梁繼舉，李 翱

(北京化工大學(xué)機(jī)電工程學(xué)院，北京 100029)

熱熔擠出中藥物活性組分混合過程數(shù)值模擬研究

梁繼舉，李 翱*

(北京化工大學(xué)機(jī)電工程學(xué)院，北京 100029)

采用Polyflow軟件，分別選取粒徑尺寸、混合指數(shù)、分離尺度和時(shí)間平均混合效率4個(gè)表征參數(shù)，將以聚氧化乙烯(PEO)為載體的對(duì)乙酰氨基酚(APAP)在旋轉(zhuǎn)盤式混合器內(nèi)進(jìn)行熱熔擠出，研究了轉(zhuǎn)速和磨盤間隙對(duì)APAP混合過程的影響規(guī)律。結(jié)果表明，增大動(dòng)盤轉(zhuǎn)速，減小磨盤間隙，有利于增強(qiáng)熱熔擠出技術(shù)過程中的分散混合和分布混合；得到的藥物活性組分粒徑尺寸可作為分析后續(xù)藥物溶解機(jī)理的初始數(shù)據(jù)。

熱熔擠出；藥物活性組分；混合過程；旋轉(zhuǎn)盤式混合器

0 前言

熱熔擠出技術(shù)(HME)也被稱為熔融擠出技術(shù)，最初應(yīng)用于聚合物加工行業(yè)，20世紀(jì)70年代引入到制藥領(lǐng)域，并得到迅猛發(fā)展，已成為近年來國(guó)際上大力發(fā)展的一種新興制劑技術(shù)。HME是將藥物活性組分與聚合物載體、增塑劑等功能性輔料經(jīng)過固體輸送、熔融、剪切混合、排氣、熔體輸送以及擠出成型等單元操作，使藥物最終以分子或無定形狀態(tài)均勻地分散于載體中，形成固體分散體，完成由入口到出口的多相向單相狀態(tài)的轉(zhuǎn)變，從而極大程度地提高了藥物的溶出度以及生物利用度，最后通過擠出口模成型后切粒，便可得到不同形狀的制劑。相對(duì)于傳統(tǒng)的制劑技術(shù)，HME具有分散效果好、生產(chǎn)效率高、無需有機(jī)溶劑和安全無污染等優(yōu)點(diǎn)[1-2]。

目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)于HME的研究大多集中在通過篩選合適的輔料和操作工藝[3-9]，制備不同的藥物固體分散體，而從混合理論視角探究HME過程中藥物活性組分在載體中的混合機(jī)理卻鮮有報(bào)道。本文在介紹最新研制的旋轉(zhuǎn)盤式混合器工作原理和混合性能表征參數(shù)的基礎(chǔ)上，以PEO為載體，對(duì)APAP在旋轉(zhuǎn)盤式混合器中的混合過程進(jìn)行了數(shù)值模擬研究。

1 旋轉(zhuǎn)盤式混合器的工作原理

本課題組自行研制的旋轉(zhuǎn)盤式混合器的結(jié)構(gòu)如圖1所示，不同于常規(guī)的混合器，其螺桿和定盤是固定不動(dòng)的，伴隨著動(dòng)盤旋轉(zhuǎn)體的轉(zhuǎn)動(dòng)，由加料口進(jìn)入的物料，借助動(dòng)盤旋轉(zhuǎn)體內(nèi)壁和螺桿之間的相對(duì)運(yùn)動(dòng)向下輸送，依靠螺桿足夠的壓縮比，物料被壓縮、熔融和輸送，隨后到達(dá)動(dòng)盤旋轉(zhuǎn)體和定盤端面之間的間隙處，在此承受強(qiáng)烈的壓縮、剪切和置換分配作用，從而完成分散和分布混合過程，最后由定盤上的出料口經(jīng)由噴嘴擠出成型。通過調(diào)整動(dòng)盤、定盤的端面構(gòu)型、動(dòng)盤的轉(zhuǎn)速以及動(dòng)磨盤、定磨盤之間的間隙，可以滿足不同物料體系的混合要求[10]。

1—?jiǎng)颖P旋轉(zhuǎn)體 2—螺桿 3—定盤 4—加熱部件圖1 旋轉(zhuǎn)盤式混合器結(jié)構(gòu)Fig.1 Structure of the rotary disc mixer

2 混合性能表征參數(shù)

2.1 分散混合

2.1.1 粒徑尺寸

在分散混合過程中，當(dāng)外界對(duì)粒子施加的剪切應(yīng)力大于其臨界剪切應(yīng)力時(shí)，會(huì)發(fā)生粒子的破碎現(xiàn)象，從而產(chǎn)生2個(gè)或多個(gè)團(tuán)聚體。

假設(shè)團(tuán)聚體近似為球體，粒徑尺寸為S的團(tuán)聚體發(fā)生破碎現(xiàn)象的臨界剪切應(yīng)力如式(1)所示：

(1)

σmin——最小剪切應(yīng)力，Pa

S——團(tuán)聚體的尺寸，μm

β——與團(tuán)聚體物性相關(guān)的常數(shù)，Pa·μm

則當(dāng)團(tuán)聚體承受的剪切應(yīng)力為σ時(shí)，發(fā)生破碎的團(tuán)聚體粒徑尺寸如式(2)所示：

(2)

式中Sc——發(fā)生破碎的團(tuán)聚體的粒徑尺寸，μm

σ——團(tuán)聚體承受的剪切應(yīng)力，Pa

2.1.2 混合指數(shù)

(3)

式中γ——應(yīng)變張量

ω——渦旋張量

2.2 分布混合

2.2.1 分離尺度

分離尺度的大小可用來表征分散相顆粒的分布均勻程度。流場(chǎng)中距離為r的物料粒子對(duì)數(shù)對(duì)物料粒子的平均濃度[46]如式(4)所示：

(4)

式中J——物料粒子對(duì)數(shù)

cj——J對(duì)粒子中第j對(duì)粒子的濃度，mol/L

物料粒子濃度的標(biāo)準(zhǔn)方差如式(5)所示：

面對(duì)日益嚴(yán)峻的大數(shù)據(jù)安全形勢(shì)，目前主流的安全解決方法包括：經(jīng)典的文件訪問控制技術(shù)、設(shè)備加密技術(shù)、匿名保護(hù)技術(shù)、加密保護(hù)技術(shù)、數(shù)據(jù)水印技術(shù)等。同時(shí)提出利用大數(shù)據(jù)技術(shù)本身用作大數(shù)據(jù)安全防護(hù)的實(shí)現(xiàn)方法，增強(qiáng)大數(shù)據(jù)時(shí)代的信息安全防護(hù)性能。

(5)

t時(shí)刻，濃度的相關(guān)系數(shù)如式(6)所示：

(6)

式中R(r,t)——t時(shí)刻濃度的相關(guān)系數(shù)

cj——J對(duì)粒子中第j對(duì)粒子的濃度，mol/L

則分離尺度S(t)如式(7)所示：

(7)

式中ξ——兩點(diǎn)間距離，m

從式(6)可知，R(r,t)在1和-1之間變化，R(r,t)越趨近于1，表明每對(duì)粒子的濃度越靠近；反之，R(r,t)越趨近于-1，表明每對(duì)粒子的濃度越相反。

2.2.2 時(shí)間平均混合效率

如圖2所示，在分布混合過程中，流場(chǎng)中無限小界面面積的伸展(η′)如式(8)所示：

(8)

式中a——流場(chǎng)中界面面積變形量，m2

A——流場(chǎng)中界面面積，m2

圖2 無限小界面面積的伸展Fig.2 Deformation of area of the infinite small element

面積伸展比率如式(9)所示：

(9)

式中D——應(yīng)變速率張量

t——時(shí)間，s

從式(9)可以看出，面積伸展比率除了與界面的變形程度相關(guān)，還需要考慮時(shí)間的影響。由此，可以定義面積伸展的瞬態(tài)混合效率(eη)[11]如式(10)所示：

(10)

時(shí)間平均效率(〈eη〉)是在eη的基礎(chǔ)上提出來的，與流動(dòng)的取向相關(guān)，如式(11)所示：

(11)

3 數(shù)值模擬

3.1 有限元模型

采用網(wǎng)格重疊技術(shù)(MST)建立動(dòng)盤、定盤和流道的有限元模型，如圖3所示。

(a)動(dòng)盤 (b)定盤 (c)流道圖3 有限元模型Fig.3 Finite element model

3.2 數(shù)學(xué)模型

3.2.1 基本假設(shè)

(a)流體不可壓縮；

(b)雷諾系數(shù)較小，近似為層流流動(dòng)；

(c)重力和慣性力忽略不計(jì)；

(d)流道壁面無滑移；

(e)等溫穩(wěn)定流動(dòng)。

3.2.2 控制方程

連續(xù)性方程如式(12)所示：

(12)

式中ν——速度矢量，m/s

動(dòng)量方程如式(13)所示：

(13)

式中P——壓力，Pa

τ——應(yīng)力張量，Pa

本構(gòu)方程如式(14)所示：

(14)

式中η——黏度，Pa·s

η0——零剪切黏度，Pa·s

λ——松弛時(shí)間，s

n——冪律指數(shù)

選用APAP為模型藥物， PEO為載體，該物料體系的物性參數(shù)[12]和熱特性參數(shù)分別如表1和表2所示。

表1 APAP-PEO物料體系的物性參數(shù)Tab.1 Parameters of APAP-PEO

表2 APAP-PEO的熱特性參數(shù)Tab.2 Thermal parameters of APAP-PEO

3.2.3 邊界條件

如圖4所示，設(shè)定流道入口切向力和法向力均為零，即fn=fs=0；出口法向力和切向速度為零，即fn=vs=0；流道與動(dòng)盤旋轉(zhuǎn)體相接觸的外表面，速度和動(dòng)盤旋轉(zhuǎn)體相同，而流道內(nèi)表面和螺桿以及定盤接觸，vn=vs=0。

圖4 邊界條件Fig.4 Boundary conditions

4 結(jié)果與討論

4.1 轉(zhuǎn)速對(duì)分散混合性能的影響

4.1.1 粒徑尺寸

由圖5可以看出，隨著磨盤轉(zhuǎn)速的提高，粒徑尺寸分布的單峰曲線向左側(cè)移動(dòng)，即粒徑變小，這是由于藥物活性組分顆粒承受的剪切應(yīng)力增大，當(dāng)其大于臨界剪切應(yīng)力時(shí)，粒子發(fā)生破碎，分散混合效果提高；此外，單峰曲線的寬度也變窄，且最大峰值增大，說明隨著轉(zhuǎn)速的提高，藥物活性組分的粒徑尺寸分布更集中。

轉(zhuǎn)速/r·min-1：■—30 ●—40 ▲—50圖5 不同轉(zhuǎn)速時(shí)粒徑尺寸分布Fig.5 Probability density of particle size distribution at different rotating speed

4.1.2 混合指數(shù)

轉(zhuǎn)速/r·min-1：■—30 ●—40 ▲—50圖6 不同轉(zhuǎn)速時(shí)最大混合指數(shù)變化Fig.6 Maximum of mixing index at different rotating speed

由圖6可知，隨著磨盤轉(zhuǎn)速的提高，最大混合指數(shù)略微減小，但區(qū)別不大。其原因在于，與聚合物混合過程不同，對(duì)于HME中的藥物活性組分而言，其分散混合中粒徑尺寸的減小可以通過拉伸剪切作用以及對(duì)流擴(kuò)散的傳質(zhì)作用2種途徑實(shí)現(xiàn)，當(dāng)磨盤轉(zhuǎn)速增大時(shí)，對(duì)流擴(kuò)散的傳質(zhì)效果更加顯著，從而導(dǎo)致最大混合指數(shù)略微下降。

4.2 轉(zhuǎn)速對(duì)分布混合性能的影響

4.2.1 分離尺度

轉(zhuǎn)速/r·min-1：■—30 ●—40 ▲—50圖7 不同轉(zhuǎn)速時(shí)分離尺度變化Fig.7 Separation scale at different rotating speed

圖7反映了不同磨盤轉(zhuǎn)速對(duì)分離尺度的影響，可以看出，3條曲線均呈先上升后快速下降然后趨于穩(wěn)定的趨勢(shì)，這與物料在流道中經(jīng)歷的以下2個(gè)階段相關(guān)：其一為進(jìn)入流道的藥物活性組分顆粒會(huì)產(chǎn)生團(tuán)聚，使分離尺度增大；其二是伴隨著動(dòng)盤的旋轉(zhuǎn)，顆粒受到置換分配作用，導(dǎo)致其分布更加均勻，分離尺度降低。隨著磨盤轉(zhuǎn)速的提高，分離尺度呈現(xiàn)下降的趨勢(shì)，分布混合效果改善。

4.2.2 時(shí)間平均混合效率

圖8為不同磨盤轉(zhuǎn)速時(shí)時(shí)間平均混合效率的變化曲線，從圖8可知，不同轉(zhuǎn)速對(duì)應(yīng)的3條曲線均呈現(xiàn)先急速上升而后下降最后趨于穩(wěn)定的趨勢(shì)，這說明藥物活性組分顆粒經(jīng)歷了較為強(qiáng)烈的取向流動(dòng)。隨著磨盤轉(zhuǎn)速的提高，藥物活性組分顆粒受到的拉伸取向作用增強(qiáng)，使得時(shí)間平均混合效率增大，分布混合效果得到改善。

轉(zhuǎn)速/r·min-1：■—30 ●—40 ▲—50圖8 不同轉(zhuǎn)速時(shí)時(shí)間平均混合效率變化Fig.8 Time average mixing efficiency at different rotating speed

4.3 磨盤間隙對(duì)分散混合性能的影響

4.3.1 粒徑尺寸

磨盤間隙/mm：■—0.5 ●—1.0 ?—1.5圖9 不同磨盤間隙時(shí)粒徑尺寸分布Fig.9 Probability density of particle size distribution at different gap between discs

圖9為不同磨盤間隙對(duì)應(yīng)的粒徑尺寸分布，可以看出，隨著磨盤間隙的增大，粒徑尺寸有增大的趨勢(shì)，這是由于動(dòng)盤和定盤端面之間為強(qiáng)剪切區(qū)域，在磨盤轉(zhuǎn)速一定的情況下，隨著磨盤間隙的增大，藥物活性組分顆粒在此受到的剪切作用降低，顆粒破碎現(xiàn)象減弱，因而分散混合效果降低。

4.3.2 混合指數(shù)

圖10反映了不同磨盤間隙對(duì)最大混合指數(shù)的影響，可以看出，隨著磨盤間隙的增大，最大混合指數(shù)減小，因?yàn)楫?dāng)磨盤轉(zhuǎn)速一定時(shí)，磨盤間隙增大，對(duì)藥物活性組分顆粒的拉伸作用減弱，從而導(dǎo)致最大混合指數(shù)減少，分散混合效果降低。

磨盤間隙/mm：■—0.5 ●—1.0 ?—1.5圖10 不同磨盤間隙時(shí)最大混合指數(shù)變化Fig.10 Maximum of mixing index at different gap between discs

4.4 磨盤間隙對(duì)分布混合性能的影響

4.4.1 分離尺度

圖11為磨盤間隙對(duì)分離尺度的影響，可以看出，隨著磨盤間隙的減小，藥物活性組分顆粒受到磨盤的置換分配作用增強(qiáng)，使其分布更加均勻，從而分離尺度下降，分布混合效果改善。

磨盤間隙/mm：■—0.5 ●—1.0 ?—1.5圖11 不同間隙時(shí)分離尺度變化Fig.11 Separation scale at different gap between discs

4.4.2 時(shí)間平均混合效率

圖12為不同磨盤間隙時(shí)時(shí)間平均混合效率的變化，可以看出，磨盤間隙減小，在動(dòng)盤和定盤端面之間，藥物活性組分顆粒承受的拉伸取向作用增強(qiáng)，從而導(dǎo)致時(shí)間平均混合效率增大，強(qiáng)化了分布混合效果。

磨盤間隙/mm：■—0.5 ●—1.0 ?—1.5圖12 不同磨盤間隙時(shí)時(shí)間平均混合效率變化Fig.12 Time average mixing efficiency at different gap between discs

5 結(jié)論

(1)隨著動(dòng)盤轉(zhuǎn)速增大，藥物活性組分粒徑尺寸減小，分離尺度降低，時(shí)間平均混合效率增大，有利于增強(qiáng)HME過程中的分散和分布混合；

(2)通過減小磨盤間隙，可以使藥物活性組分粒徑尺寸減小，最大混合指數(shù)增大，分離尺度降低，時(shí)間平均混合效率提高，最終達(dá)到提高分散混合和分布混合效果的目的；

(3)本研究中得到的藥物活性組分的粒徑尺寸可以為后續(xù)藥物溶解過程分析提供重要的初始數(shù)據(jù)。

[1] 王君君, 趙會(huì)英. 熱熔擠出法制備不同載體系統(tǒng)布洛芬緩釋制劑[J]. 北京化工大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2008, 35(2):68-72. Wang Junjun, Zhao Huiying. Hot Melt Extrusion Sustained-release Dosage Forms of Ibuprofen[J]. Journal of Beijing University of Chemical Technology(Natural Science Edition),2008, 35(2):68-72.

[2] 王艷宏,姜霽洺,張智慧,等. 熱熔擠出技術(shù)在藥物制劑領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)展[J]. 中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2013,19(23):327-334. Wang Yanhong, Jiang Jiming, Zhang Zhihui,et al. Application Progress of Hot Melt Extrusion Technology in Field of Pharmaceutical Preparations[J]. Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae,2013,19(23):327-334.

[3] 王 勤,崔 嵐. 熱熔擠出法增加布洛芬的溶出度并掩蓋其苦味[J]. 藥學(xué)服務(wù)與研究,2012,12(2):123-125. Wang Qin, Cui Lan. Improving Dissolution Properties and Masking Bitterness of Ibuprofen by Hot-melt Extrusion[J]. Pharmaceutical Care and Research,2012,12(2):123-125.

[4] 李朋朋,盧恩先,周麗莉. 熱熔擠出法和噴霧干燥法制備布洛芬固體分散體的比較[J]. 中國(guó)藥劑學(xué)雜志,2015,13(4):126-133. Li Pengpeng, Lu Enxian, Zhou Lili. The Comparison of Solid Dispersions of Ibuprofen Prepared by Hot Melt Extrusion Method and Spray Drying Method[J]. Chinese Journal of Pharmaceutics, 2015,13(4):126-133.

[5] Yang Min, Wang Peng， Huang Chienyueh， et al. Solid Dispersion of Acetaminophen and Poly(ethylene oxide) Prepared by Hot-melt Mixing[J]. International Journal of Pharmaceutics, 2010,395(1/2): 53-61.

[6] Sejal Shah, Sindhuri Maddineni, Jiannan Lu, et al．Melt Extrusion with Poorly Soluble Drugs [J]. International Journal of Pharmaceutics,2013,453(1):233-252.

[7] Graciela Terife, Peng Wang, Niloufar Faridi, et al. Hot Melt Mixing and Foaming of Soluplus and Indomethacin [J]. Polymer Engineering and Science,2012,52(8):1629-1639.

[8] Sweta Savla, Ankita Surjusee, Vishal Rokade, et al. Approches to Improve Solubility of Poorly Water Soluble Drugs[J]. World Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Science,2015,4(4):610-626.

[9] Joseph T Morott, Man Jeet Pimparade, Jun Bom Park, et al. The Effects of Screw Configuration and Polymeric Carriers on Hot-melt Extruded Taste-masked Formulations Incorporated into Orally Disintegrating Tablets [J]. Journal of Pharmaceutical Science, 2015,104(1):124-134.[10] 畢 超,袁青香.一種磨盤式混合器:中國(guó), 201510681062.8[P]. 2015-10-20.

[11] 袁青香.旋轉(zhuǎn)盤式混合器混合性能的研究[D].北京:北京化工大學(xué)機(jī)電工程學(xué)院，2016.

[12] Herman Suwardie, Wang Peng, David B Todd, et al. Rheological Study of the Mixture of Acetaminophen and Polyethylene Oxide for Hot-melt Extrusion Application [J]. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2011,78(3): 506-512.

Study on Numerical Simulation of Mixing Process for ActivePharmaceutical Ingredient During Hot-melt Extrusion

LIANG Jiju，LI Ao*

(College of Mechanical and Electrical Engineering, Beijing University of Chemical Technology, Beijing 100029, China)

This paper reported a study on the numerical simulation for the mixing process of acetaminophen as an active pharmaceutical ingredient and poly(ethylene oxide) as a carrier during hot-melt extrusion by a Polyflow software using particle size, mixing index, separation scale and time-average mixing efficiency as characterization parameters. The influences of rotation speed and the gap between discs on the mixing process were investigated. The results indicated that the dispersion mixing and distribution mixing during hot-melt extrusion were enhanced by increasing the rotating speed and decreasing the gap between discs. Meanwhile, the particle sizes of the active pharmaceutical ingredient were obtained as preliminary data for the analysis of its dissolution mecha-nism.

hot-melt extrusion; active pharmaceutical ingredient; mixing process; rotary disc mixer

2017-02-28

TQ320.6+9

B

1001-9278(2017)06-0084-06

10.19491/j.issn.1001-9278.2017.06.014

*聯(lián)系人，liao@mail.buct.edu.cn