吳皓, 孫東, 蔡卓平, 刁盼盼, 石健, 陳琪, 段舜山,*

1. 暨南大學水生生物研究中心, 廣州 510632 2. 廣東省生態(tài)學會, 廣州 510650

雙酚A的內(nèi)分泌干擾效應研究進展

吳皓1, 孫東1, 蔡卓平2, 刁盼盼1, 石健1, 陳琪1, 段舜山1,*

1. 暨南大學水生生物研究中心, 廣州 510632 2. 廣東省生態(tài)學會, 廣州 510650

雙酚A(Bisphenol A, BPA)是一種危害生物體內(nèi)分泌干擾效應的環(huán)境激素。近年來, 隨著工農(nóng)業(yè)的不斷發(fā)展, 造紙行業(yè)、電子產(chǎn)品、食品包裝等行業(yè)大量使用BPA, 國內(nèi)外主要河流、湖泊都不同程度受到了BPA的污染。BPA通過富集會影響人類激素的合成、釋放、轉運, 進而影響人的生殖和發(fā)育。BPA的毒性效應主要包括內(nèi)分泌干擾物、神經(jīng)毒素、免疫毒素等方面, 這些致毒效應甚至會增加細胞癌變、畸變的可能性。此外BPA毒性替代物、BPA與其他物質(zhì)結合的產(chǎn)物都增加了BPA毒性的多樣性, 逐漸成為了危害人類生命安全的又一大隱患。通過研究BPA毒性效應以及近年來BPA的替代品, 了解雙酚A的致毒機理, 為研究預防控制BPA污染對人類健康的影響提供參考依據(jù)。

雙酚A; 內(nèi)分泌; 干擾效應; 環(huán)境激素

1 前言

環(huán)境激素(Environmental hormone), 又稱“環(huán)境內(nèi)分泌干擾物(Environmental Endocrine Disruptors,EEDs)”, 是一類通過干擾人和動物體內(nèi)激素的合成、釋放、轉運、代謝、與受體結合、功能表達等一系列生物過程, 從而影響有機體穩(wěn)定性的保持、生殖、發(fā)育或者行為的外源物質(zhì)[1]。雙酚A（Bisphenol A, BPA）是其中產(chǎn)量較大的一種環(huán)境激素, 2010年產(chǎn)量約為500萬噸。它是人造的環(huán)境雌激素, 大多數(shù)用于聚碳酸酯, 環(huán)氧樹脂等, 同時用于紙張、電子產(chǎn)品、水管、玩具, 最危險的是現(xiàn)在雙酚A還用在一些與食品接觸的包裝材料, 如瓶子, 罐頭等等, 這些可以直接被人接觸, 從而可能對人產(chǎn)生不良影響[2–4]。有報道指出, 2001—2006年, 含雙酚A制品在亞洲超市中每年使用量呈現(xiàn)13%的增長, 其中用于食品包裝的聚碳酸酯每年的增長約為19%[5]。由于雙酚A具有致癌效應、致畸效應、致突變效應, 因此, 美國于2009年提案禁止雙酚A用于奶瓶及兒童飲料容器; 2011年, 歐盟立法禁止雙酚A用于生產(chǎn)奶瓶; 中國也于2011年公告禁止雙酚A用于嬰幼兒奶瓶[6], 但是并沒有禁止用于其他途徑上, 如食品包裝上。更有研究指出, 環(huán)境激素類物質(zhì)可以進入到水體和土壤中,從而進入陸生生態(tài)系統(tǒng)和水生生態(tài)系統(tǒng), 通過水體中生物富集或營養(yǎng)級的傳遞和生物放大, 對生態(tài)系統(tǒng)中的生物造成影響, 甚至可能造成嚴重的危害[7],進而會對人類產(chǎn)生危害。美國環(huán)?？偩?EPA)對BPA攝入量提供了一個參考的安全濃度為50 μg·(kg·bw)–1（body weight, bw）[8], 但是越來越多證據(jù)表明低于這個濃度的BPA也會對生物體產(chǎn)生影響。因此, 研究雙酚A毒性效應, 尤其是低濃度或環(huán)境相關濃度的毒性效應, 以及其在生態(tài)系統(tǒng)中的轉化和其他物理化學因子對其的輔助作用已經(jīng)迫在眉睫。

2 雙酚A污染現(xiàn)狀

BPA 可通過多種途徑進入水環(huán)境并造成污染。生產(chǎn)和制造過程中低濃度 BPA 的直接排放或使用過程中的無序排放是水環(huán)境中 BPA 的主要來源。受污染的區(qū)域通過雨水的沖刷也是造成雙酚A區(qū)域污染的一個重要的原因。如今, 全球大部分區(qū)域都存在不同程度的雙酚A污染。亞太地區(qū)雙酚A的產(chǎn)量約為全球的43.5%, 且產(chǎn)量每年都有遞增的趨勢[9]。Fan[10]等對中國31個主要城市中的62個污水凈化廠的水質(zhì)進行了檢測, 測得的雙酚A含量范圍為4.7—512 ng·L–1。薛曉飛等對武漢市區(qū)內(nèi)東湖設立了 6個采樣點, 檢測出其中雙酚A的濃度變化范圍質(zhì)量濃度為9—199 ng·L–1[11]。Wu等對黃浦江及其分支蘇州河和蘊藻浜的上層水, 懸浮水和底泥上層進行測定,其平均的雙酚A含量分別為22.93 ng·L–1, 84.11 ng·L–1,7.13 ng·L–1[12]。JIN[11]等調(diào)查發(fā)現(xiàn) , 海河天津流域中表層水中 BPA 質(zhì)量濃度為 19—106 ng·L–1。龔劍等人分析了珠江廣州河段枯水期表層水中雌激素化合物的污染狀況, 并測定了雙酚A的含量范圍為97.8—540.6 ng·L–1[13]。Bian[14]等對長江河口和東海入?？谶M行了雙酚A的測定, 發(fā)現(xiàn)在上層底泥的含量為0.72—13.2 ng·g–1, 另外又對近30年（1973—2001）的底泥進行測定發(fā)現(xiàn)其最高值為3.66 ng·g–1, 其變化范圍為0.62—3.13 ng·(cm2·a)–1。Dong[15]等人對珠江入?？诘暮Ｋ鸵恍┏靥吝M行了檢測, 發(fā)現(xiàn)其雙酚A含量達到了950—3920 ng·L–1。

表1 中國局部區(qū)域雙酚A污染現(xiàn)狀Tab.1 Bisphenol A pollution in local area of China

國外也有相關研究對各個重要的河流和湖泊中殘留的BPA進行了調(diào)查。Drewes等人對美國的城市污水處理廠進行了測定, 發(fā)現(xiàn)其含量范圍為281-3642 ng·L–1[16]。SELVARAJ等檢測印度南部三條河流測得的雙酚A含量為2.8—136 ng·L–1[17]。Rocha等人測定了葡萄牙一半的河流得到雙酚A的含量在0.03—0.10 ng·L–1[18]。李正炎測定韓國西瓦湖水中的雙酚A,得到表層水中雙酚A的質(zhì)量濃度為13—50 ng·L–1。Belfroid等人對荷蘭海洋和淡水河口進行了雙酚A的測定, 發(fā)現(xiàn)其中雙酚A的含量為11—330 ng·L–1[11]。Kang and kondo對東京灣進行了測定, 得到雙酚A的含量范圍為500—900 ng·L–1[19]。Beck等人對德國波羅的海進行了雙酚A的測定, 發(fā)現(xiàn)其含量0.04—5.7 ng·L–1[20]。

表2 全球局部區(qū)域雙酚A污染現(xiàn)狀Tab.2 Global pollution of bisphenol A in local area

種種跡象表明, 亞洲區(qū)域的雙酚A污染比歐美其他區(qū)域要高出許多, 因此, 我國對于雙酚A的檢測和控制已經(jīng)越來越需要重視。

3 雙酚A的毒性效應

由于美國國家毒理學計劃（US National Toxicology Program, NTP）和EPA公布的對于實驗室動物的最低可見有害作用水平（Lowest Observed Adverse Effect Level, LOAEL）濃度為50 μg·kg–1。因此, 從雙酚A中毒的程度上來分為顯性毒性和隱性毒性。顯性毒性即經(jīng)過環(huán)境激素暴露之后, 能從表型上可以看到機體或組織的非正常變化, 如致畸, 致癌等。隱性毒性是指經(jīng)環(huán)境激素暴露之后, 不能從表觀上看到變化,只能依靠分子生物學等的技術觀察到基因的變化, 或者是基因的表達出現(xiàn)變化, 如致突變, 內(nèi)分泌的干擾等。往往毒素在較低水平暴露時, 都是先從隱性毒性開始, 經(jīng)過一定的時間, 基因的突變和蛋白質(zhì)變性程度積累到一定程度之后, 才出現(xiàn)顯性毒性。

3.1 內(nèi)分泌干擾物

雙酚A作為一種環(huán)境激素, 最根本的原因是它是一種外源雌性激素物質(zhì), 能夠與雌激素受體（Estrogen receptor, ER）相結合, 其最主要的就是能夠影響性激素, 同樣它可以影響到雄性激素、甲狀腺激素、以及一些其他的內(nèi)分泌相關的信號途徑[21]。最近, Ziv-Gal等人發(fā)現(xiàn)了雙酚A會和芳香烴受體（aryl hydrocarbon receptor, AHR）相結合, 在一個非常低的濃度下（110—438 μM）就可以使本體中的雌二醇降低, 并且抑制了淋巴結的生長, 因此, 他們認為雙酚A參與到了調(diào)節(jié)途徑中, 但是雙酚A可能不是最主要的貢獻者[22]。

雙酚A具有特有的雌激素效應, 主要能和雌激素的受體結合產(chǎn)生內(nèi)分泌的干擾效應, 可以有效的干擾到雄性生殖器官的發(fā)育, 降低精子的活性或繁殖能力, 從而影響到相應的生理行為。Alonso-Magdalena等人發(fā)現(xiàn), 在雙酚A濃度較低（pM, nM）的時候, 其雌激素效應和雌二醇相當; 但在高濃度（mg）的時候, 其雌激素效應比雌二醇低1000—10000倍。而且他們還發(fā)現(xiàn), 雙酚A的大部分外在代謝物中的雌激素活性也比雙酚A本身要高許多[23]。雙酚A也可以干擾到生殖器官的發(fā)育, 睪丸激素的分泌和動物精子的產(chǎn)生。有研究表明尿液雙酚A的含量與精子質(zhì)量呈負相關的關系, 并影響睪酮素的分泌。 Christiansen等人發(fā)現(xiàn), 在相對較低的濃度下,即老鼠每日耐受使用量（Tolerable Daily Intake, TDI）5 mg·kg–1時, 也會對老鼠產(chǎn)生危害。因此, 他們希望相關部門對雙酚A的日食量進行重新評估[24]。Ryan等人發(fā)現(xiàn), 在20—200 μg·(kg·day)–1是不會對嚙齒類動物, 受孕的嚙齒類動物以及子一代的體重, 生殖形態(tài), 繁殖力等產(chǎn)生影響[25]。但是在Angle的研究中發(fā)現(xiàn), 2—200 pg·mL–1的濃度下, 就會對老鼠的下一代產(chǎn)生影響, 并且經(jīng)過持續(xù)的喂食, 還會影響到體重, 肝體比等[26]。

雙酚A還具有其他一些內(nèi)分泌的干擾物作用。Meeker等人還發(fā)現(xiàn)了雙酚A可以影響甲狀腺激素。Gentilcore等人也對斑馬魚做了低濃度的實驗發(fā)現(xiàn),10–9M就可以抑制甲狀腺激素受體的轉錄, 起到干擾甲狀腺一些特定基因的表達[27]。還有一些人發(fā)現(xiàn),雙酚A可以降低胰島素活性, 并且干擾類胰島素生長因子受體; 也可以減少抗氧化基因的表達, 從而形成肝毒素[28]。

3.2 神經(jīng)毒素

有研究發(fā)現(xiàn), 雙酚A可以對神經(jīng)系統(tǒng)的細胞產(chǎn)生毒性效應, 導致神經(jīng)細胞受損, 從而影響到動物的行為異?；蛭蓙y。Liu等人發(fā)現(xiàn), 當雙酚A濃度達到10–4M時, 會阻止小鼠的胚胎中腦細胞周期增殖, 增加細胞凋亡的比例[29]。Ryan等人發(fā)現(xiàn), 2—200 μg·(kg·day)–1并不會對小鼠感知系統(tǒng)產(chǎn)生影響[25]。并且Nakamura等人也證實了這一說法,他們用20 μg·kg–1的雙酚A進行每天投喂受孕的小鼠21天, 發(fā)現(xiàn)干擾到后代出生的小鼠的行為, 并且也沒有發(fā)現(xiàn)出生后的小鼠存在焦慮, 空間思維的障礙等[30]。Wang等人發(fā)現(xiàn), 在1—15 μM的雙酚A濃度下, 可以引起斑馬魚中軸肌肉的損傷, 但是只有在15 μM時才能引起運動神經(jīng)的損傷, 引起肌肉相關結構的變化[31]。因此, 低濃度下的雙酚A具有典型的隱性毒性, 而經(jīng)過一定時間的暴露,才能引起更明顯的毒性作用。

3.3 免疫毒性

由于雙酚A可以與雌激素受體（ER）, 芳香烴受體(AHR)以及過氧化物酶增值物活性受體(PPAR)相結合, 所以可以調(diào)節(jié)一些免疫應答, 刺激和抑制一些免疫系統(tǒng)細胞的活性[32]。在早期, 就有人研究T淋巴細胞、抗體、細胞激素、免疫球蛋白A和雙酚A的關系, 提出這些問題所在都與ER、AHR和PPAR有關聯(lián)[33]。近年來, Roy等人發(fā)現(xiàn), 當雌性小鼠暴露在雙酚A中, 更容易獲得病毒的侵染, 因此推斷可能是雙酚A破壞了雌鼠的免疫細胞而造成的[34]。Tian[35]等人研究發(fā)現(xiàn), 雙酚A在很低濃度的時候, 對雞胚胎的中樞免疫器官有著直接的毒性作用, 并沒有提出中樞免疫器官受到損害是否與ER、AHR和PPAR有關。雙酚A對生物體的免疫毒性較為欠缺,在分子機制上還需要進一步的研究證實。

3.4 致癌性和致畸性

最近幾年, 有研究表明雙酚A可以增加實驗動物的造血細胞的癌變和誘發(fā)睪丸腫瘤[36]。Tarapore等人指出, 早發(fā)型前列腺癌癥與雙酚A有著密切的關系。Acevedo等人發(fā)現(xiàn)雙酚A在小鼠身上表現(xiàn)為惡性乳腺致癌物質(zhì), 并推測可能對人類也會產(chǎn)生相應的結果[37]。在這些研究中, 由于雙酚A獨特的雌激素效應, 所以主要針對都是生殖系統(tǒng)癌癥的產(chǎn)生, 如乳腺癌[38]、卵巢癌[39]和前列腺癌。美國國家毒理學計劃研究表明, 通過評估雙酚A的致癌活性, 發(fā)現(xiàn)成人在環(huán)境中接觸的雙酚A暴露水平無致癌性。然而隨后的研究表明孕期的雌性大鼠在雙酚A的暴露下能誘導乳腺癌的發(fā)生。此外, 在 CD-1 雌性小鼠的研究中, 證實了 BPA 可在肝細胞和乳腺細胞中形成 DNA 加合物[40]。Dinesh等的研究表明, BPA 暴露對大鼠骨髓嗜多染紅細胞微核率（MN-PCEs）和染色體畸變率都有顯著增加作用, 且無性別差異[41]。

關于致畸性, 學術界對于致畸性的原因還存在著爭議, 一部分人認為致畸性的原因是在胚胎時期受到雙酚A的毒性效應而產(chǎn)生的畸形, Dong等人通過研究不同濃度雙酚A暴露對于斑馬魚胚胎的影響,利用中性紅測定細胞死亡率, 利用免疫組化的方法測定胚胎和卵黃囊可誘導合酶的表達量, 發(fā)現(xiàn)不同的暴露條件下雙酚A會影響胚胎的發(fā)育以及斑馬魚形態(tài)學的畸變; 而另一部分人認為在器官形成的過程中受到雙酚A的刺激之后, 產(chǎn)生的致畸性更高,這才是致畸性的主要原因, Li等研究表明, 通過研究不同濃度的雙酚A暴露對于不同器官時期斑馬魚的影響, 發(fā)現(xiàn)在器官水平上不同濃度的雙酚A會導致斑馬魚形態(tài)上的畸變[42]。

3.5 致突變

雙酚A在原核生物中沒發(fā)現(xiàn)致突變的行為, 只發(fā)生在真核生物中, 許多研究發(fā)現(xiàn)雙酚A能夠破壞真核細胞的DNA, 并誘導DNA產(chǎn)生突變。Jeong等人發(fā)現(xiàn)大型蚤可以被認為雙酚A的生物標志物, 因為當大型蚤暴露在雙酚A時, 其表皮蛋白、卵黃原蛋白、蛋白酶、核糖體蛋白等都會發(fā)生改變, 而這些基因被認為是環(huán)境激素類物質(zhì)暴露后所公認的基因表達[43]。Kolsek等人發(fā)現(xiàn)雙酚A-醌表現(xiàn)出來了很強的DNA突變性[44]。因此, 對于雙酚A的替代品或者代謝物的研究也是至關重要的。

3.6 其他效應

Li等人研究, 根據(jù)尿液和肥胖癥的人做了分析,發(fā)現(xiàn)接觸過多的雙酚A可能會引發(fā)肥胖癥[45]。Ahmadkhaniha等人發(fā)現(xiàn), 雙酚A跟糖尿病的發(fā)生存在著關系, 即尿液中含有雙酚A越多, 發(fā)生糖尿病的概率就越高[46]。Chapalamadugu等人發(fā)現(xiàn)了, 雙酚A會干擾胎兒心臟的相關因子轉錄, 可能會引發(fā)一系列的心臟疾病[47]。由上可見, 雙酚A不僅具有典型的環(huán)境激素的一些作用, 如“三致”, 雌激素效應等等, 當累積到一定程度的時候, 還可能引發(fā)肥胖癥,心臟病, 糖尿病等各種疾病的發(fā)生。因此, 對雙酚A的隱性毒性研究不可或缺。

4 近年來的相關主要研究方向及展望

4.1 雙酚A的毒性多樣化

雙酚A的毒性比較多樣化, 既可以從分子水平進行影響, 也具有直接的毒性效應。那么對于雙酚A影響生物體的先后作用是什么, 現(xiàn)在還沒有統(tǒng)一的答案。Rubin等人研究推測出雙酚A可能是在胚胎時期就誘發(fā)了DNA的突變, 經(jīng)過對潛在的生殖器官的毒性作用, 同時雙酚A刺激下丘腦, 使促性激素產(chǎn)生變化, 最終達到致病性的一系列毒性效應[48]。但是也有人提出, 雙酚A是在破壞細胞之后, 使DNA等遺傳物質(zhì)無法表達, 從而達到致病性。這些只是在現(xiàn)有的文獻中推測, 并不能系統(tǒng)的說明雙酚A對有機體產(chǎn)生毒性的系統(tǒng)性機制。

4.2 與其他物質(zhì)相結合

有研究發(fā)現(xiàn), 彩虹鱸暴露于乙炔雌二醇中, 可以被環(huán)境中存在的三苯氧胺消除毒性[49]。壬基酚對美洲狼鱸化學感應行為, 可以與Cu發(fā)生耦合反應,從而消除了壬基酚的毒性[50]。環(huán)境激素類物質(zhì)結合重金屬的聯(lián)合毒性只有較少報道, 由于重金屬和環(huán)境激素的作用位點可能不同, 那么就造成耦合降低毒性或者關聯(lián)后增加毒性的情況。雙酚A在多環(huán)芳烴和重金屬污染物共存情況下, 或者是雙酚A在其他環(huán)境因子的作用下, 對于生物的毒性效應和機制還需要進一步的研究。

4.3 雙酚A的代替品毒性

近年來, 經(jīng)過對雙酚A不斷的研究發(fā)現(xiàn), 雙酚A在低劑量的時候就存在著一系列的毒性效應。因此, 就需要開發(fā)出新的雙酚A替代品。Rosenmai[51]等人研究發(fā)現(xiàn), 雙酚A的一系列替代品, 如BPB、BPF、BPE、BPS、HPP等替代品也存在著或多或少的雌激素效應。Sun等人對河流中的雙酚A替代品做了相關的檢測發(fā)現(xiàn), 這些物質(zhì)已經(jīng)被應用到了生產(chǎn)中[52], 因此對于雙酚A替代品的雌激素效應研究也是重中之重。

4.4 雙酚A對生物生長不同時期暴露的影響

為了研究雙酚A的的整個系統(tǒng)的作用機制,Wolkowicz等人對南美蟾蜍的早期囊胚、鰓蓋完成、幼蟲階段三個階段進行雙酚A暴露, 發(fā)現(xiàn)有鰓蓋的時候?qū)﹄p酚A最為敏感, 而原腸胚的時期, 對雙酚A的耐受性則是最強的[53]。因此, 開展生物生活史不同時期的雙酚A暴露, 對了解雙酚A毒性的作用時間和位點也是很有必要的。

4.5 雙酚A在生物體的代謝產(chǎn)物

關于雙酚A在生物體內(nèi)的代謝分解途徑的研究還是比較少的。Lacroix等人研究發(fā)現(xiàn), 葡糖苷酸代謝物（BPA-G）在血液和尿液的含量增加[54], 并沒解釋出雙酚A的代謝途徑和最終代謝產(chǎn)物。另外, 雙酚A經(jīng)過分解后, 產(chǎn)生的更小分子物質(zhì)可能會毒性增加。因此, 對于研究雙酚A在生物體中的代謝途徑和方式,以及最終產(chǎn)物也是毒理學中很有意義的一個環(huán)節(jié)。

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Advances in endocrine disrupting effects of bisphenol A

WU Hao1,2, SUN Dong2, CAI Zhuoping2, DIAO Panpan2, SHI Jian2, CHEN Qi2, DUAN Shunshan2,*
1. Research Center of Hydrobiology, Jinan University, Guangzhou 510632, China 2. Ecological Society of Guangdong Province, Guangzhou 510650, China

Bisphenol A (BPA) is an environmental hormone, which has a harmful effect to endocrine-disrupting of organism.n recent years, with the booming of industry and agriculture and extensive use of BPA in paper industry, electronics, food packaging and other industries, many foreign and domestic rivers and lakes have been polluted by BPA to some degree. BPA has played a role in human hormones of synthesis, releasing, transportation, thereby affecting the physiological behavior of human reproduction and development. Toxic effects of BPA include endocrine disruptors, neurotoxins, immunotoxins and so on. These toxic effects have a relationship to cancer cells and may even increase the possibility of distortion. In addition,BPA toxic alternatives and its combination with other substances have increased the diversity of toxicity of BPA, which becomes a risk to human life gradually. Studying the toxic effects of BPA and BPA alternatives, and having a better understanding the mechanism of toxicity of BPA are useful to prevention and control of BPA pollution on human health.

bisphenol A; endocrine; interference effect; environmental hormone

10.14108/j.cnki.1008-8873.2017.03.029

Q178.1

A

1008-8873(2017)03-200-07

吳皓, 孫東, 蔡卓平, 等. 雙酚A的內(nèi)分泌干擾效應研究進展[J]. 生態(tài)科學, 2017, 36(3): 200-206.

WU Hao, SUN Dong, CAI Zhuoping, et al. Advances in endocrine disrupting effects of bisphenol A[J]. Ecological Science, 2017,36(3): 200-206.

2016-07-08;

2017-03-04

廣東省省級科技計劃項目(2013B031100004, 2015A070709013, 2016A070708011); 水體富營養(yǎng)化與赤潮防治廣東普通高校重點實驗室(暨南大學)(KLGHEI KLB07007); 廣州市科技計劃項目（201609010091, 201707010481）

吳皓(1992—), 男, 碩士研究生, 主要從事生態(tài)學研究工作, E-mail: 993712731@qq.com

*通信作者:段舜山, 男, 博士, 教授, E-mail: tssduan@jnu.edu.cn