莫?dú)J麗 彭志剛 馬劼 姚奕斌 唐中源 吳澤廣

作者單位：530021南寧1廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

9例原發(fā)睪丸彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤臨床特點(diǎn)及預(yù)后分析

莫?dú)J麗 彭志剛 馬劼 姚奕斌 唐中源 吳澤廣

作者單位：530021南寧1廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

目的探討原發(fā)睪丸彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（primary testicular diffuse large B-cell lymphoma，PTDLBCL）的臨床特征、治療及預(yù)后。方法回顧性分析我院2013年1月至2016年12月確診的9例PTDLBCL患者的臨床資料。結(jié)果9例患者中位發(fā)病年齡為64歲（50～72歲），以右側(cè)睪丸受累為主；Ann Arbor分期以早期為主，其中Ⅰ期6例，Ⅲ期1例，Ⅳ期2例；細(xì)胞來(lái)源以非生發(fā)中心來(lái)源為主，非生發(fā)中心B細(xì)胞來(lái)源7例，生發(fā)中心B細(xì)胞來(lái)源2例；腫瘤增殖指數(shù)Ki-67偏高，Ki-67中位數(shù)為80%。治療以手術(shù)加術(shù)后輔助化療為主，其中單純手術(shù)治療1例，手術(shù)聯(lián)合CHOP方案為主的化療8例。獲完全緩解6例，部分緩解2例，疾病進(jìn)展1例。隨訪(fǎng)時(shí)間5～34個(gè)月，存活6例，死亡3例。結(jié)論原發(fā)睪丸彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤是一組罕見(jiàn)的疾病，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，一線(xiàn)治療方案推薦患側(cè)睪丸根治性切除術(shù)后聯(lián)合R-CHOP方案化療，同時(shí)對(duì)對(duì)側(cè)睪丸及受累野進(jìn)行放療及預(yù)防性甲氨蝶呤鞘內(nèi)化療。

淋巴瘤；原發(fā)睪丸彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤；化療；臨床特點(diǎn)；預(yù)后

原發(fā)睪丸淋巴瘤（primary testicular lymphoma，PTL）是一組罕見(jiàn)的疾病，發(fā)病率為0.21～0.26/10萬(wàn)，是60歲以上睪丸腫瘤患者最常見(jiàn)的類(lèi)型［1-2］。其中原發(fā)睪丸彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（primary testicular diffuse large B-cell lymphoma，PTDLBCL）占PTL 80%～98%［2-6］。目前該病尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療指南，本文通過(guò)回顧性分析我院2013年1月至2016年12月確診的9例PTDLBCL患者的臨床特點(diǎn)、治療、預(yù)后因素等，以期加深對(duì)此類(lèi)罕見(jiàn)類(lèi)型淋巴瘤的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2013年1月至2016年12月確診為PTDLBCL的9例患者的臨床及病理資料，病理診斷符合2008年WHO淋巴瘤分類(lèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］。收集并記錄患者年齡、睪丸受累部位、血清乳酸脫氫酶水平（lactate dehydrogenase，LDH）、Ann Arbor分期、預(yù)后指數(shù)IPI評(píng)分、病理診斷及免疫表型等臨床資料，詳見(jiàn)表1。

1.2 HE染色及免疫組化檢查

標(biāo)本均用10%福爾馬林固定液固定，石蠟包埋，4μm厚切片，行常規(guī)HE染色和形態(tài)學(xué)和免疫組化Supervision染色。免疫組化選擇抗體：CD20、CD79a、MUM-1、BCL6、BCL2、CD10、CD117、PLAP、CD30、CD5、CD23、CD3等，觀察受體表達(dá)和分布，抗體及試劑盒購(gòu)自邁新生物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司。根據(jù)Hans分型分為生發(fā)中心性（GCB型：CD10+或CD10-、BCL6+、MUM-1-）和生發(fā)中心后性（non-GCB型：CD10-、BCL6+、MUM-1+或CD10-、BCL6-）［8］。

表1 9例原發(fā)睪丸彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者一般資料

1.3 治療及隨訪(fǎng)

治療方法包括患側(cè)睪丸根治性切除術(shù)，術(shù)后聯(lián)合化療、局部放療及鞘內(nèi)化療。按照淋巴瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［9］進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，包括完全緩解（CR）、完全緩解/不確定（CRu）、部分緩解（PR）和疾病進(jìn)展（PD）。進(jìn)行電話(huà)隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)從確診之日始，隨訪(fǎng)截至2016年12月31日，記錄患者的生存狀態(tài)、復(fù)發(fā)部位等。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn)

9例患者中位發(fā)病年齡為64歲（50～72歲），均以患側(cè)睪丸無(wú)痛性進(jìn)行性腫大起病。右側(cè)睪丸受累7例，左側(cè)睪丸受累2例；均無(wú)發(fā)熱、盜汗、消瘦等癥狀。Ann Arbor分期Ⅰ期6例，Ⅲ期1例，Ⅳ期2例；預(yù)后指數(shù)IPI評(píng)分0～1分6例，3分2例，5分1例；Ann Arbor分期晚期的患者對(duì)應(yīng)的IPI評(píng)分在3～5分，其對(duì)應(yīng)的LDH水平亦升高；分期為早期的患者對(duì)應(yīng)的IPI評(píng)分為0～1分，LDH水平均在正常范圍內(nèi)。

2.2 病理特點(diǎn)

2.2.1 光鏡下HE染色特點(diǎn)腫瘤細(xì)胞形態(tài)較一致、細(xì)胞核大、核仁明顯，體積為小淋巴細(xì)胞的4～5倍，在睪丸間質(zhì)中彌漫性浸潤(rùn)性生長(zhǎng)（圖1）。生精小管可見(jiàn)（圖1A），腫瘤細(xì)胞可破壞生精小管（圖1B），常侵犯脈管、白膜甚至擴(kuò)散至附睪、精索及睪丸旁組織。

圖1 睪丸彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤光鏡下形態(tài)（HE染色，×400）

2.2.2 免疫表型9例B淋巴細(xì)胞免疫表型CD20、CD79a均為陽(yáng)性，CD23、CD3、CD5均為陰性，睪丸精原細(xì)胞瘤標(biāo)記PALP、CD117均為陰性。non-GCB亞型7例（圖2），GCB亞型2例，Ki-67表達(dá)偏高，中位數(shù)為80%。

圖2 睪丸彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤免疫組化檢查（Supervision法，×400）

2.3 治療及預(yù)后

9例均行患側(cè)睪丸根治性切除術(shù)，其中單純手術(shù)治療1例，術(shù)后聯(lián)合化療8例；一線(xiàn)化療方案均以CHOP或以CHOP聯(lián)合方案為主，4例患者聯(lián)合利妥昔單抗治療。療效評(píng)估獲CR 6例，PR 2例，PD 1例。最長(zhǎng)隨訪(fǎng)時(shí)間34個(gè)月，存活6例，死亡3例。死亡患者中2例Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期，治療后未達(dá)完全緩解；另1例死亡患者分期為早期，經(jīng)3個(gè)周期CHOP方案化療后未繼續(xù)治療，疾病復(fù)發(fā)死亡。單純手術(shù)的1例患者年齡＜60歲，分期為早期，IPI評(píng)分0分，LDH在正常范圍內(nèi)，Ki-67（60%）為本組最低，截至隨訪(fǎng)結(jié)束未見(jiàn)復(fù)發(fā)。

3 討論

3.1 臨床特點(diǎn)

本組病例起病年齡多為60歲以上，右側(cè)受累明顯多于左側(cè)受累，無(wú)雙側(cè)同時(shí)受累。目前關(guān)于睪丸DLBCL發(fā)生的位置以及受累部位與預(yù)后的關(guān)系報(bào)道不一致。美國(guó)癌癥研究所報(bào)道769例睪丸DLBCL中左側(cè)睪丸受累占47.1%，右側(cè)睪丸受累占45.9%，且左側(cè)受累較右側(cè)受累預(yù)后更差［1］。Cao等［10］對(duì)上海復(fù)旦大學(xué)腫瘤中心32例PT DLBCL患者進(jìn)行回顧性分析，其中左側(cè)受累13例，右側(cè)受累19例，單因素分析發(fā)現(xiàn)左側(cè)睪丸受累是不良預(yù)后因素。D eng等［4］報(bào)道280例PTDLBCL患者中左側(cè)受累100例，右側(cè)受累110例，但受累部位與預(yù)后無(wú)關(guān)。本組病例以早期、IPI評(píng)分為0～1分為主，分析原因可能與疾病病灶表淺，易于早期發(fā)現(xiàn)有關(guān)。但分期早期的6例患者中仍有1例復(fù)發(fā)死亡，可見(jiàn)該病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高。分期Ⅲ～Ⅳ期的患者LDH水平均有不同程度升高，預(yù)后不佳，其中3例晚期患者2例因疾病復(fù)發(fā)進(jìn)展死亡，尚存活的患者目前有淋巴結(jié)受累，帶病生存?？梢?jiàn)分期晚期、LDH升高、IPI評(píng)分3～5分、多個(gè)結(jié)外部位受累可能是該病預(yù)后不良的因素，文獻(xiàn)［4，6，10］亦有報(bào)道以上因素與PTDLBCL預(yù)后不良相關(guān)。

3.2 病理特點(diǎn)

本組病例光鏡下可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞彌漫浸潤(rùn)睪丸間質(zhì)，破壞生精小管、附睪、白膜、睪丸旁組織等，說(shuō)明該病具有較高侵襲性；主要以non-GCB亞型為主，而有報(bào)道這一亞型往往提示預(yù)后不良［11］；腫瘤增殖指數(shù)Ki-67≥60%，亦提示腫瘤侵襲性較強(qiáng)。non-GCB亞型為主及Ki-67高表達(dá)的病理特征與國(guó)內(nèi)外大宗病例報(bào)道結(jié)果一致［1，5-8］，這兩個(gè)因素可能是該病預(yù)后不良的另一個(gè)重要原因。近年報(bào)道，雙打擊淋巴瘤及雙表達(dá)淋巴瘤在彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤中的出現(xiàn)提示預(yù)后較差［12］；2016年NCCN臨床指南［13］推薦對(duì)于GCB亞型的DLBCL，如出現(xiàn)雙表達(dá)，建議進(jìn)行MYC、Bcl2、Bcl6基因檢測(cè)以明確有無(wú)雙打擊，但雙打擊或雙表達(dá)在PTDLBCL中的表達(dá)情況，目前缺乏相關(guān)報(bào)道。

3.3 治療及預(yù)后

關(guān)于PTDLBL的最佳治療策略目前指南尚未明確。Mazloom等［6］回顧性分析MDACC中心75例睪丸DLBCL患者，2000年以后以蒽環(huán)類(lèi)藥物為主的化療聯(lián)合利妥昔單抗治療組較1977年至1999年單純蒽環(huán)類(lèi)藥物為主的化療組患者，其5年總生存期（OS）（86.6%vs 59.3%）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）（56.3%vs 51.7%）顯著提高，而1977年以前未進(jìn)行蒽環(huán)類(lèi)藥物為主化療組患者5年OS和PFS僅均為15.4%。國(guó)際原發(fā)睪丸淋巴瘤組織報(bào)道［4］，聯(lián)合利妥昔單抗與不聯(lián)合利妥昔單抗治療，5年P(guān)FS分別為56%和36%，5年OS分別為48%和34%，5年復(fù)發(fā)率分別為36%和52%，而預(yù)防性對(duì)側(cè)睪丸放療聯(lián)合鞘內(nèi)化療可改善預(yù)后，降低復(fù)發(fā)率，但單因素分析鞘內(nèi)化療與預(yù)后無(wú)關(guān)，且不能降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)率。一項(xiàng)Ⅱ期臨床IELSG-10試驗(yàn)［14］結(jié)果表明，53例PTDLBCL患者每21 d 1個(gè)周期的R-CHOP方案6～8個(gè)周期化療、甲氨蝶呤鞘內(nèi)化療4次、對(duì)側(cè)睪丸或受累野放療，隨訪(fǎng)65個(gè)月，最終5年P(guān)FS和OS分別為74%和85%；10例患者復(fù)發(fā)，其中3例中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)，無(wú)對(duì)側(cè)睪丸復(fù)發(fā)。該臨床試驗(yàn)取得較好療效，并顯著降低了疾病復(fù)發(fā)率，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)及對(duì)側(cè)睪丸復(fù)發(fā)率。由此可見(jiàn)，利妥昔單抗聯(lián)合蒽環(huán)類(lèi)藥物為主的化療并結(jié)合對(duì)側(cè)睪丸放療、甲氨蝶呤鞘內(nèi)化療應(yīng)成為PTDLBCL一線(xiàn)治療方案。

本組病例單純手術(shù)1例，目前隨訪(fǎng)22個(gè)月尚無(wú)復(fù)發(fā)跡象，可能與該患者腫瘤生長(zhǎng)緩慢或隨訪(fǎng)時(shí)間較短有關(guān)。提示對(duì)于不能耐受全身化療及拒絕化療的患者，單純手術(shù)治療可作為選擇之一，但必須密切隨訪(fǎng)。本組病例以一線(xiàn)方案聯(lián)合利妥昔單抗治療3例，均達(dá)到CR，未聯(lián)合利妥昔單抗治療的患者2例獲PR，1例PD，可見(jiàn)利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案化療可提高治療反應(yīng)率，但對(duì)于分期較晚的患者，無(wú)論有無(wú)利妥昔單抗治療，復(fù)發(fā)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)仍較高。此外，本組采用化療結(jié)合對(duì)側(cè)睪丸預(yù)防性放療2例，均達(dá)到CR且未見(jiàn)復(fù)發(fā)，未進(jìn)行對(duì)側(cè)睪丸放療的7例患者，5例復(fù)發(fā)，其中不乏分期較早的患者，提示對(duì)側(cè)睪丸放療應(yīng)成為常規(guī)治療手段。Brouwer等［15］通過(guò)對(duì)47個(gè)隊(duì)列研究進(jìn)行總結(jié)，發(fā)現(xiàn)至少30 Gy劑量的對(duì)側(cè)睪丸放療應(yīng)作為PTL標(biāo)準(zhǔn)治療手段之一。本組病例進(jìn)行鞘內(nèi)化療的患者未見(jiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)，說(shuō)明鞘內(nèi)化療對(duì)預(yù)防淋巴瘤中樞侵犯有效，但對(duì)于腦實(shí)質(zhì)復(fù)發(fā)的預(yù)防作用甚微，大劑量MTX對(duì)預(yù)防PTDLBCL中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)的療效目前尚缺乏有效的數(shù)據(jù)分析，關(guān)于大劑量MTX全身化療對(duì)PTDLBCL中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)的預(yù)防作用目前一項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)IELSG-30試驗(yàn)正在進(jìn)行中［14］。因該病患者多為老年人，化療耐受性較差，復(fù)發(fā)率高，新的靶向治療包括免疫調(diào)節(jié)治療如針對(duì)MYD88突變的靶向治療［16］、趨化因子受體CXCR4抑制劑［17-18］、來(lái)那度胺［19］、泊馬度胺［20］等有待進(jìn)一步探索以改善疾病預(yù)后。

綜上所述，原發(fā)睪丸彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤是一組罕見(jiàn)疾病，復(fù)發(fā)率高，結(jié)外復(fù)發(fā)常見(jiàn)，推薦患側(cè)睪丸根治性切除術(shù)后聯(lián)合R-CHOP方案化療，同時(shí)進(jìn)行對(duì)側(cè)睪丸、受累野放療及預(yù)防性甲氨蝶呤鞘內(nèi)化療作為一線(xiàn)治療方案。

［1］Gundrum JD，Mathiason MA，Moore DB，et al.Primary testicular diffuse large B-cell lymphoma：a population-based study on the incidence，natural history，and survival comparison with primary nodal counterpartbefore and after the introduction of rituximab［J］.JClin Oncol，2009，27（31）：5227-5232.

［2］Vitolo U，F(xiàn)erreri AJ，Zucca E.Primary testicular lymphoma［J］.Crit Rev Oncol Hematol，2008，65（2）：183-189.

［3］Cheah CY，Wirth A，Seymour JF.Primary testicular lymphoma［J］. Blood，2014，123（4）：486-493.

［4］Deng L，Xu-Monette ZY，Loghavi S，et al.Primary testicular diffuse large B-cell lymphoma displays distinct clinicaland biological features for treatment failure in rituximab era：a report from the International PTL Consortium［J］.Leukemia，2016，30（2）：361-372.

［5］Herráez-Albendea MM，Jarilla-Fernández MC.Primary testicular lymphoma［J］.Actas Urol Esp，2016，40（1）：68.

［6］Mazloom A，F(xiàn)owler N，Medeiros LJ，et al.Outcome of patients with diffuse large B-cell lymphoma of the testis by era of treatment：the M.D.Anderson Cancer Center experience［J］.Leuk Lymphoma，2010，51（7）：1217-1224.

［7］Tohda S.Overview of lymphoid neoplasms in the fourth edition of theWHO classification［J］.Rinsho Byori，2012，60（6）：560-564.

［8］Lu TX，Miao Y，Wu JZ，et al.The distinct clinical features and prognosis of the CD10（+）MUM1（+）and CD10（-）Bcl6（-）MUM1（-）diffuse large B-cell lymphoma［J］.Sci Rep，2016，6：20465.

［9］Cheson BD，Pfistner B，Juweid ME，et al.Revised response criteria formalignant lymphoma［J］.JClin Oncol，2007，25（5）：579-586.

［10］Cao B，JiDM，Zhou XY，etal.A clinical analysisof primary testicular diffuse large B-cell lymphoma in China［J］.Hematology，2011，16（5）：291-297.

［11］Read JA，Koff JL，Nastoupil LJ，et al.Evaluating cell-of-origin subtype methods for predicting diffuse large B-cell lymphoma survival：a meta-analysis of gene expression profiling and immunohistochemistry algorithms［J］.Clin Lymphoma Myeloma Leuk，2014，14（6）：460-467.

［12］Cheah CY，Oki Y，Westin JR，et al.A clinician′s guide to double hit lymphomas［J］.Br JHaematol，2015，168（6）：784-795.

［13］Horwitz SM，Zelenetz AD，Gordon LI，et al.NCCN Guidelines Insights：Non-Hodgkin's Lymphomas，Version 3.2016［J］.JNatl Compre Cancer Netw，2016，14（9）：1067-1079.

［14］Richie JP.Re：First-line treatment for primary testicular diffuse large B-cell lymphoma with rituximab-CHOP，CNS prophylaxis，and contralateral testis irradiation：final results of an international phaseⅡtrial［J］.JUrol，2012，188（1）：115-116.

［15］Brouwer CL，Wiesendanger EM，van der Hulst PC，et al.Scrotal irradiation in primary testicular lymphoma：review of the literature and in silico planning comparative study［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2013，85（2）：298-308.

［16］Kraan W，van Keimpema M，Horlings HM，et al.High prevalence of oncogenic MYD88 and CD79B mutations in primary testicular diffuse large B-cell lymphoma［J］.Leukemia，2014，28（3）：719-720.

［17］Chen J，Xu-Monette ZY，Deng L，et al.Dysregulated CXCR4 expression promotes lymphoma cell survival and independently predicts disease progression in germinal center B-cell-like diffuse large B-cell lymphoma［J］.Oncotarget，2015，6（8）：5597-5614.

［18］Beider K，Ribakovsky E，Abraham M，et al.Targeting the CD20 and CXCR4 pathways in non-hodgkin lymphoma with rituximab and high-affinity CXCR4 antagonist BKT140［J］.Clin Cancer Res，2013，19（13）：3495-3507.

［19］Escoubet-Lozach L，Lin IL，Jensen-Pergakes K，et al.Pomalidomide and lenalidomide induce p21 WAF-1 expression in both lymphoma and multiplemyeloma through a LSD1-mediated epigenetic mechanism［J］.Cancer Res，2009，69（18）：7347-7356.

［20］Li Z，Qiu Y，Personett D，et al.Pomalidomide shows significant therapeutic activity against CNS lymphoma with a major impact on the tumormicroenvironment in murinemodels［J］.PLoS One，2013，8（8）：e71754.

［2016-12-23收稿］［2017-04-13修回］［編輯羅惠予］

Primary testicular diffuse large B-cell lym phoma：series of 9 cases

Mo Qinli，Peng Zhigang，Ma Jie，Yao Yibin，Tang Zhongyuan，Wu Zeguang（Department of Medical Oncology，F(xiàn)irst Affiliated Hospital GuangxiMedical University，Nanning 530021，P.R.China）

Peng Zhigang.E-mail：Drpzg001@163.com

Objective To analyze the clinical characteristics，outcomes and treatment strategies of a case series of patients with primary testicular diffuse large B-cell lymphoma（PTDLBCL）.M ethods Various clinical parameterswere analyzed in 9 patientswith PTDLBCL diagnosed from January 2013 to September 2016 in our hospital.Results Median age at diagnosis was 64 years（range，50-72）.Cases involvedmainly the right testicle，and cells of origin were non-GCB subtype（7 patients）or GCB subtype（2 patients）. Median rate of Ki-67 expression was 80%.One patient underwent surgery only，while seven had surgery followed by chemotherapy. Six patients showed complete response；two，partial response；and one，progression.Six patients were alive，corresponding to follow-up ranging from 5 to 34months.Conclusion PTDLBCL has high recurrence risk.We suggest first-line treatment involving 6-8 cycles of anthracycline-based chemotherapy and rituximab treatment，central nervous system prophylaxis and contralateral testicular radiation after surgery.

Lymphoma；Primary testicular diffuse large B-cell lymphoma；Chemotherapy；Clinical characteristic；Prognosis

R733

A

1674-5671（2017）03-05

10.3969/j.issn.1674-5671.2017.03.10

廣西自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（02601214007C）

彭志剛。E-mail：Drpzg001@163.com