)上具有較長(zhǎng)的碳鏈和親脂基團(tuán)，因此脂溶性良好，能夠透過血腦屏障，1 h后血藥濃度達(dá)峰值，經(jīng)患者機(jī)體充分吸收后成為活性MTIC，活性MTIC經(jīng)肝臟代謝分解的代謝產(chǎn)物也具有一定的細(xì)胞毒性，能夠進(jìn)一步對(duì)腫瘤細(xì)胞起到消滅的作用；因此在替莫唑胺聯(lián)合放療治療后，腫瘤無明顯生長(zhǎng)及復(fù)發(fā)[14]。

可見，替莫唑胺具有良好的放療增效性，為進(jìn)一步觀察患者預(yù)后生存情況良好與否，本研究對(duì)膠質(zhì)瘤患者在出院后進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，隨訪時(shí)間為患者出院后到患者死亡或試驗(yàn)結(jié)束，結(jié)果顯示觀察組患者無進(jìn)展生存時(shí)間和生存時(shí)間較對(duì)照組顯要長(zhǎng)，且生存情況更為良好，統(tǒng)計(jì)學(xué)上有意義(P<0.05)。替莫唑胺作為1種新型口服的廣譜抗腫瘤藥，毒性低，在機(jī)體內(nèi)能夠廣泛分布，且增效性并非短期有效，而是長(zhǎng)期耐受有效的，對(duì)延長(zhǎng)患者生存時(shí)間意義重大[15]。治療后有效保證了無進(jìn)展生存時(shí)間和生存時(shí)間的延長(zhǎng)，這在很大程度的增加了患者戰(zhàn)勝病魔的信心，患者心態(tài)狀態(tài)得到良好的調(diào)節(jié)。另外，研究結(jié)果顯示[16]，無論是單純放療，還是化療與放療相結(jié)合，在治療后患者白細(xì)胞數(shù)量都會(huì)有不同程度的下降，頭皮潰瘍，惡心嘔吐，腹瀉，血小板計(jì)數(shù)下降等不良反應(yīng)。替莫唑胺可引起骨髓抑制，繼而引發(fā)白細(xì)胞和血小板數(shù)量的減少，多出現(xiàn)在2～3周。但長(zhǎng)期隨訪結(jié)果看來，這類不良反應(yīng)均會(huì)在停藥兩周后恢復(fù)；其他不良反應(yīng)，如惡心嘔吐、疲乏等，常為輕中度，可自行緩解或?qū)ΠY用藥后可控制[17]。替莫唑胺用藥后，患者不良反應(yīng)具有預(yù)知性和可控性，這也在很大程度減少了患者對(duì)癌癥治療的恐懼。

綜上所述，膠質(zhì)瘤患者術(shù)后采用替莫唑胺聯(lián)合放療治療，能夠有效控制腫瘤生長(zhǎng)情況，患者預(yù)后生存情況良好，與單純的放療相比較不良反應(yīng)可控制。

[1] 董俊杰，舒 鈞.骨質(zhì)疏松性股骨粗隆間骨折的綜合治療進(jìn)展〔J〕.中國骨質(zhì)疏松雜志，2013，19(6)：635，640.

[2] Black DM,Reid IR,Cauley JA,et al.The Effect of 6 versus 9 Years of Zoledronic Acid Treatment in Osteoporosis：A Randomized Second Extension to the HORIZON-Pivotal Fracture Trial(PFT)〔J〕.J Bone Miner Res，2015，30(5)：934-944.

[3] 王 剛，李樹東，呂雪松，等.PFNA解剖鋼板與DHS治療股骨粗隆間骨折合并老年骨質(zhì)疏松癥患者的療效對(duì)比研究〔J〕.河北醫(yī)學(xué)，2016，22(4)：606-609.

[4] 李 偉，許永武.人工股骨頭置換術(shù)與內(nèi)固定治療高齡骨質(zhì)疏松股骨粗隆間骨折的比較〔J〕.實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)，2013，14(1)：57-59，108.

[5] 王寶鵬，李光磊，張 冰，等.兩種方法治療高齡股骨粗隆間骨折療效比較〔J〕.中國矯形外科雜志，2015，23(8)：701-704.

[6] Barwar N，Meena S，Aggarwal SK，et al.Dynamic hip screw with locking side plate：a viable treatment option for intertrochanteric fracture〔J〕.Chin J Traumatol，2014，17(2)：88-92.

[7] 鄭季南，方 鈞，陳敏葵，等.人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)治療老年股骨頸骨折〔J〕.中國骨與關(guān)節(jié)損傷雜志，2013，28(2)：140-141.

[8] 范家強(qiáng)，付海濤，苑舉輝，等.老年女性生物型髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后抗骨質(zhì)疏松治療對(duì)假體穩(wěn)定性的影響〔J〕.中國老年學(xué)雜志，2015，35(5)：1214-1216.

[9] 陳維新.股骨近端抗螺旋髓內(nèi)釘手術(shù)治療老年不穩(wěn)定型股骨粗隆間骨折的效果觀察〔J〕.轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)電子雜志，2015，2(1)：47-49.

[10] Soucanye de Landevoisin E，Bertani A，Candoni P，et al.Proximal femoral nail antirotation(PFN-ATM)fixation of extra-capsular proximal femoral fractures in the elderly：retrospective study in 102 patients〔J〕.Orthop Traumatol Surg Res,2012，98(3)：288-295.

[11] 徐忠龍，童培建，馬鎮(zhèn)川，等.GTR鋼板+Ⅰ期人工股骨頭置換治療高齡不穩(wěn)定型合并骨質(zhì)疏松性股骨粗隆間骨折的臨床觀察〔J〕.浙江臨床醫(yī)學(xué)，2016，18(2)：314-315.

[12] 梅盛前，肖 捷.老年骨質(zhì)疏松合并股骨粗隆間骨折采用關(guān)節(jié)置換法治療療效及對(duì)骨密度的影響分析〔J〕.浙江創(chuàng)傷外科，2016，21(3)：502-503.

[13] 呂 波，王 躍，朱建辛，等.人工關(guān)節(jié)置換治療高齡重度骨質(zhì)疏松性股骨粗隆間骨折的中期療效隨訪〔J〕.中華關(guān)節(jié)外科雜志(電子版)，2014，8(3)：286-289.

[14] 王 雷，劉慶寬，張?jiān)?，?全髖與半髖置換治療老年股骨頸骨折的比較〔J〕.中國組織工程研究，2013，17(22)：4013-4017.

[15] 劉成功，戚 超，張海寧，等.關(guān)節(jié)置換法與內(nèi)固定法治療老年骨質(zhì)疏松合并股骨粗隆間骨折的臨床對(duì)比分析〔J〕.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2016，16(4)：741-743.

[16] 馬 健，楊明貴，段 政，等.股骨近端鎖定鋼板、PFNA和人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)治療老年股骨粗隆間骨折的療效比較〔J〕.中國骨與關(guān)節(jié)損傷雜志，2013，28(8)：762-763.

[17] Freistuhler M，Raschke M，Stange R.Arthroplasty for fractures of the femur near the hipjoint〔J〕.Z Orthop Unfall，2013，151(5)：533-551.

(編輯：吳小紅)

Survival Analysis of Temozolomide and Radiation Therapy for Glioma Patients

WANZhixian,WANGXiongwei,GAOYun.

TheFirstClinicalMedicalCollegeoftheThreeGorgesUniversity,Yichang,443003

Objective To investigate the effect of temozolomide combined with radiotherapy on the survival of glioma patients.Methods 64 cases of glioma patients were selected and equally divided into 2 groups by using the digital number method,the control group were given radiotherapy after surgery,and the observation group were treated with temozolomide chemotherapy and radiation therapy.The survival and adverse reactions between the 2 groups of patients after treatment were compared.Results Clinical disease control rate(50.00%) in the observation group was significantly higher than that of the control group(25.00%),the difference was statistically significant(P<0.05);the progression-free survival time(11.24±3.09) months and survival time(15.64±3.87) months in the observation group were obviously longer than those of the control group[progression-free survival time(6.09±1.97) months and survival time(8.71±2.56) months],the differences were statistically significant(P<0.05);the incidence of adverse reactions such as leukopenia,scalp ulcers,nausea,vomiting,diarrhea,and decreased platelet counts in the observation group were lower than those of the control group,all reactions can relieve itself or can be controlled by symptomatic treatment.Conclusion Postoperative temozolomide combined with radiotherapy is superior to radiotherapy alone,it can effectively control the tumor growth,prolong progression-free survival and overall survival time,induce less adverse reactions,and it is safe and effective.

Temozolomide;Chemotherapy;Radiotherapy;Glioma;Survival

443003 三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，湖北省宜昌市中心人民醫(yī)院

王雄偉

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.06.046

R739.41

A

1001-5930(2017)06-1024-04

2016-07-22

2017-04-20)