賀學(xué)魁 ，董靜，趙運(yùn)，馬淑慧，趙英娟

尼可地爾對(duì)心臟X綜合征的療效及對(duì)血管內(nèi)皮功能的影響

賀學(xué)魁 ，董靜，趙運(yùn)，馬淑慧，趙英娟

目的：觀察尼可地爾治療心臟X綜合征的臨床療效及其對(duì)血管內(nèi)皮功能的影響。

方法：對(duì)140例心臟X綜合征患者按照隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分組，對(duì)照組70例給予常規(guī)抗心絞痛藥物治療，尼可地爾組70例在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用尼可地爾口服?；颊呔徐o息心肌核素掃描（ECT）和平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)檢查，檢測(cè)治療前后（隨訪3個(gè)月）血漿內(nèi)皮素（ET-1）、血清高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）及一氧化氮（NO）水平變化。

結(jié)果：尼可地爾組和對(duì)照組患者治療后心絞痛發(fā)作頻率和ECT陽(yáng)性率均較治療前降低（P<0.05）。尼可地爾組治療后心電圖平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)可疑陽(yáng)性率及陽(yáng)性率較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后尼可地爾組較對(duì)照組心電圖平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)可疑陽(yáng)性率及陽(yáng)性率明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.05）。血清學(xué)指標(biāo)結(jié)果顯示：治療后對(duì)照組、尼可地爾組的ET-1 、hs-CRP水平較治療前均下降，而NO水平均上升，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.05）；治療后兩組間比較ET-1、hs-CRP和NO水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.05）。

結(jié)論：尼可地爾通過(guò)抑制炎癥因子、改善血管內(nèi)皮功能機(jī)制來(lái)改善微血管性心絞痛癥狀，提高運(yùn)動(dòng)耐量，且療效顯著。

微血管性心絞痛；尼可地爾；血管內(nèi)皮功能

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:676.)

心臟X綜合征（CSX）是指具有典型的心絞痛癥狀、心電圖或平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽(yáng)性但冠狀動(dòng)脈造影正常并除外冠狀動(dòng)脈痙攣的一組臨床癥候群[1]。CSX好發(fā)于女性，其中絕經(jīng)前后的女性占發(fā)病人數(shù)的60%~70%[2,3]，其預(yù)后相對(duì)良好，但頻發(fā)胸痛使患者運(yùn)動(dòng)耐量和生活質(zhì)量下降，反復(fù)的檢查和治療增加患者心理及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，若治療不及時(shí)會(huì)增加患者不良心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。CSX患者存在冠狀動(dòng)脈微小血管解剖上或功能上的異常，且內(nèi)皮依賴性舒張因子如一氧化氮（NO）減少，內(nèi)源性收縮因子血漿內(nèi)皮素（ET-1）減少，在心肌耗氧量增加的情況下冠狀動(dòng)脈不能相應(yīng)舒張來(lái)增加血流量，導(dǎo)致心絞痛癥狀頻繁發(fā)作。目前CSX的治療以緩解心絞痛癥狀為主，包括硝酸酯類、β受體阻滯劑和鈣拮抗劑等藥物治療，但療效并不理想。尼可地爾具有類硝酸酯和鉀離子通道激動(dòng)特性的雙重作用機(jī)制，冠狀動(dòng)脈選擇性和持續(xù)時(shí)間優(yōu)于硝酸甘油，能夠舒張各種直徑的冠狀動(dòng)脈和改善缺血區(qū)域的微循環(huán)[4]。本文在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上加用尼可地爾，觀察該藥治療CSX的臨床療效及其對(duì)患者血管內(nèi)皮功能的影響。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象

選擇2015-04至2016-04期間我院心血管內(nèi)科診斷為CSX的患者為研究對(duì)象，共入選140例患者。患者按照隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為對(duì)照組70例，給予β受體阻滯劑、硝酸酯類藥物、鈣拮抗劑等常規(guī)抗心絞痛藥物。尼可地爾組70例，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用尼可地爾口服（喜格邁，日本中外制藥株式會(huì)社，5 mg/片，5 mg/次，3次/d）。CSX的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：（1）有典型的心絞痛癥狀；（2）有心肌缺血的客觀依據(jù)，心電圖顯示心肌缺血或心電圖平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽(yáng)性（ST段水平或下斜型下移≥0.1 mV）或心電圖顯示心肌缺血；（3）冠狀動(dòng)脈造影顯示冠狀動(dòng)脈正?；蚬芮惠p度狹窄（心外膜冠狀動(dòng)脈管壁不規(guī)則或管腔狹窄≤20%）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）變異型心絞痛、風(fēng)濕性心臟病、肺源性心臟病、先天性心臟病、瓣膜性心臟病、高血壓性心臟病、心肌病等引起的心絞痛；（2）胸膜、胃腸道、肋間神經(jīng)痛等疾病引起的非心原性胸痛。變異型心絞痛（冠狀動(dòng)脈痙攣）的排除：依據(jù)患者安靜時(shí)出現(xiàn)的心絞痛癥狀，發(fā)作時(shí)心電圖一過(guò)性ST段抬高和對(duì)硝酸鹽、鈣拮抗劑治療有較好反應(yīng)的臨床表現(xiàn)，即可懷疑變異型心絞痛，無(wú)典型夜間心絞痛發(fā)作及發(fā)作時(shí)心電圖ST段抬高仍不能除外冠狀動(dòng)脈痙攣者可在冠狀動(dòng)脈造影檢查時(shí)行過(guò)度換氣試驗(yàn)進(jìn)一步排除變異型心絞痛。兩組患者基線臨床資料詳見(jiàn)表1，患者以中年女性多見(jiàn)，兩組在年齡、女性比例、冠心病易患因素等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05）。

表1 兩組患者基線臨床資料比較［例（%）］

1.2研究方法

（1）患者治療前均行靜息心肌核素掃描（ECT）和平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)檢查。平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)采用Bruce方案，運(yùn)動(dòng)中監(jiān)測(cè)心率和ST-T變化，每2 min記錄一次心電圖，達(dá)到亞極量負(fù)荷后使預(yù)期最大心率保持1~2 min再終止運(yùn)動(dòng)，運(yùn)動(dòng)終止后每2 min記錄一次心電圖，至少觀察6 min。心電圖平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽(yáng)性判斷標(biāo)準(zhǔn)：運(yùn)動(dòng)中或運(yùn)動(dòng)后在R波占優(yōu)勢(shì)的導(dǎo)聯(lián)上出現(xiàn)ST段水平或下斜型下移≥0.1 mV持續(xù)2 min，或在原來(lái)ST段下移的基礎(chǔ)上再下移≥0.1 mV并持續(xù)≥2 min。（2）同時(shí)檢測(cè)血漿ET-1、血清高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）及NO（清晨空腹靜脈采取外周血，hs-CRP采用免疫比濁法在特種蛋白分析儀BN-II全自動(dòng)分析獲取，ET-1采用酶聯(lián)免疫吸附法、NO采用硝酸還原酶法測(cè)定）。

隨訪：持續(xù)治療3個(gè)月后隨訪患者，觀察心絞痛發(fā)作頻率、ECT和平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)心電圖改善情況，并比較ET-1、hs-CRP及NO水平的變化。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料用 ±s表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組患者治療前后心絞痛發(fā)作頻率、ECT和心電圖平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)變化比較（表2）

治療前尼可地爾組和對(duì)照組患者在心絞痛發(fā)作頻率、ECT陽(yáng)性率、心電圖平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)可疑陽(yáng)性率及陽(yáng)性率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05），具有可比性。

治療后（隨訪3個(gè)月）：140例患者共失訪18例，其中對(duì)照組12例，尼可地爾組6例。尼可地爾組和對(duì)照組患者治療后心絞痛發(fā)作頻率和ECT陽(yáng)性率均較治療前降低（P均<0.05）。對(duì)照組治療后心電圖平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)可疑陽(yáng)性率及陽(yáng)性率較治療前雖有下降，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；尼可地爾組治療后心電圖平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)可疑陽(yáng)性率及陽(yáng)性率較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后尼可地爾組較對(duì)照組心電圖平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)可疑陽(yáng)性及陽(yáng)性率明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.05）。

表2 兩組患者治療前后心絞痛發(fā)作頻率、ECT及平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)心電圖變化比較［例（%）］

2.2兩組患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較（表3）

治療前尼可地爾組和對(duì)照組ET-1、hs-CRP及NO水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后對(duì)照組、尼可地爾組的ET-1 、hs-CRP水平較治療前均下降，而NO水平均上升，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.05）；且治療后兩組間比較ET-1、hs-CRP和NO水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.05）。

表3 兩組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化比較（±s）

3 討論

冠狀動(dòng)脈狹窄性病變是心血管常見(jiàn)的疾病，然而10%~30%發(fā)生典型心絞痛的患者行冠狀動(dòng)脈造影顯示無(wú)狹窄或僅有輕度的冠狀動(dòng)脈狹窄[6，7]，Kemp 于1973年首先將此類患者命名為CSX，由于患者通常在勞力下誘發(fā)心絞痛且心電圖平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽(yáng)性，但冠狀動(dòng)脈造影正常，也稱微血管型心絞痛。隨著冠狀動(dòng)脈造影技術(shù)的廣泛開(kāi)展，CSX患者逐漸增多，此類患者雖然整體預(yù)后良好，但心絞痛癥狀反復(fù)發(fā)作嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，且目前常規(guī)藥物治療難以取得滿意效果。尼可地爾作為新型的血管擴(kuò)張劑，其相對(duì)硝酸酯類藥物優(yōu)勢(shì)在于能改善血管內(nèi)皮功能，且尼可地爾對(duì)直徑為100~200 μm的微血管擴(kuò)張作用明顯，可以緩解冠狀動(dòng)脈微血管性心絞痛，從而降低患者心血管事件的發(fā)生率和改善患者預(yù)后。本試驗(yàn)所有CSX患者治療前后均行ECT和心電圖平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)檢查，治療后尼可地爾組心絞痛發(fā)作頻率、ECT陽(yáng)性率和平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)心電圖陽(yáng)性率均低于對(duì)照組，表明尼可地爾在常規(guī)藥物療效基礎(chǔ)上進(jìn)一步減少胸痛發(fā)作頻率，增加了CSX患者冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備能力，從而提高運(yùn)動(dòng)耐量和改善運(yùn)動(dòng)時(shí)誘發(fā)的心肌缺血。

CSX患者胸痛的主要病理生理基礎(chǔ)是微血管功能紊亂，其機(jī)制可能與冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備能力下降、雌激素的缺乏以及精神因素有關(guān)[8]，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)該病可能與內(nèi)皮功能異常、炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，而炎癥反應(yīng)與血管內(nèi)皮功能異常又是微循環(huán)障礙的重要發(fā)病機(jī)制之一。炎癥反應(yīng)是影響血管內(nèi)皮功能的重要因素，研究證實(shí)炎癥反應(yīng)可損傷血管內(nèi)皮，導(dǎo)致微血管內(nèi)皮功能異常，使血管內(nèi)皮舒縮功能異常，進(jìn)而影響冠狀動(dòng)脈微循環(huán)[9]。hs-CRP作為機(jī)體炎癥反應(yīng)的敏感標(biāo)志物，已被確認(rèn)為心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

血管縮舒功能依賴于內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的收縮和舒張因子之間的比例平衡，其中ET-1是內(nèi)源性收縮因子，NO是血管內(nèi)皮依賴性舒張因子，因此降低冠狀動(dòng)脈內(nèi)C反應(yīng)蛋白和ET-1水平、提高NO水平能有效保護(hù)血管內(nèi)皮功能，阻止CSX的發(fā)生和緩解CSX患者心絞痛癥狀。國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)微血管性心絞痛患者外周血NO含量降低，ET-1含量升高，表明患者存在血管內(nèi)皮功能障礙[10]。CSX患者微血管內(nèi)皮功能受損，此時(shí)血漿中血管內(nèi)皮功能保護(hù)因子減少，危險(xiǎn)因子增加，因此檢測(cè)血管內(nèi)皮分泌的相關(guān)細(xì)胞因子來(lái)評(píng)估血管內(nèi)皮功能，從而早期干預(yù)影響血管內(nèi)皮功能的因素。

CSX的機(jī)制尚未完全明確，治療上仍以緩解心絞痛癥狀為主，目前常用的包括硝酸酯類藥物、β受體阻滯劑、鈣拮抗劑以及激素替代等藥物治療，但療效并不理想。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）可以改善患者內(nèi)皮功能和減少心絞痛發(fā)作的次數(shù)，其機(jī)制可能與ACEI減少血管緊張素Ⅱ的釋放和緩激肽的降解有關(guān)。他汀類藥物可以改善CSX患者內(nèi)皮依賴性血管舒張，從而讓患者從中獲益，Zhang等[11]研究指出對(duì)于CSX患者聯(lián)用他汀類及鈣拮抗劑優(yōu)于單一藥物使用，考慮與二者聯(lián)用顯著提升了NO水平及減少ET-1 的釋放有關(guān)。近年來(lái)改善心肌細(xì)胞能量代謝的藥物如曲美他嗪、輔酶Q10、尼可地爾日益受到重視，尼可地爾作為一種新型 K+-ATP通道開(kāi)放劑選擇性作用冠狀血管，能通過(guò)增加增強(qiáng)內(nèi)皮型NO合成酶的活性來(lái)增加NO水平，達(dá)到舒張冠狀動(dòng)脈的作用。它也能夠通過(guò)激活細(xì)胞內(nèi)鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶促使環(huán)鳥(niǎo)苷酸細(xì)胞水平升高，從而達(dá)到松弛血管平滑肌的目的，另外尼可地爾通過(guò)一系列作用可有效拮抗二磷酸腺苷（ADP）所誘導(dǎo)的血小板聚集性而對(duì)降低血液黏滯度、改善缺血區(qū)域微循環(huán)具有重要臨床價(jià)值[12]。筆者選擇尼可地爾干預(yù)CSX患者，結(jié)果顯示，尼可地爾組患者經(jīng)過(guò)3個(gè)月連續(xù)治療后ET-1、hs-CRP水平顯著降低，NO水平明顯上升，表明尼可地爾具有抑制炎癥反應(yīng)和調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能的作用，且明顯改善患者心絞痛癥狀和提高運(yùn)動(dòng)耐量。

總之，CSX作為發(fā)病機(jī)制尚未完全明確的一種疾病，其臨床治療還在探索中。尼可地爾作為新型抗心絞痛藥物，其類硝酸酯和鉀離子通道激動(dòng)特性的雙重作用機(jī)制能夠有效擴(kuò)張不同直徑的冠狀動(dòng)脈，尤其是有效擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈微血管，增加心肌供氧量和冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備能力，不僅有效降低CSX患者胸痛發(fā)作頻率，提高運(yùn)動(dòng)耐量和改善運(yùn)動(dòng)時(shí)誘發(fā)的心肌缺血，同時(shí)還抑制血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，使血管內(nèi)皮功能得到明顯改善。

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Efficacy of Nicorandil for Treating the Patients With Cardiac Syndrome X and Its Impact on Vascular Endothelial Function

HE Xue-kui, DONG Jing, ZHAO Yun, MA Shu-hui, ZHAO Ying-juan.
Department of Cardiology, The Second Affiliated Hospital of Shaanxi Traditional Chinese Medicine University, Xianyang (712000), Shaanxi, China

HE Xue-kui, Email: 15353362118@163. com

Objective: To observe the clinical efficacy of nicorandil for treating the patient with cardiac syndrome X (CSX) and its impact on vascular endothelial function.

Methods: A total of 140 CSX patients were randomly divided into 2 groups: Control group, the patients received conventional anti-angina therapy and Nicorandil group, based on conventional anti-angina therapy, the patients received additional oral nicorandil treatment. n=70 in each group. All patients received resting emission computed tomography (ECT) and treadmill exercise ECG stress test (TET). Blood levels of endothelin (ET-1), high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) and nitric oxide (NO) were examined before and 3 months after treatment.

Results: Compared with pre-treatment condition, the attack frequency of angina pectoris and positive rate of ECT were decreased after treatment in both groups, P<0.05; in Nicorandil group, the suspicious positive rate and positive rate of TET were reduced after treatment, P<0.05. Compared with Control group, Nicorandil group had the much lower suspicious positive rate and positive rate of TET after treatment, P<0.05. Blood tests indicated that compared with pre-treatment condition, ET-1 and hs-CRP were decreased, NO was increased after treatment in both groups, all P<0.05; blood levels of ET-1, hs-CRP and NO were different between 2 groups after treatment, all P<0.05.

Conclusion: Nicorandil could inhibit inflammatory factors, elevate endothelial function and therefore improve microvascular angina symptoms, increase exercise tolerance obviously.

Micro vascular angina; Nicorandil;Vascular endothelial function

2016-07-26）

（編輯：梅平）

712000 陜西省咸陽(yáng)市，陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科（賀學(xué)魁、董靜、趙運(yùn)、馬淑慧）；延安大學(xué)咸陽(yáng)醫(yī)院 內(nèi)分泌科（趙英娟）

賀學(xué)魁 副主任醫(yī)師 學(xué)士 主要從事冠心病、心律失常和糖尿病心肌病基礎(chǔ)及臨床研究 Email:15353362118@163.com

賀學(xué)魁

R541.4

A

1000-3614（2017）07-0676-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.07.013