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加速甕模型在選擇性交叉設計中的應用*

王治東1王 陵1△蔣志偉2吳克堅1李 晨1李嬋娟1夏結來1△

目的 探討甕模型在選擇性交叉設計中的應用，提出一種新的基于加速甕模型的選擇性交叉設計(accelerated urn model-selective crossover design，AUM-SC)方法，并探索調速因子函數(shù)中參數(shù)k的合理取值范圍。方法 AUM-SC設計是將改良后的甕模型引入選擇性交叉設計的一種新的臨床試驗設計方法，采用Monte Carlo方法模擬對不同療效假定下AUM-SC設計在抗腫瘤新藥臨床試驗中的隨機化轉組過程進行探討。結果 AUM-SC設計中調速因子函數(shù)為加速因子函數(shù)，且加速因子函數(shù)中參數(shù)k在(1，3)范圍時，安慰劑組病人能夠以合理的轉組可能性轉到試驗組繼續(xù)接受治療。結論 在抗腫瘤新藥臨床試驗中，如果試驗藥物確實有效，AUM-SC設計方法可以使病情發(fā)生進展的安慰劑組受試者以較高的轉組可能性轉到試驗組接受治療，從而最大程度地保護受試對象的利益。

加速甕模型；選擇性交叉設計；Monte Carlo模擬

選擇性交叉(selective crossover，SC)設計允許受試者病情進展時轉到療效相對較好的組別繼續(xù)接受治療，但是該設計必須在期中分析確定組間相對的臨床獲益后才可進行[1-4]，并不能解決期中分析前受試者病情進展時不能接受有效治療的倫理學問題。針對SC設計存在的這個問題，本研究提出了一種新的臨床試驗設計方法，即將改良后的加速甕模型(accelerated urn model，AUM)應用到SC設計中，簡稱AUM-SC設計。它采用適應性設計中的反應變量-隨機化方法，根據(jù)兩組受試者已發(fā)生的病情進展情況對之后發(fā)生病情進展的受試者是否轉組進行隨機判定。

AUM-SC設計

在適應性設計中，甕模型的隨機化勝者優(yōu)先規(guī)則(randomized play-the-winner，RPW)[5]為：第1例受試者入組時，甕中紅球和黑球的數(shù)目均為u，此時從甕中進行有放回地抽球，若抽得紅球，則將該受試者分配到A處理，若抽得黑球，則將該受試者分配到B處理，然后觀察受試者的處理結果，若A處理成功，則在甕中加入a個紅球，若A處理失敗，則在甕中加入b個黑球，然后重新進行有放回地抽球，從而決定下一位受試者分配到A或B處理。在此基礎上，我們通過構建調速因子函數(shù)f(i)=ki控制甕模型中加入紅球或黑球的個數(shù)，應用到SC設計中，對受試者發(fā)生病情進展時是否轉組進行隨機判定。以安慰劑對照的平行設計為例，其中fred(m)=km和fblack(n)=kn分別為加入紅球和黑球的調速因子，m和n分別表示安慰劑組第m例和試驗組第n例受試者病情進展，具體操作過程如下(如圖1)：

(1)初始狀態(tài)時甕中紅球數(shù)目nred(0)、黑球數(shù)目nblack(0)均為u。

(2)第1例受試者病情進展時，若該受試者來自試驗組，則向甕中增加u×fblack(1)個黑球，并直接退出試驗；若該受試者來自安慰劑組，則向甕中增加u×fred(1)個紅球，然后從甕中進行有放回地抽球，如果抽得紅球且此時計算的風險比HR>H(轉組界值)則將該受試者轉到試驗組繼續(xù)接受治療，如果抽得紅球而此時計算的風險比HR≤H，則該受試者退出試驗，如果抽得黑球則該受試者直接退出試驗。

圖1 設計流程圖

(3)以此類推，當?shù)趇例受試者病情進展時，若該受試者是試驗組第n例進展的受試者，則向甕中增加u×fblack(n)個黑球，并直接退出試驗；若該受試者是安慰劑組第m例進展的受試者，則向甕中增加u×fred(m)個紅球，然后從甕中進行有放回地抽球，如果抽得紅球且此時計算的風險比HR>H，則將該受試者轉到試驗組繼續(xù)接受治療，如果抽得紅球而此時計算的風險比HR≤H，則該受試者退出試驗，如果抽得黑球則該受試者直接退出試驗。

對于以上流程需要說明的是，基于該設計的雙盲臨床試驗應當通過網絡方式實現(xiàn)，抽球過程和受試者是否轉組的隨機判定均由網絡后臺根據(jù)預先內置的組別盲底運算，而且此處球的數(shù)目是虛擬的，不一定為整數(shù)，整個試驗全程均在盲態(tài)中進行，受試者是否退出試驗由受試者自行決定或是由研究者根據(jù)方案規(guī)定的情形決策。

調速因子函數(shù)中參數(shù)k可以取大于0的任意實數(shù)，其實際意義決定了調速方向：隨著受試者的進展，當01時，調速因子函數(shù)單調遞增，為加速因子函數(shù)。

模擬研究

1.模擬背景和參數(shù)設置

在采用AUM-SC設計的抗腫瘤新藥臨床試驗的轉組過程中，理想狀態(tài)是：在試驗組療效優(yōu)于安慰劑組療效的前提下，安慰劑組受試者病情進展時轉到試驗組的可能性應維持在一個較高的水平上，且隨著安慰劑組進展的受試者人數(shù)不斷增加，其轉到試驗組的可能性應該越來越高，后期甚至全部轉到試驗組繼續(xù)接受治療；在試驗組療效與安慰劑組療效相當?shù)那疤嵯?，安慰劑組受試者病情進展時轉到試驗組的可能性應在一個較低的水平線下，且隨著病情進展的受試者人數(shù)不斷增加，安慰劑組轉到試驗組的可能性應該越來越低。

假定一項以安慰劑為對照評價某抗腫瘤新藥的安全性和有效性的Ⅲ期臨床試驗，整個研究周期為48個月，樣本量N為200，試驗組與安慰劑組例數(shù)之比為1:1，200例受試者在12個月內均勻入組，即受試者的招募時間為12個月，最長隨訪時間為36個月，安慰劑組受試者中位進展時間Mc為6個月，安慰劑組相對于試驗組的風險比HR設為1、1.2、1.5、3，參數(shù)k設為0.5、1、1.5、3、5，轉組界值H設為1.2。本研究通過蒙特卡洛模擬探討在AUM-SC設計中試驗組相對于安慰劑組呈現(xiàn)不同療效時，不同參數(shù)k對安慰劑組轉組可能性ratio的影響，從而探索該設計中調速因子函數(shù)參數(shù)k的合理取值范圍以及AUM-SC設計的可行性。模擬研究采用SAS 9.1.3統(tǒng)計軟件。

2.模擬方法

(2)根據(jù)受試者病情進展日歷時間t排序，按照圖1中的AUM-SC設計流程圖，模擬轉組過程，其中每次抽球時先用SAS的ranuni均勻分布函數(shù)產生一個0～1的變量，記為randn，與第i例受試者病情進展時甕中紅球所占的比例pi作對比，若randn

(4)循環(huán)模擬1000次，取1000個ratio的均數(shù)作為評價指標。

3.模擬結果

為探索調速因子函數(shù)中參數(shù)k的合理取值范圍，參數(shù)k取0.5、1、1.5、3、5，對調速因子函數(shù)調速方向分別為減速、勻速、加速時的情形進行全面模擬，模擬結果如圖2所示。

圖2 不同風險比下安慰劑組轉租可能性的變化趨勢

在試驗組療效顯著優(yōu)于安慰劑組療效且HR遠大于轉組界值1.2的前提下(HR=3)，當k>1時，在第1階段安慰劑組病情進展的受試者轉組可能性已高達60%左右，隨著進展人數(shù)不斷增加，安慰劑組轉組可能性在第2階段已迅速上升至90%左右，在第4階段之后即達到100%。k在大于1的范圍內取值越大安慰劑組轉組可能性上升速度越快，但可以看到當k=3和k=5時安慰劑組轉組可能性的變化趨勢已經非常接近。明顯不同的是，當k≤1時，隨著病情進展的受試者人數(shù)不斷增加，安慰劑組轉組可能性呈現(xiàn)不規(guī)則波動(如圖2-a)。

在試驗組療效優(yōu)于安慰劑組療效但HR僅略大于轉組界值1.2的前提下(HR=1.5)，安慰劑組病情進展的受試者轉組可能性整體變化趨勢與圖2-a一致。不同的是，當k>1時，安慰劑組轉組可能性在第1階段略低一些，僅達到40%左右，隨著進展人數(shù)不斷增加呈緩慢上升趨勢，在后期最高上升至80%左右，并未達到100%；當k≤1時，隨著受試者的進展，安慰劑組轉組可能性仍呈現(xiàn)不規(guī)則波動(如圖2-b)。

在試驗組療效優(yōu)于安慰劑組療效但HR與轉組界值1.2相等的前提下，隨著安慰劑組病情進展的受試者人數(shù)不斷增加，當k>1時，安慰劑組轉組可能性試驗全程變化趨勢平穩(wěn)，均維持在較低水平(≤50%)；當k≤1時，安慰劑組轉組可能性雖呈現(xiàn)不規(guī)則波動，但也均維持在更低水平(≤30%)(如圖2-c)。

在試驗組療效與安慰劑組療效相當?shù)那疤嵯?HR=1)，由于HR小于界值1.2，無論k取何值，在第1階段安慰劑組病情進展的受試者轉組可能性均很好的控制在30%以下，之后隨著進展人數(shù)不斷增加，安慰劑組轉組可能性逐漸降低，在后期甚至低至10%以下，試驗全程均維持在較低水平(圖如2-d)。

綜合以上分析，可以看到，無論試驗組相對于安慰劑組的療效如何，將調速因子函數(shù)中參數(shù)k設為大于1即為加速因子函數(shù)時，尤其是參數(shù)k在1～3左右時，AUM-SC設計對于試驗全程的安慰劑組轉組可能性的控制達到了理想狀態(tài)，尤其在轉組界值H遠低于試驗組相對于安慰劑組的療效HR時控制能力最佳。

討 論

本研究通過構造一個新的基于反應變量-隨機化的加速甕模型AUM，將其應用在選擇性交叉設計中，即在腫瘤臨床試驗中，根據(jù)已觀察到的病情進展信息及時對下一階段病情進展時的轉組情況進行判定，基于此首次提出了AUM-SC設計，該設計不需要在期中分析確定組間相對的臨床獲益后再進行轉組，最早可以自第1例病情進展的受試者開始進行選擇性轉組治療，而且實施該轉組治療是基于病情進展受試者累積數(shù)所顯示出試驗組相較于安慰劑組的臨床獲益計算的概率隨機決定的，能夠在最大程度上確保受試者轉組后的臨床獲益，更加符合倫理[6]。

在AUM-SC設計中，隨著病情進展的受試者人數(shù)不斷增加，fred(m)和fblack(n)形成一種競爭關系，且這種競爭的激烈程度隨著HR的不同而不同，HR越大競爭越激烈，這種競爭關系最終反映到甕中紅球所占的比例。當試驗組療效優(yōu)于安慰劑組療效，早期安慰劑組受試者進展時，甕中紅球所占的比例維持在較高水平，使得安慰劑組受試者維持較高的轉組可能性，且設計利用加速因子函數(shù)單調遞增的性質，使得試驗后期的安慰劑組病人病情進展時，根據(jù)已有的累積信息能夠有更大的概率轉向試驗組。盡管k在大于1的范圍內取值越大安慰劑組轉組可能性上升速度越快，但從目前的模擬結果來看，k>3時轉組可能性的變化趨勢已趨近一致。

本模擬實驗中假定初始狀態(tài)時甕中紅球和黑球的個數(shù)均為u，對于初始狀態(tài)甕中紅球和黑球的個數(shù)不等時的情況還有待進一步研究。此外，本研究模擬的是安慰劑對照試驗的單向轉組設計，而實際上AUM-SC設計同樣適用于陽性對照的雙向轉組設計[7-10]。對于陽性對照時，試驗組受試者進展時可能轉向對照組的情況還有待于進一步研究。

通過本文的模擬研究希望為后續(xù)基于AUM-SC設計的網絡隨機化轉組系統(tǒng)的開發(fā)提供理論探索，并積極探索AUM-SC設計在抗腫瘤新藥臨床試驗中的應用，為監(jiān)管機構和新藥研發(fā)行業(yè)提供理論依據(jù)和技術支持，從而使得在滿足抗腫瘤新藥臨床試驗的科學性和符合倫理原則的前提下，促使更多有效的抗腫瘤新藥得以順利上市。

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(責任編輯：郭海強)

Application of Accelerated Urn Model in Selective Crossover Design

Wang Zhidong,Wang Ling,Jiang Zhiwei,et al

(DepartmentofHealthStatistics，F(xiàn)acultyofPreventiveMedicineFourthMilitaryMedicalUniversity(710032)，Xi'an)

Objective To discuss the application of Urn Model in Selective Crossover Design,we put forward a new Selective Crossover Design method based on Accelerated Urn Model(AUM-SC)and explore the reasonable range of parameter k in the control factor function.Methods AUM-SC design is a new method of clinical trial design,which employs the improved urn model in the Selective Crossover design.Under the assumptions of different efficacy effect,we use the Monte Carlo method to discuss the treatment switch process in oncology clinical trials.Results The simulation suggests that when the control factor function in the AUM-SC model is accelerated factor function and the parameter k varies through 1 to 3,the subject in the placebo group is able to switch to the treatment group with a reasonable ratio.Conclusion The simulation shows that the subjects in the placebo group of an oncology trial are able to switch to the treatment group with a higher ratio when the test drug has better efficacy so as to satisfy the ethical consideration.

Accelerated urn model;Selective crossover design;Monte carlo simulation

國家自然科學基金(81302509;81273176;81473069)和十三五重大新藥創(chuàng)制計劃課題(2015ZX09501008-004)

1.第四軍醫(yī)大學軍事預防醫(yī)學院衛(wèi)生統(tǒng)計學教研室(710032)

2.默沙東研發(fā)(中國)有限公司

△通信作者：夏結來，E-mail:xiajielai@fmmu.edu.cn;王陵,E-mail:wl.medstat@gmail.com