李慧，吳小妹，周玉華（海南醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院產(chǎn)科，?？?70100）

低分子肝素鈉聯(lián)合地屈孕酮治療先兆流產(chǎn)的臨床觀察

李慧＊，吳小妹，周玉華（海南醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院產(chǎn)科，?？?70100）

目的：觀察低分子肝素鈉聯(lián)合地屈孕酮治療先兆流產(chǎn)的療效和安全性。方法：回顧性分析72例先兆流產(chǎn)妊娠期婦女資料，按用藥的不同分為對照組（36例）和觀察組（36例）。對照組妊娠期婦女口服地屈孕酮片起始劑量40mg，1日后每12 h 1次，每次10mg。觀察組妊娠期婦女在對照組治療的基礎(chǔ)給予低分子肝素鈉注射液5 000U，腹壁皮下注射，每日1次。兩組均用藥1周。觀察兩組妊娠期婦女的臨床療效，腰酸、陰道流血、腹痛時間及總治療時間，新生兒出生體質(zhì)量、妊娠期婦女分娩時妊娠天數(shù)，治療前后超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、纖維蛋白原、D-二聚體、血小板水平及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組妊娠期婦女總有效率顯著高于對照組（91.7%vs.80.6%），腰酸、陰道流血、腹痛時間及總治療時間均顯著短于對照組，新生兒出生體質(zhì)量、妊娠期婦女分娩時妊娠天數(shù)均顯著多于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療前，兩組妊娠期婦女hs-CRP、纖維蛋白原、D-二聚體、血小板水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組妊娠期婦女hs-CRP、纖維蛋白原、D-二聚體、血小板水平均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組妊娠期婦女不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，低分子肝素鈉聯(lián)合地屈孕酮治療先兆流產(chǎn)的療效和安全性均較好。

低分子肝素鈉；地屈孕酮；先兆流產(chǎn)；療效；安全性

先兆流產(chǎn)是妊娠早期較為常見的一種并發(fā)癥，臨床主要表現(xiàn)為宮口未開、陰道流血，部分妊娠期婦女同時伴有下腹疼痛，若未及時有效地治療可進(jìn)展為完全流產(chǎn)或不完全流產(chǎn)，嚴(yán)重威脅妊娠期婦女及胎兒的生命健康[1]。先兆流產(chǎn)的臨床治療主要以孕酮和絨毛膜促性腺激素等藥物為主，盡管有一定的療效，但部分妊娠期婦女療效欠佳[2-3]。地屈孕酮是一種口服孕激素，其結(jié)構(gòu)與內(nèi)源性孕激素相近，在治療先兆流產(chǎn)的應(yīng)用中較為廣泛[4]。有研究表明，治療先兆流產(chǎn)時使用低分子肝素鈉可改善妊娠期婦女的生活質(zhì)量，提高療效[5-6]。但對于兩藥聯(lián)用是否具有更好的療效，目前鮮有報道。為此，在本研究中筆者分析了低分子肝素鈉聯(lián)合地屈孕酮治療先兆流產(chǎn)的療效和安全性，旨為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧性分析2015年1月－2016年1月在我院婦產(chǎn)科接受治療的72例先兆流產(chǎn)妊娠期婦女資料，按用藥的不同分為觀察組（36例）和對照組（36例）。兩組妊娠期婦女年齡、孕次、孕周等基本資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。

表1 兩組妊娠期婦女基本資料比較（±s）Tab 1 Com parison of general inform ation between 2 groups（±s）

表1 兩組妊娠期婦女基本資料比較（±s）Tab 1 Com parison of general inform ation between 2 groups（±s）

組別觀察組對照組F/χ2P n 36 36年齡，歲26.6±2.9 26.0±2.5 0.912 0.323孕次，次1.7±0.2 2.0±0.4 0.893 0.349孕周，周7.0±1.1 7.5±1.4 0.602 0.473

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）陰道少量或中等量出血，且無組織物排出；（2）孕周5～10周；（3）無習(xí)慣性流產(chǎn)史；（4）B超檢查示胚胎發(fā)育和孕囊均符合孕周大小[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）同時患有晚期癌癥、精神病、嚴(yán)重肝腎損傷等疾病者；（2）妊娠期間未服用其他保胎藥物者；（3）對本研究所用藥物過敏者。

1.3 治療方法

所有妊娠期婦女治療時均減少活動，盡量臥床，注意休息，同時給予口服葉酸、維生素E等常規(guī)治療。在此基礎(chǔ)上，對照組妊娠期婦女口服地屈孕酮片（荷蘭Bbott Healthcare Products B.V.，規(guī)格：10mg/片，注冊證號：H20130110）起始劑量40mg，1日后每12 h 1次，每次10mg。觀察組妊娠期婦女在對照組治療的基礎(chǔ)給予低分子肝素鈉注射液（意大利AlfaWassermann S.p.A.，規(guī)格：2 000U，注冊證號：H20140280）5 000U，腹壁皮下注射，每日1次。兩組均用藥1周。治療過程中定期復(fù)查陰道出血情況、人絨毛膜促性腺激素含量、胎兒情況及凝血纖溶指標(biāo)，若用藥后出現(xiàn)牙齦出血，甚至顱內(nèi)出血等出血反應(yīng)時，立即停藥，嚴(yán)重者需輸注血小板、激素等藥物或血漿置換。兩組妊娠期婦女停藥標(biāo)準(zhǔn)為孕酮值正常、B超檢查胎兒發(fā)育較好且凝血纖溶指標(biāo)恢復(fù)正常。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察兩組妊娠期婦女腰酸、陰道流血、腹痛緩解時間及總治療時間，新生兒出生體質(zhì)量、妊娠期婦女分娩時妊娠天數(shù)，治療前后超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、纖維蛋白原、D-二聚體、血小板水平及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

顯效：腹痛癥狀完全消失，陰道流血完全停止，B超與婦科檢查均證實為正常妊娠；有效：腹痛癥狀有一定改善，陰道流血減少，B超與婦科檢查證實均為正常妊娠；無效：胚胎停止發(fā)育，陰道流血不止，出現(xiàn)完全或不完全流產(chǎn)[8]?？傆行剩剑@效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組妊娠期婦女臨床療效比較

觀察組妊娠期婦女總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組妊娠期婦女臨床療效比較[例（%）]Tab 2 Com parison of clinical efficacy between 2 groups[case（%）]

2.2 兩組妊娠期婦女腰酸、陰道流血、腹痛時間及總治療時間比較

觀察組妊娠期婦女腰酸、陰道流血、腹痛時間及總治療時間均顯著短于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組妊娠期婦女腰酸、陰道流血、腹痛時間及總治療時間比較（±s，d）Tab 3 Com parison of backache，vaginal bleeding，abdom inal pain time and total treatment time between 2 groups（±s，d）

表3 兩組妊娠期婦女腰酸、陰道流血、腹痛時間及總治療時間比較（±s，d）Tab 3 Com parison of backache，vaginal bleeding，abdom inal pain time and total treatment time between 2 groups（±s，d）

組別觀察組對照組n 36 36 tP腰酸1.5±0.2 1.9±0.2 3.904 0.030陰道流血2.9±0.6 3.3±0.8 3.731 0.034腹痛時間2.0±0.4 2.6±0.5 3.592 0.036總治療時間17.0±2.6 22.1±2.9 3.394 0.040

2.3 兩組妊娠期婦女分娩時妊娠天數(shù)及新生兒出生體質(zhì)量比較

觀察組新生兒出生體質(zhì)量、妊娠期婦女分娩時妊娠天數(shù)均顯著多于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表4。

表4 兩組妊娠期婦女分娩時妊娠天數(shù)及新生兒出生體質(zhì)量比較（±s）Tab 4 Com parison of gestationalage and neonatalbirth weightbetween 2 groups（±s）

表4 兩組妊娠期婦女分娩時妊娠天數(shù)及新生兒出生體質(zhì)量比較（±s）Tab 4 Com parison of gestationalage and neonatalbirth weightbetween 2 groups（±s）

組別觀察組對照組n 36 36 tP新生兒出生體質(zhì)量，g 2903.4±230.6 2761.3±223.4 3.209 0.044分娩時妊娠天數(shù)，d 272.1±23.6 216.3±20.1 3.684 0.035

2.4 兩組妊娠期婦女治療前后hs-CRP、纖維蛋白原、D-二聚體、血小板水平比較

治療前，兩組妊娠期婦女hs-CRP、纖維蛋白原、D-二聚體、血小板水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組妊娠期婦女hs-CRP、纖維蛋白原、D-二聚體、血小板水平均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表5。

表5 兩組妊娠期婦女治療前后hs-CRP、纖維蛋白原、D-二聚體、血小板水平比較（±s）Tab 5 Com parison of the levels of hs-CRP，fibrinogen，D-dimer and p latelet between 2 groups（±s）

表5 兩組妊娠期婦女治療前后hs-CRP、纖維蛋白原、D-二聚體、血小板水平比較（±s）Tab 5 Com parison of the levels of hs-CRP，fibrinogen，D-dimer and p latelet between 2 groups（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.controlgroup，#P＜0.05

血小板，×109L－1253.2±34.1 214.6±31.0＊#258.1±35.3 231.3±32.4＊組別觀察組n 36對照組36時間段治療前治療后治療前治療后hs-CRP，ng/mL 93.1±11.3 51.5±7.2＊#94.7±12.6 70.4±9.4＊纖維蛋白原，g/L 1.92±0.12 1.67±0.10＊#1.96±0.13 1.79±0.11＊D-二聚體，μg/L 4.31±0.33 3.72±0.28＊#4.40±0.35 3.99±0.31＊

2.5 不良反應(yīng)

觀察組妊娠期婦女出現(xiàn)2例頭暈頭痛、1例惡心嘔吐、2例丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.9%；對照組妊娠期婦女出現(xiàn)1例頭暈頭痛、1例惡心嘔吐、2例丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.1%。兩組妊娠期婦女不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。出現(xiàn)不良反應(yīng)的妊娠期婦女均未進(jìn)行停藥處理，所有癥狀均可自行恢復(fù)正常。

3 討論

先兆流產(chǎn)是指孕早期出現(xiàn)流產(chǎn)的現(xiàn)象，經(jīng)綜合性保胎治療后能夠繼續(xù)妊娠，是婦產(chǎn)科常見病之一[9]。有研究表明，機(jī)體凝血活性物質(zhì)抗磷脂抗體是先兆流產(chǎn)發(fā)生的關(guān)鍵致病因素之一，該物質(zhì)可促進(jìn)凝血并激活血小板，導(dǎo)致血小板發(fā)生聚集，形成血栓[10]；同時，其還可與血管內(nèi)皮細(xì)胞膜中的磷脂結(jié)合，改變細(xì)胞功能，干擾花生四烯酸的生成，減少前列環(huán)素的釋放，使前列環(huán)素與血栓素比值急劇降低，造成胎盤乃至全身血管出現(xiàn)痙攣缺血，胎盤循環(huán)出現(xiàn)局部血栓栓塞及血管梗塞，最終導(dǎo)致流產(chǎn)[11]。有研究認(rèn)為，抗凝治療可有效改善妊娠結(jié)局[12]。

低分子肝素鈉可有效增加機(jī)體抗凝血酶Ⅲ的活性，降低胎盤局部血管阻力，降低血液黏度，改善血液高凝狀態(tài)[13-14]；此外，該藥還可有效阻斷纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，減少纖維蛋白沉積于胎盤血管基底膜，增加胎盤血液灌注，改善子宮內(nèi)微環(huán)境，最終達(dá)到促胚胎發(fā)育及胎兒生長的目的[15-16]。地屈孕酮對孕酮受體具有較高的親和力，可有效抑制子宮內(nèi)膜前列腺素的合成與釋放，減少炎性介質(zhì)及細(xì)胞因子的釋放，最終達(dá)到穩(wěn)定子宮內(nèi)膜及促胚胎發(fā)育的目的[17]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組妊娠期婦女總有效率顯著高于對照組，腰酸、陰道流血、腹痛時間及總治療時間均顯著短于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。這提示，低分子肝素鈉聯(lián)合地屈孕酮可提高療效，緩解癥狀。觀察組新生兒出生體質(zhì)量、妊娠期婦女分娩時妊娠天數(shù)均顯著多于對照組，治療后兩組妊娠期婦女hs-CRP、纖維蛋白原、D-二聚體、血小板水平均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。這提示，低分子肝素鈉聯(lián)合地屈孕酮不僅可有效增加胎兒體質(zhì)量，延長妊娠時間，提高分娩質(zhì)量，還能改善妊娠期婦女局部血液高凝狀態(tài)，增加胎盤血流供應(yīng)。安全性方面，兩組妊娠期婦女不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這提示，低分子肝素鈉聯(lián)合地屈孕酮的安全性較好。

綜上所述，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，低分子肝素鈉聯(lián)合地屈孕酮治療先兆流產(chǎn)的療效和安全性均較好。由于本研究納入的樣本量較小，未對藥物的作用機(jī)制進(jìn)行探討，故此結(jié)論有待大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實。

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（編輯：陳宏）

Clinical Observation of Low-molecular-weight-heparin-sodium Combined w ith Dydrogesterone in the Treatment of Threatened Abortion

LI Hui，WU Xiaomei，ZHOU Yuhua（Dept.of Obstetrics，the Affiliated Hospital of Hainan Medical College，Haikou 570100，China）

OBJECTIVE：To observe therapeutic efficacy and safety of low-molecular-weight-heparin-sodium combined w ith dydrogesterone in the treatment of threatened abortion.METHODS：Medical information of 72 patientsw ith threatened abortion were analyzed retrospectively and divided into control group（36 cases）and observation group（36 cases）.Control group was given Dydrogesterone tabletw ith initial dose of 40 mg，one day later every 12 h 10 mg/time.Observation group was additionally given abdominal subcutaneous injection of Low-molecular-weight-heparin-sodium injection 5 000 U，once a day，on the basis of control group.Both groups were treated for a week.Clinical efficacies of 2 groups were observed，and lumbar acid，vaginal bleeding，ab-dominal pain time，total treatment time，neonatal birth weightwere also observed.The levels of hs-CRP，fibrinogen，D-dimer and platelet，the occurrence of ADR were observed before and after treatment.RESULTS：The total response rate of observation group was significantly higher than that of control group（91.7%vs.80.6%），the backache，vaginal bleeding，abdom inal pain time and total treatment time of observation group were significantly shorter than those of control group，the neonatal birth weight and gestational age of observation group were significantly more than those of control group，w ith statistical significance（P＜0.05）.Before treatment，there was no statistical significance in the levels of hs-CRP，fibrinogen，D-dimer and platelet between 2 group（P＞0.05）；after treatment，the levels of hs-CRP，fibrinogen，D-dimer and platelet in 2 groups were significantly lower than before，and the observation group was significantly lower than the control group，w ith statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Based on routine treatment，low-molecularweight-heparin-sodium combined w ith dydrogesterone shows good therapeutic efficacy and safety for threatened abortion.

Low-molecular-weight-heparin-sodium；Dydrogesterone；Threatened abortion；Therapeutic efficacy；Safety

R711.5

A

1001-0408（2017）18-2499-04

2016-08-18

2017-04-22）

＊主治醫(yī)師。研究方向：婦產(chǎn)科。E-mail：1551595440@qq.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.18.15