邱偉智王佳音黃金鐘○☆

血小板輸注治療對抗血小板藥物腦出血患者圍手術(shù)期出血的預(yù)防☆

邱偉智*王佳音*黃金鐘*○☆

目的探討在血栓彈力圖（thromboelastography,TEG）指導(dǎo)下血小板輸注治療對口服抗血小板藥物腦出血患者圍手術(shù)期出血情況及輸血量的影響。方法回顧性分析30例行急診手術(shù)治療的抗血小板藥物基底節(jié)區(qū)腦出血患者，其中12例行血小板輸注，比較在TEG指導(dǎo)下有無輸注血小板治療對術(shù)中、術(shù)后出血量及輸血量的影響。結(jié)果術(shù)前兩組病例凝血常規(guī)檢查在正常范圍，但血栓彈力圖提示血小板功能過度抑制（血小板抑制率>90%），比較兩組病例術(shù)中出血量（t=-3.998,P=0.008）、輸血總量（Z=-3.245,P=0.001）、術(shù)后血腫殘余量（t=-2.909,P=0.043）、引流量（t=-8.790,P=0.041），提示差異有統(tǒng)計學意義。輸血小板組1例，未輸血小板組4例行二次手術(shù)，兩者比較無統(tǒng)計學意義（χ2=1,P=0.317）。結(jié)論TEG檢測指標能夠更全面準確地評估患者術(shù)前凝血功能,研究提示術(shù)前血小板輸注，一定程度上改善抗血小板治療后腦出血患者術(shù)中、術(shù)后出血情況，減少輸血量。

血栓彈力圖抗血小板治療阿司匹林氯吡格雷凝血功能自發(fā)性腦出血血小板輸注

【Key words】Thromboelastography Antiplatelet therapy Aspirin Clopidogrel Coagulationstatus Spontaneous cerebral haemorrhage Platelet transfusion

隨著缺血性心腦血管疾病的發(fā)生率逐年升高。抗血小板藥物治療作為心腦血管疾病的一、二級預(yù)防普遍應(yīng)用于臨床，一方面有效地減少了缺血性疾病的發(fā)生,但過度抑制血小板功能致腦出血風險增加，同時也增加了患者治療過程中再出血的風險[1]?？诜寡“逅幬镆l(fā)顱內(nèi)出血比其他類型的顱內(nèi)出血年發(fā)生率增加6.7～11.0倍,且死亡率>50%[2]。目前對于抗血小板治療相關(guān)腦出血的治療難點主要集中于術(shù)中止血困難及術(shù)后易再出血，國內(nèi)外學者對于預(yù)防性術(shù)前血小板輸注治療仍存在爭議。本文回顧性分析福建醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院神經(jīng)外科從2014年1月1日至2016年11月1日收治的口服抗血小板藥物后基底節(jié)區(qū)腦出血并行急診手術(shù)治療病例30例，其中術(shù)前輸注血小板治療12例。希望通過對比分析來探討血栓彈力圖指導(dǎo)下的血小板輸注治療對抗血小板后腦出血術(shù)中出血量、止血難度及術(shù)后再出血的影響情況。

1 對象與方法

1.1 研究對象選擇福建醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院神經(jīng)外科從2014年1月1日至2016年11月1日收治的抗血小板治療后基底節(jié)區(qū)腦出血并行急診手術(shù)治療病例30例。納入標準：①年齡18～80歲；②CT平掃證實為基底節(jié)區(qū)腦出血，血腫量>30mL，入院后患者意識障礙呈進行性加重，急診行開顱血腫清除術(shù)；③第一次出血，既往未發(fā)生顱內(nèi)出血；④腦出血之前有明確口服抗血小板藥物病史，如單一阿司匹林或聯(lián)合氯吡格雷，服藥時間>7 d；⑤術(shù)前行血栓彈力圖（thromboelastography，TEG）檢測，花生四烯酸途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率（arachidonic acid，AA%）>90%，二磷酸腺苷途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率（adenosine diphosphate，ADP%）>90%，二磷酸腺苷途徑誘導(dǎo)的血塊最大直徑（MAADP）<31mm[3]。排除標準：①出血原因為腦外傷、動靜脈畸形、煙霧病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、血友病等導(dǎo)致者；②TEG檢測前使用過華法林等抗凝藥物；③肝功能原發(fā)性損害或長期酗酒者，以及有嚴重的內(nèi)科疾病者；④以前有血小板輸注不良反應(yīng)者。納入患者30例，依有無輸血小板分為輸血小板治療組（A組12例）及未輸血小板組（B組18例）。輸血小板治療組（A組）12例，其中男11例，女1例。未輸血小板組（B組）18例，其中男12例，女6例。

1.2 TEG檢查方法儀器采用西芬斯（CFMS）血栓彈力圖儀[4]。參數(shù)如下：①反應(yīng)時間（reaction time, R）；②血塊形成時間（speed of clot strengthening，K）；③Angle角；④最大振幅（maximum amplitude，MA）；⑤EPL；⑥LY30；⑦花生四烯酸（arachidonic acid，AA）途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率、二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率。根據(jù)文獻報道[5]將阿司匹林（AA抑制率）＜50%和氯吡格雷（ADP抑制率）＜30%，分別定義為阿司匹林和氯吡格雷的低反應(yīng)性。

依據(jù)以往研究結(jié)果，分析術(shù)前血栓彈力圖中血小板圖結(jié)果：當AA抑制率>90%，ADP抑制率> 90%,MAADP<31mm，藥物高反應(yīng)性（出血風險增高）。當AA抑制率在50%～90%之間，ADP抑制率在30%～90%之間,MAADP 31～47mm之間，為理想藥效。當AA抑制率<50%，ADP抑制率<30%, MAADP>47mm發(fā)生血栓事件的風險增高[3]。

1.3 血小板輸注所收集的30例口服血小板后腦出血患者中，TEG檢查提示所有患者MAADP在2.7～29.8 mm之間，血小板功能抑制率均大于90%，依既往文獻資料提示存在高出血風險[3]，有輸血小板指征。但由于血源緊張，以及家屬對輸血風險的擔憂，僅有12例患者，在簽署血小板輸注治療同意書后，嚴格按照輸血規(guī)范予輸注一定量的新鮮冰凍單采血小板，并在輸注完成后1 h復(fù)查TEG，其MAADP值接近抗血小板藥物的理想藥效范圍（31～47mm）。

1.4 手術(shù)治療所有患者所行血腫清除術(shù)術(shù)式與一般類型高血壓腦出血相類似,在全麻下進行，通過顯微鏡直視下吸除絕大部分血腫,采用雙極電凝、止血紗布及明膠海綿止血。皮下引流管于術(shù)后2～3 d拔除。

1.5 評價指標①術(shù)中出血情況；②輸血量；③術(shù)后24 h內(nèi)復(fù)查頭部CT計算顱內(nèi)血腫殘余量;④術(shù)后引流量；⑤二次手術(shù)情況。

1.6 統(tǒng)計學方法采用SPSS 22.0進行分析。根據(jù)資料性質(zhì)，將性別、血腫位置等計數(shù)資料進行χ2檢驗，而年齡、出血量、引流量等計量資料以（±s）表示，進行t檢驗，術(shù)中輸血總量用秩和檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 輸血小板治療組與未輸血小板組之間基本情況對比由表1中所示，輸血小板治療組（A組）12例，未輸血小板組（B組）18例，兩組年齡、性別（χ2=2.516,P=0.113）、血腫位置（χ2=1.531,P= 0.216）、有無破入腦室（χ2=0.556,P=0.456）、血小板、血紅蛋白、PT、APTT、Fib、收縮壓、舒張壓、術(shù)前血腫量進行對比，無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

2.2 治療結(jié)果所納入30例患者中合并冠脈支架植入術(shù)10例。MAADP<20mm有13例。MAADP>20mm有17例。由表2可見，有無輸血小治療兩組術(shù)中出血量（t=-3.998,P=0.008）、輸血總量（Z=-3.245,P=0.001）、術(shù)后血腫殘余量（t=-2.909,P= 0.043）、引流量（t=-8.790,P=0.041）的比較，差異有統(tǒng)計學意義。未行血小板輸注治療者，術(shù)后因再出血行二次手術(shù)者4例，而行血小板輸注治療組僅1例行二次手術(shù)。兩組病例間二次手術(shù)情況（χ2=1.000，P=0.317）比較差異無統(tǒng)計學意義。

3 討論

抗血小板藥物目前已被廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病的一、二級預(yù)防，但由于抗血小板藥物反應(yīng)個體差異，同時臨床上對抗血小板治療效果的評價尚未形成規(guī)范，常出現(xiàn)血小板功能過度抑制，導(dǎo)致腦出血風險增加。THOMPSON等指出服用抗血小板藥物后腦出血其腦出血死亡率增加27%[6]。

抗血小板治療后腦出血患者，在發(fā)病后短時間內(nèi)即可出現(xiàn)顱內(nèi)大量血腫，急需迅速完成手術(shù)來挽救生命。而此時功能不全的血小板，明顯增加了手術(shù)中止血難度，甚至易出現(xiàn)致命的大出血。因此是否能在短時間內(nèi)快速逆轉(zhuǎn)受抑制血小板的功能成為抗血小板治療后腦出血治療的重點，由于常見的阿司匹林及氯吡格雷等抗血小板藥物，對血小板功能的抑制是不可逆的[7]，ANDREW等[8]發(fā)現(xiàn)出血早期予血小板輸注治療可改善血小板活性。腦出血患者經(jīng)輸注血小板治療后其最終的血腫量更小且出血后3個月的預(yù)后更好[8]。我國臨床輸血技術(shù)規(guī)范也明確指出如術(shù)中出現(xiàn)不可控滲血確定血小板功能低下，可輸血小板治療。

然而另一項研究提示血小板輸注雖可減少其他系統(tǒng)器官出血，但對于防止顱內(nèi)血腫擴大及改善腦出血的預(yù)后無明顯幫助[9]。近期一項包括近200名參與者的多中心隨機對照研究，顯示血小板輸血治療似乎增加抗血小板治療后顱內(nèi)出血的急性死亡風險。但同時該研究作者自述研究也存在樣本量較小，且很少醫(yī)院能對血小板功能進行測試，無法確定治療過程中血小板實際功能情況。是否存在血小板過度抑制，以及血小板輸注后血小板功能恢復(fù)情況，都無法描述[10]。另外時間可能是血小板輸注在腦出血治療過程中有效性的關(guān)鍵。因為大部分腦出血患者發(fā)生血腫擴大多是發(fā)生在出血的6 h內(nèi)[11]。

表1 兩組病例一般臨床資料比較

表2 兩組病例間出血情況及輸血量比較

本研究努力克服以往研究中存在對血小板功能檢測不確定性而導(dǎo)致研究結(jié)果偏倚的缺點。依靠血栓彈力圖能夠迅速而準確的反應(yīng)血小板功能，并可以監(jiān)測出傳統(tǒng)凝血檢查檢測不出的凝血異常[12]這個特點。術(shù)前準確評估研究對象的血小板功能，本研究也證實口服抗血小板藥物腦出血患者存在明顯血小板功能過度抑制，入組病例均發(fā)現(xiàn)AA抑制率及ADP抑制率>90%。12例血小板功能抑制率超過90%的腦出血患者在簽署輸血同意書后予輸注血小板治療，并再次經(jīng)TEG檢查明確輸注血小板后患者血小板功能恢復(fù)情況。通過對比兩組病例的術(shù)中出血量、輸血量、術(shù)后引流量及術(shù)后再出血量，發(fā)現(xiàn)血小板輸注治療后降低了術(shù)中止血難度，并減少術(shù)中出血量、輸血量及術(shù)后后再出血概率，兩組間的比較有統(tǒng)計學意義（P< 0.05）。以上結(jié)果提示術(shù)前有針對性的預(yù)防性輸注血小板治療，一定程度上可改善抗血小板治療后腦出血患者的術(shù)中易出血的情況，減少致命性大出血的發(fā)生。然而二次手術(shù)發(fā)生率對比，兩組病例間比較無統(tǒng)計學差異（P>0.05），考慮一方面可能病例數(shù)仍較少，需要擴大樣本量；另一方面抗血小板治療后腦出血患者體內(nèi)的抗血小板藥物濃度短時間內(nèi)可能仍較高，對新輸注血小板功能仍有一定的抑制作用。

TEG檢查對患者血小板功能的準確評價，也為個體化血小板輸注治療提供了可能?？蓽p少了不必要的血小板輸注的浪費，并能指導(dǎo)臨床醫(yī)師及時糾正腦出血患者術(shù)中、術(shù)后存在的血小板功能異常。同時也有助于提高手術(shù)后重啟患者抗血小板治療的安全性及時效性[13]。但是由于本研究病例均為手術(shù)患者，因此對于血栓彈力圖指導(dǎo)下的血小板輸注治療能否降低抗血小板治療后腦出血患者內(nèi)科保守治療再出血風險，仍需進一步研究。

由于目前全國血源日趨緊張，急診手術(shù)對新鮮血小板的獲得仍有一定困難，這也是造成本研究病例相對較少的原因之一。此外，血小板促炎作用和輸血可能增強血管滲透性[10]。尋找新的可逆性抗血小板藥物，它具備快速抑制血小板聚集的功能，同時也可以按需求迅速且有效的逆轉(zhuǎn)血小板功能。這是解決抗血小板治療后腦出血的另一個努力方向。

綜上所述，根據(jù)已有的結(jié)果，提示血栓彈力圖輔助下的血小板輸注治療，可改善抗血小板治療后腦出血的術(shù)中止血難度，減少術(shù)后再出血風險。但本研究仍存在一定局限性。首先，研究中部分患者同時存在服用兩種抗血小板藥物，這會干擾到阿司匹林對圍手術(shù)期出血量的評估。其次，本研究是單中心、回顧性的，不同患者的年齡、合并癥、術(shù)前狀況、手術(shù)醫(yī)師水平等因素都會產(chǎn)生偏倚，而缺乏多中心、前瞻性、隨機對照研究的全面性和嚴謹性。另外我們只是對比患者入院時血壓的一致性，而未對多個時間點的血壓進行對比，血壓的控制可能與血腫大小、出血情況有關(guān)，需要我們進一步研究，同時對于術(shù)后隨訪情況仍需要進一步收集對比。

[1]CATTANEOM.Heamorrhagic stroke during antiplatelet therapy [J].Eur JAnaesthesiol Suppl,2008,42（2）:12-15.

[2]STEINER T,ROSAND J,DIRINGER M.Intracerebral hemorrhage associated with oral anticoagulant therapy:curren practices and unresolved questions[J].Stroke,2006,37（1）:256-262.

[3]GURBEL P,BLIDEN KP,NAVICKAS IA,et al.Adenosine diphosphate-induced platelet-fibrin clotstrength:anew thrombelastographic indicator of long-term poststenting ischemic events [J].Am Heart J，2010，160（2）:346-354.

[4]程磊,梁恩和,姚鑫,等.血栓彈力圖在顱腦損傷后彌散性血管內(nèi)凝血診治中的價值[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志，2012，38（9）：513-516.

[5]YANG HC,LIYX,JIANG YH,et al.Thromboelastography for monitoring platelet function in unruptured intracranial aneurysm patientsundergoing stent placement[J].Interv Neuroradiol,2015, 21（1）:61-68.

[6]THOMPSON BB,BEJOT Y,CASO V,et al.Prior antiplatelet therapy and outcome following intracerebral hemorrhage:a systematic review[J].Neurology,2010,75（15）:1333-1342.

[7]COLLYER TC，GRAY DJ，SANDHU R，et al.Assessment of platelet inhibition secondary to clopidogrel and aspirin therapy in preoperative acute surgical patientsmeasured by Thrombelastography Platelet Mapping[J].Br JAnaesth，2009，102（4）: 492-498．

[8]ANDREW M.Early Platelet Transfusion Improves Platelet Activity and May Improve Outcomes After Intracerebral Hemorrhage[J].Neurocrit Care,2012,16（1）:82-87.

[9]DUCRUET AF,HICKMAN ZL,ZACHARIA BE,et al.Impact of platelet transfusion on hematoma expansion in patients receiving antiplatelet agents before intracerebral hemorrhage[J]. Neurol Res,2010,32（7）:706-710.

[10]BAHAROGLU M,CORDONNIER C,AI-SHAHISALMHN R, et al.Platelet transfusion versus standard care after acute stroke due to spontaneous cerebral haemorrhage associated with antiplatelet therapy（PATCH）:a randomised,open-label,phase 3 trial[J].Lancet,2016,10038（387）：2605-2613.

[11]DE GANS K,DE HAAN RJ,MAJOIE CB,et al.PATCH: platelet transfusion in cerebral haemorrhage:study protocol for a multicentre,randomised,controlled trial[J].BMC Neurol,2010, 3（10）:19.

[12]MARTINIWZ,CORTEZ DS,DUBICK MA,et al.Thrombelastography is better than PT,aPTT,and activated clotting time in detecting clinically relevant clotting abnormalities after hypothermia,hemorrhagic shock and resuscitation in pigs[J].Trauma,2008,65（3）:535-543.

[13]JAIN R，SOOD J.Antiplatelet therapy in patientswith coronary artery stents for noncardiac surgery:Role of thromboelastography [J].Anaesthesiol Clin Pharmacol,2011,27（4）:537-540.

Platelet transfusion prevents the perioperative bleeding in patients w ith antiplatelet therapy-associated cerebral hemorrhage.

QIUWeizhi,WANG Jiayin,HUANG Jinzhong.Department of neurosurgery,The second affiliated hospital of Fujian medical university.No．34 north zhongshan Road,Quanzhou 362000,China．Tel:0595－26655128．

Objective To explore the application value of thromboelastography(TEG)in perioperative evaluation of patients with antiplatelet therapy-associated cerebral hemorrhage.We aimed to investigate whether platelet transfusion,compared with standard care,reduced bleeding in patients with antiplatelet therapy-associated cerebral hemorrhage.Methods A retrospective analysis of clinical data was conducted in 30 patients(12 patients receiving platelet transfusion)with antiplatelet therapy-associated basal ganglia hemorrhage who underwent emergency surgery.TEG was used to evaluate the intraoperative bleeding,postoperative bleeding and transfusion treatment.Results The routine coagulation test was in the normal range in the two groups.However,TEG showed that the platelet function was excessively inhibited in patients with antiplatelet therapy before spontaneous cerebral hemorrhage(Platelet inhibition rate> 90%).There were significant differences in the intraoperative blood loss(t=-3.998,P=0.008),total transfusion volume (Z=-3.245,P=0.001),postoperative hematoma volume(t=-2.909,P=0.043)and lead volume(t=-8.790,P=0.041)between two groups(P<0.05).One case from platelet transfusion group,and 4 cases from no-platelet transfusion group

a second surgical operation.However,the difference was not statistical significant(P=0.317).Conclusion TEG can effectively assess the preoperative coagulation status in the patients with spontaneous cerebral haemorrhage after antiplatelet therapy.Platelet transfusion can reduce intraoperative and postoperative bleeding,decrease blood transfusion in the patients with antiplatelet therapy-associated cerebral hemorrhage.

R651

A

2017-02-26）

（責任編輯：甘章平）

10.3969/j.issn.1002-0152.2017.05.002

☆泉州市科技計劃項目（編號：2016Z049）

*福建醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院福建醫(yī)科大學附屬第二臨床學院（泉州362000）○☆

（E-mail:wzhq0611@163.com）