陳劍峰，薛書峰，張守彥，段卡丹

甲狀腺激素對急性ST段抬高型心肌梗死預(yù)后的預(yù)測

陳劍峰，薛書峰，張守彥，段卡丹

目的 甲狀腺激素，白介素-6(IL-6)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、N末端B型鈉尿肽原(NT-proBNP)與ST段抬高型心肌梗死(STEMI)病人長期預(yù)后的關(guān)系。方法 記錄350例STEMI病人病人臨床資料，冠心病危險(xiǎn)因素，檢測甲狀腺激素：血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、血清游離甲狀腺素(FT4)水平，F(xiàn)T3/FT4比值，炎性生物標(biāo)志物(hs-CRP，IL-6)和NT-proBNP水平。病人隨訪兩年，評估其心血管事件的相關(guān)因素。結(jié)果 紐約心功能分級(NYHA)(HR 3.58，95%CI1.43～8.94，P=0.006)，NT-proBNP水平(HR1.62，95%CI1.11～2.36，P=0.013)，F(xiàn)T4水平(HR 1.15，95%CI1.02～1.29，P=0.018)和FT3/FT4比值(HR 0.10，95%CI0.02～0.55，P=0.008)是主要心血管不良事件(MACE)的預(yù)測因子。Kaplan-Meier生存曲線分析，F(xiàn)T3/FT4<0.206和NT-proBNP≥290.4 ng/L與其他組比較，預(yù)后更差(HR2.03，95%CI1.39～2.96，P<0.001)。結(jié)論 FT4，F(xiàn)T3/FT4比值和NT-proBNP水平是評估AMI病人預(yù)后的有用指標(biāo)。

急性ST段抬高型心肌梗死；N末端B型鈉尿肽原；心血管事件；游離三碘甲狀腺原氨酸；游離甲狀腺素

甲狀腺激素通過各種生理和病理過程對心血管調(diào)節(jié)起到關(guān)鍵作用[1-2]。無甲狀腺疾病的甲狀腺功能改變，稱為非甲狀腺疾病綜合征(nonthyroidal illness syndrome，NTI)或正常甲狀腺病態(tài)綜合征(euthyroid sick syndrome)，其特點(diǎn)是總?cè)饧谞钕僭彼?T3)和游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)水平降低，總甲狀腺素(T4)、游離甲狀腺素(FT4)和促甲狀腺激素(TSH)水平正常，又稱為低T3綜合征。許多研究證明，低T3綜合征在急性心臟疾病如急性心力衰竭(AHF)和急性心肌梗死(AMI)病人是常見的[3-4]，且與病人預(yù)后有一定關(guān)系[5-6]。

有研究證明，炎癥生物標(biāo)志物如白介素-6(IL-6)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、N末端B型鈉尿肽原(NT-proBNP)濃度較高的冠心病(CAD)病人相對風(fēng)險(xiǎn)較高，這些生物標(biāo)志物對心力衰竭病人的心血管事件也有預(yù)測價(jià)值[7-8]。關(guān)于NT-proBNP，甲狀腺激素和炎癥標(biāo)志物與急性心肌梗死預(yù)后的關(guān)系研究較少。本研究評估急性心肌梗死后甲狀腺激素、IL-6和NT-proBNP之間關(guān)系，及對病人預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 入選2013年1月—2014年3月就診于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院及鄭州大學(xué)附屬洛陽中心醫(yī)院心血管內(nèi)科、急診科病人，發(fā)病12 h以內(nèi)行急診經(jīng)皮冠脈介入治療(PCI)術(shù)的ST段抬高型心肌梗死(STEMI)病人350例。記錄病人臨床資料(如年齡、性別)，紐約心臟協(xié)會(huì)(NYHA)功能分級，左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，冠心病(CAD)危險(xiǎn)因素(糖尿病、吸煙、高血壓、體重指數(shù)和血脂)和目前藥物使用情況。排除：就診時(shí)已死亡及心臟驟停；計(jì)劃行冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)；懷孕，活動(dòng)性肝病或腎臟疾??；惡性腫瘤，嚴(yán)重心律失常事件；存在血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定性(低血壓、充血性心臟衰竭或機(jī)械并發(fā)癥)；既往甲狀腺或腎上腺疾病，服用甲狀腺藥物及胺碘酮急性心肌梗死(AMI)病人。入院后行甲狀腺功能檢查，排除促甲狀腺激素(TSH)濃度升高(>3.7 mg/mL)，TSH濃度降低(<0.5 mg/mL)和抗甲狀腺過氧化物酶抗體(抗TPO≥60 U/mL)的病人。

1.2 研究方法 所研究參與者術(shù)后恢復(fù)可，出院后接受PCI術(shù)后的二級預(yù)防標(biāo)準(zhǔn)治療。所有病人發(fā)病1個(gè)月后抽取空腹靜脈血，檢測病人甲狀腺激素，NT-proBNP，hs-CRP和IL-6濃度。隨訪2年，研究終點(diǎn)是主要心血管不良事件(MACE)，包括全因死亡、再次心肌梗死、腦卒中、充血性心力衰竭等原因再次住院治療；根據(jù)病人有無MACE，分為無心血管事件病人組(MACE-組)和心血管事件組(MACE+組)。分析甲狀腺激素，IL-6和NT-proBNP對于心肌梗死病人心血管事件發(fā)生的預(yù)測意義。

1.3 生化指標(biāo) 所有病人發(fā)病1個(gè)月后抽取靜脈血液樣本，血液離心分離血清在-40 ℃冷凍，測定血清T3、FT3、T4、FT4、TSH、NT-proBNP、IL-6和hs-CRP濃度。NT-proBNP與IL-6血清濃度采用放射免疫法測定(羅氏Cobas分析器，羅氏診斷，英國)。血清hs-CRP濃度采用化學(xué)發(fā)光免疫法評估(Beckman Coulter公司Unicel DXC 600)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組病人臨床資料比較 在隨訪期間，345例病人完成隨訪。39例病人發(fā)生MACE，死亡10例，再次心肌梗死5例，中風(fēng)5例，由于心力衰竭再次住院19例。詳見表1。

表1 兩組病人臨床資料比較

2.2 COX比例風(fēng)險(xiǎn)分析 單因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)分析模型中，年齡、NYHA分級、NT-proBNP、rT3、FT4、FT3/FT4比值與較高的MACE風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。多變量COX回歸模型顯示NYHA分級，NT-proBNP、FT4和FT3/FT4比值是MACE的獨(dú)立預(yù)測因子。hs-CRP和IL-6水平與MACE無相關(guān)性。詳見表2。

表2 COX比例風(fēng)險(xiǎn)分析模型

2.3 各生物標(biāo)志物ROC曲線對MACE的預(yù)測 所有檢測指標(biāo)中，預(yù)測MACE的ROC曲線顯示曲線下面積最大為FT3/FT4比值，為0.693(P<0.001)，敏感性為73.5%，特異性為61.8%；NT-ProBNP曲線下面積為0.661(P<0.001)，敏感性為82.9%，特異性為48.8%；FT4曲線下面積為0.627(P<0.001)，敏感性為76.5%，特異性為47.0%。NT-proBNP界值為290.4 ng/L，F(xiàn)T3/FT4比值界值為0.206，F(xiàn)T4界值為12.54 ng/mL。

2.4 Kaplan-Meier生存曲線分析 隨訪24個(gè)月，Kaplan-Meier生存曲線分析，F(xiàn)T3/FT4<0.206和NT-proBNP≥290.4 ng/L與其他組比較，預(yù)后更差(HR 2.03，95%CI1.39～2.96，P<0.001)。詳見圖1。

圖1 Kaplan-Meier生存曲線

3 討 論

甲狀腺功能減低及亞臨床甲狀腺功能減低，可增加冠心病發(fā)生率及全因病死率[9]。對亞臨床甲狀腺功能紊亂病人的冠心病發(fā)病率、心血管死亡及全因病死率進(jìn)行Meta分析表明，亞臨床甲狀腺功能減低為冠心病危險(xiǎn)因素，在隨訪中心血管病死率明顯增加，而亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)與冠心病及心血管死亡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10]。血液循環(huán)中T3的生物活性比T4高5倍，而99．95%的T3與血清甲狀腺結(jié)合球蛋白結(jié)合呈儲(chǔ)備狀態(tài)，僅0．05%呈游離狀態(tài)發(fā)揮生理作用；FT3作為T3的活性形式，其水平不受甲狀腺結(jié)合球蛋白濃度變化的影響，亦不受外源性碘因素的影響，可反映甲狀腺功能。

本研究結(jié)果表明，NT-proBNP，F(xiàn)T4和FT3/FT4比值是冠心病病人心血管事件的重要預(yù)測因子，即使在急性心肌梗死病人度過急性期后。NT-proBNP≥290.4 ng/L，F(xiàn)T3/FT4比值<0.206，F(xiàn)T4≥12.54 ng/mL是恢復(fù)期AMI病人死亡的獨(dú)立預(yù)測因子。根據(jù)病人BNP和FT3/FT4比界值將病人分為4組，低FT3/FT4比值和高NT-proBNP組病人較其他3組病人預(yù)后差。IL-6是一種多效促炎細(xì)胞因子，可能對甲狀腺功能的有抑制作用，對正常甲狀腺病態(tài)綜合征的發(fā)展有促進(jìn)作用，IL-6刺激下可能產(chǎn)生CRP，然而，IL-6和CRP與死亡率無關(guān)。

許多研究證實(shí)低T3綜合征是NT-proBNP升高的預(yù)測因素[11]，關(guān)于T4與冠心病之間的關(guān)系研究較少。本研究顯示FT4與NT-proBNP顯著相關(guān)。監(jiān)測低FT3和高BNP水平用于確定ACS病人的長期預(yù)后，不論使用何參數(shù)，周圍甲狀腺激素代謝途徑改變與病人死亡率升高有關(guān)(包括全因死亡和心源性死亡)[12]。低FT3水平是ACS病人常見的甲狀腺激素代謝改變，并與ACS的嚴(yán)重程度有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP是預(yù)測冠心病病人全因死亡率的有用工具[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，不僅高水平NT-proBNP和低水平FT3，且FT4，較低的FT3/FT4比值均與AMI病人長期死亡率有關(guān)。因此，綜合分析FT4，F(xiàn)T3/FT4比值和NT-proBNP水平是評估AMI病人預(yù)后的有用工具。

Burkauskas等[14-15]研究111例缺血性心肌病和非缺血性擴(kuò)張型心肌病NYHA分級Ⅲ級～Ⅳ級病人，隨訪12個(gè)月顯示，低FT3/FT4比值的病人較高FT3/FT4比值預(yù)后更差。

冠心病本身是一種多因素疾病，較多標(biāo)記物認(rèn)為是冠心病的危險(xiǎn)因素。不可忽視甲狀腺功能的重要性，因其不僅可引起血脂異常，還可預(yù)測冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；相對于其他生物標(biāo)記物，甲狀腺激素水平檢測簡單、易測、易懂，在臨床工作中可廣泛推廣。應(yīng)用FT4作為判斷ACS病人預(yù)后的因子，還需要進(jìn)一步研究。今后研究可進(jìn)一步明確NT-proBNP和炎癥標(biāo)志物濃度變化對FT4水平的影響，以明確FT4水平對死亡率的影響和如何干預(yù)這些高風(fēng)險(xiǎn)的病人。

本研究的局限性是排除NYHA分級Ⅳ級的病人研究結(jié)果不適用于重度心力衰竭的病人，需進(jìn)一步研究，以確定這些預(yù)后指標(biāo)在臨床的可操作性，及優(yōu)先處理恢復(fù)期的AMI高風(fēng)險(xiǎn)病人。

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(本文編輯薛妮)

鄭州大學(xué)附屬洛陽中心醫(yī)院(河南洛陽 471000)

薛書峰，E-mail：xuesf2010@163.com

信息：陳劍峰，薛書峰，張守彥，等.甲狀腺激素對急性ST段抬高型心肌梗死預(yù)后的預(yù)測意義[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(11)：1356-1359.

R542.2 R256.2

B

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2016-11-06)