李煦照 張帥男貴陽中醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，貴州 貴陽 550025

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評價(jià)中藥早期心、肝、腎毒性的生物標(biāo)志物的研究概況

李煦照 張帥男*
貴陽中醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，貴州 貴陽 550025

筆者對一些中藥早期心、肝、腎毒性的生物標(biāo)志物及相關(guān)代謝途徑進(jìn)行綜述，并將這些生物標(biāo)志物進(jìn)行分類。目前已知的生物標(biāo)志物主要分為糖代謝類(2種)、脂類(10種)、磷脂類(5種)、氨基酸類(11種)、類固醇類(1種)、有機(jī)酸類(20種)、鞘脂類(1種)和其他類(11種)。這些代謝物可以用于靶標(biāo)代謝組學(xué)對中藥毒性進(jìn)行評價(jià)。目前，應(yīng)用代謝組學(xué)來評價(jià)中藥毒性尚需完善具體的評價(jià)體系和評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、才能達(dá)到控制中藥劑量降低中藥毒性的目的。

中藥；毒性；代謝組學(xué)；生物標(biāo)志物

隨著中藥在世界上應(yīng)用日漸廣泛，其安全性也受到了國內(nèi)外的普遍重視。因?yàn)橹兴帍?fù)雜的成分既可以作用在治療靶點(diǎn)上，也可以作用在毒性靶點(diǎn)上。因此，中藥在治療疾病的同時(shí)，也可能會產(chǎn)生潛在的毒性[1]。由于急性、亞急性、長期毒性實(shí)驗(yàn)主要集中于檢測組織形態(tài)學(xué)改變和生化指標(biāo)，但是并未從整體觀點(diǎn)闡明中藥對機(jī)體的生化過程所形成的內(nèi)源性代謝物和外源性代謝物對毒性的影響和影響規(guī)律[2]。所以，尋找一種快速、準(zhǔn)確、敏感的方法來評價(jià)外源性化合物對生物體的毒性作用，已成為當(dāng)前中藥安全性評價(jià)亟待解決的重要問題[3]。代謝組學(xué)是一門新發(fā)展的技術(shù)，主要研究生物體由病理生理刺激或遺傳因素改變所致內(nèi)源性代謝產(chǎn)物的變化[4]。代謝組學(xué)從研究生物體整體代謝變化出發(fā)，全面反映藥物作用后生物體內(nèi)各個(gè)組織器官代謝的變化，并可發(fā)現(xiàn)藥物毒性及不良反應(yīng)的情況。因此，代謝組學(xué)作為毒理學(xué)研究中一種重要的手段，開始應(yīng)用于藥物毒性早期評價(jià)及其機(jī)制研究等多項(xiàng)領(lǐng)域[3]。目前，基于代謝組學(xué)技術(shù)的中藥肝毒性、腎毒性、心臟毒性等安全性評價(jià)研究已成為中藥毒理學(xué)的研究熱點(diǎn)。因此，中藥毒性生物標(biāo)志物是評價(jià)中藥毒性的關(guān)鍵指標(biāo)。筆者綜述了中藥毒性相關(guān)生物標(biāo)志物研究進(jìn)展，為利用靶標(biāo)代謝組學(xué)評價(jià)中藥毒性提供參考。

1 中藥腎毒性相關(guān)生物標(biāo)志物

腎臟不僅是排泄藥物的主要器官，也是藥物毒性作用的重要靶器官。王清秀等[5]利用NMR技術(shù)研究大黃素處理后大鼠尿液、血漿和腎臟組織萃取物中內(nèi)源性代謝產(chǎn)物譜的變化，發(fā)現(xiàn)血漿中肌氨酸、異丁酸鹽和 3-羥基丁氨酸升高，而乳酸、丙氨酸、酪氨酸、膽堿、磷酸卵磷酯、葡萄糖、VLDL/LDL(CH2)等明顯下降；而尿液中肌酐、肌酸、TMAO、醋酸鹽、乳酸、葡萄糖和各種氨基酸含量明顯升高,檸檬酸鹽、馬尿酸、2-酮戊二酸、?；撬岷透拾彼岷克较陆?。尿液中葡萄糖和氨基酸升高是腎小管損傷的典型標(biāo)志；腎組織萃取物中醋酸鹽、3-HB、肌酐、肌酸明顯增加，而乳酸和膽堿、磷酸卵磷脂下降。由此推測大黃素可導(dǎo)致脂類成分的改變，破壞細(xì)胞膜性結(jié)構(gòu),最終導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞受損而致重吸收障礙。但是損傷是輕微的，結(jié)束藥物暴露后，損傷能夠得到恢復(fù)。尿液中的氨基酸，葡萄糖，TMAO以及肌酐可以作為大黃素腎毒性的主要生物標(biāo)志物研究。趙劍宇等[6]研究經(jīng)關(guān)木通染毒后大鼠尿液的代謝表型改變及其與組織病理和尿液、血漿生化指標(biāo)的相關(guān)性，結(jié)果尿樣中氧化三甲胺、檸檬酸、?；撬?、肌酐、甜菜堿等代謝物均有不同程度的下降，而醋酸、丙氨酸則明顯上升。其中，醋酸、氧化三甲胺都是腎毒性的生物標(biāo)志物[7-10]。常麗娟等[11]利用UFLC/MS-MS分析雷公藤乙醇提取物組致大鼠的血清中小分子代謝物的變化，發(fā)現(xiàn)血清中二甲基甘氨酸、賴氨酸、苯丙氨酸、溶血卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸和甘油二酯等 9 種代謝物有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，鑒定其為雷公藤致腎毒性的生物標(biāo)記物。研究表明[12]高濃度的二甲基甘氨酸可有效抑制 BHMT 活性，使高半胱氨酸升高，而高半胱氨酸會導(dǎo)致腎功能衰竭和高同型半胱氨酸血癥的發(fā)生。西藥的腎毒性生物標(biāo)志物對研究中藥腎毒性生物標(biāo)志物也有參考價(jià)值。Zhao T等[13]運(yùn)用代謝組學(xué)研究鏈脲霉素所導(dǎo)致的腎毒性，其通過超高效液相色譜-飛行時(shí)間質(zhì)譜聯(lián)用( UPLC-QTOF/MS) 和 PLS-DA分析發(fā)現(xiàn)馬尿酸、硫酸吲哚酚、吡哆酸、山梨醇和 N-乙酰葡萄糖是其腎毒性的生物標(biāo)志物。Ma等[14]發(fā)現(xiàn)尿液的分析結(jié)果顯示牽牛子乙醇提取物改變了氨基酸、檸檬酸、肌酐、膽酸、5-甲基四氫葉酸在尿液的濃度。Gu L等[15]運(yùn)用代謝組學(xué)研究馬錢子的毒性，發(fā)現(xiàn)馬錢子組大鼠血清肌酐、尿酸水平明顯上升，同時(shí)胍基丁二酸、胍乙酸、3-羥基吲哚硫酸鹽和吲哚乙酸的水平也高于空白組，這表明氨基酸的代謝異常。詳見表1。

表1 中藥腎毒性生物標(biāo)志物

續(xù)表

表1 中藥腎毒性生物標(biāo)志物

2 中藥肝毒性相關(guān)生物標(biāo)志物

肝臟是人體的主要代謝器官，也是藥物代謝的主要場所。因此，在藥源性不良反應(yīng)中，肝損傷是最常見不良反應(yīng)之一。當(dāng)前，藥源性肝損害( Drug-induced Liver Injury，DILI) 已成為臨床較常見的、易產(chǎn)生嚴(yán)重后果的藥源性疾病[16]。在我國，因使用中藥而產(chǎn)生的急慢性肝損害的臨床報(bào)道呈逐年上升趨勢，一些傳統(tǒng)并不認(rèn)為是毒劇藥的中藥如何首烏等甚至有中毒致死的報(bào)道[16]。代謝組學(xué)發(fā)現(xiàn)可能成為新的藥源性肝損傷生物標(biāo)志物主要有血清視晶酸(Ophthalmic Acid)、尿液中的8’-羥基-2’-脫氧鳥苷(8-OHdG)和辛酰肉堿(Octanoylcarnitine)以及血漿和尿液中的膽汁酸等[17]。藥物通過代謝途徑導(dǎo)致肝損傷的機(jī)制主要有影響肝代謝過程中的三羧酸循環(huán)，比如：乳酸、丙氨酸、肌酐的增加可預(yù)測肝毒性[18]。Shima等[19]利用 CE-MS/MS 結(jié)合 GC-TOF-MS 發(fā)現(xiàn)延胡索酸是甲基苯丙胺所致肝毒性的潛在生物標(biāo)志物，甲基苯丙胺通過影響三羧酸循環(huán)過程干擾糖酵解、氧化磷酸化及脂肪酸的 β-氧化過程產(chǎn)生肝臟毒性。劉曉燕等[20]利用對乙酰氨基酚、四氯化碳、大黃素、雷公藤甲素和馬兜鈴酸構(gòu)建不同類型的肝細(xì)胞損傷模型，利用超高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)(UPLC-MS)分別得到正常組和損傷組的細(xì)胞代謝輪廓譜(如圖1a，1b)，發(fā)現(xiàn)了14種潛在肝毒性生物標(biāo)志物：包括植烷酸、13，14-二羥基-二十二烷酸、2-羥基-植烷酸、2-羥基-二十二烷酸、13-二十二烯酸、13-十八烯醇、3-羥基-二十四烷酸、4-羥基-6-二十二烷酮、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)、谷胱甘肽(GSH)、鞘氨醇、苯基甘氨酸和小肽。其中，植烷酸、13，14-二羥基-二十二烷酸、2-羥基-植烷酸、2-羥基-二十二烷酸、13-十八烯醇、3-羥基-二十四烷酸和 4-羥基-6-二十二烷酮均為脂類，其含量明顯升高。脂類化合物的顯著變化表明藥物肝毒性擾亂了肝細(xì)胞內(nèi)長鏈脂肪酸的正常代謝，尤其是脂肪酸的氧化過程。趙小梅等[21]篩查雷公藤多苷片所致的肝毒性損傷，分析鑒定了7 個(gè)代謝物，分別為 6-磷酸葡萄糖胺、溶血磷脂、色氨酸、胍基乙酸、3-吲哚丙酸、可的松和泛醌，其代謝水平的變化表明氨基酸代謝、糖代謝、磷脂代謝和激素代謝等途徑發(fā)生紊亂，由此推測雷公藤多苷片致肝損傷可能與三羧酸循環(huán)中能量代謝和尿素循環(huán)中氨基酸代謝以及糖代謝異常有關(guān)(損傷機(jī)制如圖2)。盛云華等[22]通過代謝組學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)黃藥子組大鼠血清中α-葡萄糖、β-葡萄糖降低，三甲胺、谷氨酸、脂質(zhì)(LDL/VLDL)、磷酸膽堿和甘油磷酸膽堿升高。黃藥子組大鼠的尿液中m-羥基苯乙酸、苯乙酰甘氨酸、丙酮酸、丙二酸二甲酯和α-羥基丁酸、丙氨酸和乙酸、牛磺酸、乙酰乙酸、N-乙酰谷氨酸、N-甲基煙酰胺降低，馬尿酸、α-羥基異戊酸、煙堿酸、p-羥基苯乙酸、三甲胺、二甲胺、丙二酸升高。這些代謝物異常表達(dá)反映出了糖脂代謝異常、脂類物質(zhì)蓄積等肝損傷跡象。謝彤等[23]基于氣質(zhì)聯(lián)用法對雷公藤組大鼠血漿進(jìn)行代謝組學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)雷公藤組中生糖氨基酸包括丙氨酸、谷氨酰胺、絲氨酸、脯氨酸等水平顯著升高，支鏈氨基酸纈氨酸和異亮氨基酸水平下降，說明了雷公藤肝臟毒性的發(fā)生與氨基酸代謝，能量代謝等過程密切相關(guān)。馬致潔等[24]采用液相色譜-質(zhì)譜方法測定服用何首烏組大鼠的血清代謝指紋譜，共篩選得到6個(gè)潛在生物標(biāo)志物: oleamide、lyso PC(16:0)、 leukotriene A4、trans-tetra-dec-2-enoic acid、dihydrocortisol 和 7a-hydroxydehydroepiandrosterone，這些標(biāo)志物在何首烏致肝損傷動態(tài)過程中呈現(xiàn)一定的變化趨勢。中藥肝毒性生物標(biāo)志物見表2。

圖1 對乙酰氨基酚、四氯化碳、大黃素、雷公藤甲素和馬兜鈴酸干預(yù)后肝細(xì)胞代謝譜的PCA(1a)和PLS-DA(1b)分析結(jié)果[20]

圖2 雷公藤致大鼠肝損傷后所影響的生化通路圖[21]

表2 中藥肝毒性生物標(biāo)志物

續(xù)表

表2 中藥肝毒性生物標(biāo)志物

3 中藥心臟毒性相關(guān)生物標(biāo)志物

何家樂等[25]運(yùn)用 UPLC-Q-TOF/MS 技術(shù)研究人參與附子配伍對大鼠血清中內(nèi)源性標(biāo)記物的影響,發(fā)現(xiàn)參附合并組中，谷胱甘肽、磷脂酰膽堿、檸檬酸含量下降，同時(shí)抗壞血酸、尿酸、D-半乳糖、色氨酸、L-苯丙氨酸的含量上升，說明參附合煎液中附子對心臟產(chǎn)生了毒性影響。有研究顯示[26]，當(dāng)心血管系統(tǒng)受到損傷的時(shí)候，檸檬酸含量下降并且糖類和氨基酸水平升高。當(dāng)心肌缺血，心肌能量供應(yīng)不足的時(shí)候，ATP 降解產(chǎn)物次黃嘌呤、黃嘌呤增多，在代謝為最終產(chǎn)物尿酸的過程中，產(chǎn)生大量的 ROS(細(xì)胞內(nèi)氧自由基)。因此尿酸水平的增加，預(yù)示著 ROS的大量產(chǎn)生以及心肌缺血的出現(xiàn)。有研究顯示[27-29]，心血管疾病進(jìn)程中氧化應(yīng)激損傷是一個(gè)很重要的機(jī)制，而抗氧化劑對此有抑制作用。采用斑馬魚作為模式動物，研究阿司咪唑?qū)π呐K毒性的生物標(biāo)志物可以為研究中藥的心臟毒性提供參考。韓利文[30]等采用阿司咪唑處理發(fā)育48hpf( Hours Post Fertilization) 斑馬魚幼魚，代謝組學(xué)分析結(jié)果顯示，斑馬魚體內(nèi)葡萄糖、甘氨酸、乳酸肌肝、谷氨酰胺、N-乙酰-L-賴氨酸、L-脯氨酸、檸檬酸、L-酪氨酸、磷酸、膽固醇、棕櫚酸等12 種代謝物發(fā)生了明顯變化，說明心肌損傷可能與乳酸代謝障礙和氨基酸代謝紊亂、脂肪酸代謝異常有關(guān)。目前已發(fā)現(xiàn)附子、阿霉素(DOX)、異丙腎上腺素(ISO)作為毒性誘因的心臟毒性生物標(biāo)志物共有五大類[31]，分別是脂肪酸類、磷脂類、氨基酸及其衍生物、類固醇類和激素類衍生物、其他小分子代謝物，這些代謝物為研究中藥心臟毒性提供了參考和依據(jù)。中藥心臟毒性生物標(biāo)志物見表3。

表3 中藥心臟毒性生物標(biāo)志物

4 小結(jié)與展望

近年來，代謝組學(xué)發(fā)展迅速，在中藥毒理學(xué)應(yīng)用中展現(xiàn)出明顯優(yōu)勢。細(xì)胞代謝組學(xué)、血液代謝組學(xué)和尿液代謝組學(xué)的組合應(yīng)用可以用于早期篩查中藥的心、肝、腎毒性，以及為臨床的心、肝、腎損傷提供較全面的診斷和治療信息。文章總結(jié)了評價(jià)中藥早期心、肝、腎毒性的生物標(biāo)志物，并進(jìn)行了歸類和總結(jié)。但是代謝組學(xué)的應(yīng)用仍有一定的局限性：目前已發(fā)現(xiàn)的生物標(biāo)志物的活性尚未全部明晰，給中藥毒性評價(jià)帶來一定的障礙。代謝組學(xué)仍需要配合蛋白質(zhì)組學(xué)、病理學(xué)等其他實(shí)驗(yàn)方法來驗(yàn)證其評價(jià)結(jié)果的準(zhǔn)確性。代謝組學(xué)的研究目前欠缺系統(tǒng)性，在中藥毒性的評價(jià)上仍需完善。在中藥毒性評價(jià)研究中，可采用靶標(biāo)代謝組學(xué)的研究方法，有目的地檢測尿液、血液中各類生物標(biāo)志物的表達(dá)量，具體評價(jià)中藥的毒性程度。靶標(biāo)代謝組學(xué)方法將會通過一系列檢測方案并結(jié)合多種檢測方法(比如蛋白質(zhì)組學(xué)和基因組學(xué))對中藥的毒性進(jìn)行快速、高效、準(zhǔn)確的評價(jià)和篩查。

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The Research Survey of Evaluation Early Stage Toxicity Biomarkers of Heart,Liver and Kidney of Traditional Chinese Medicines

LI Xuzhao ZHANG Shuainan*

Pharmacy School,Guiyang University of Chinese Medicine,Guiyang 550025,China

This article reviewed a variety of biomarkers of heart, liver and kidney toxicity of some Traditional Chinese Medicines (TCM) and related metabolic pathways. And the biomarkers had been classified into 8 sorts. The known biomarkers had been mainly divided into glycometabolism (2 kinds), lipid (10 kinds), phospholipids (5 kinds), amino acid (11 kinds), steroid (1 kind), organic acid (20 kinds), sphingolipid (1 kind), other (11 kinds). The biomarkers could be applied in TCM toxicity evaluation by target metabolomics. So far, the specify evaluation system and standard will be needed in TCM toxicity evaluation by metabolomics to control the dosage of TCM and reduce the toxicity of TCM.

Traditional Chinese Medicine; Toxicity; Metabolomics;Biomarker

邱德文全國名老中醫(yī)藥專家傳承工作室建設(shè)項(xiàng)目；貴陽中醫(yī)學(xué)院博士啟動金(2015,2016)。

李煦照(1986-)，男，漢族，副教授，研究方向?yàn)橄到y(tǒng)藥理學(xué)。E-mail：xuzhaoli86@yeah.net

張帥男(1987-)，女，漢族，副教授，研究方向?yàn)橄到y(tǒng)毒理學(xué)。E-mail：laurahoney@163.com

R285.5

A

1007-8517(2017)12-0047-07

2017-04-12 編輯：陶希睿)