孫 斌，尚 玲，王 皓

(1.青海省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，西寧 810007；2.青海省人民醫(yī)院干部保健科，西寧 810007)

不同海拔地區(qū)慢性阻塞性肺病急性加重期患者血清MGB1、sTREM-1水平變化及其與FEV1預(yù)計(jì)值百分比的關(guān)系

孫 斌1，尚 玲2，王 皓1

(1.青海省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，西寧 810007；2.青海省人民醫(yī)院干部保健科，西寧 810007)

目的 探討不同海拔地區(qū)慢性阻塞性肺病急性加重期(AECOPD)患者的血清高遷移率族蛋白1、可溶性髓系細(xì)胞觸發(fā)受體-1水平變化以及其與FEV1預(yù)計(jì)值百分比的相關(guān)性。方法 選擇2014年12月至2015年3月青海省人民醫(yī)院收治的AECOPD患者32例、穩(wěn)定期COPD患者30例；剛察縣醫(yī)院AECOPD患者25例、穩(wěn)定期患者27例。采用ELISA法測(cè)定血清HMGB1、sTREM-1含量，分析HMGB1、sTREM-1水平與FEV1預(yù)計(jì)值百分比的相關(guān)性。結(jié)果 西寧AECOPD組與西寧穩(wěn)定期組比較HMGB1、sTREM-1、FEV1預(yù)計(jì)值百分比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；剛察AECOPD組與剛察穩(wěn)定期組比較HMGB1、sTREM-1、FEV1預(yù)計(jì)值百分比有統(tǒng)計(jì)學(xué)的差異(P<0.05)；西寧AECOPD組與剛察AECOPD組比較HMGB1、sTREM-1、FEV1預(yù)計(jì)值百分比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；西寧穩(wěn)定期組與剛察穩(wěn)定期組比較HMGB1、sTREM-1、FEV1預(yù)計(jì)值百分比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。所有患者的HMGB1與FEV1預(yù)計(jì)值百分比呈負(fù)相關(guān)(r=-0.701，P<0.05)；sTREM-1與FEV1預(yù)計(jì)值百分比呈負(fù)相關(guān)(r=-0.710，P<0.05)。結(jié)論 一定海拔高度內(nèi)，隨著海拔的升高及疾病程度的加重，COPD患者的HMGB1、sTREM-1水平逐漸升高；所有患者的HMGB1、sTREM-1與FEV1預(yù)計(jì)值百分比呈負(fù)相關(guān)。

慢性阻塞性肺病 急性加重期 高原 血清高遷移率族蛋白1 可溶性髓系細(xì)胞觸發(fā)受體-1 FEV1預(yù)計(jì)值百分比

近年研究顯示，血清高遷移率族蛋白1(HMGB1)是一種重要的炎癥因子，可促進(jìn)多種晚期炎癥介質(zhì)釋放，在炎性反應(yīng)程度的評(píng)估中具有重要價(jià)值[1]。可溶性髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體(sTREM-1)是一種近年發(fā)現(xiàn)在炎性反應(yīng)中起重要作用的細(xì)胞膜受體，選擇性表達(dá)在中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等免疫細(xì)胞的表面，日漸成為早期感染的評(píng)價(jià)指標(biāo)[2]。

青海西寧平均海拔2 200 m，海北剛察平均海拔3 300 m。由于受低壓、低氧、低溫等惡劣環(huán)境因素的影響，使得高原居民COPD發(fā)病率明顯為高，成為高危易感人群[3]，且患病者發(fā)病急促，病情兇險(xiǎn)。目前有觀點(diǎn)認(rèn)為，HMGB1、sTREM-1等參與了COPD發(fā)病機(jī)制的不同階段。本研究擬探討高原地區(qū)兩個(gè)海拔條件下慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)患者血清HMGB1、sTREM-1水平的變化，并探討二者與FEV1預(yù)計(jì)值百分比的相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2014年12月至2015年3月青海省人民醫(yī)院收治的AECOPD患者32例(西寧AECOPD組)，其中男性22例，女性10例，年齡(54.15±7.24)歲；穩(wěn)定期COPD患者30例(西寧穩(wěn)定期組)，其中男性19例，女性11例，年齡(53.60±8.58)歲。同期剛察縣醫(yī)院收治AECOPD患者25例(剛察AECOPD組)，其中男性17例，女性8例，年齡(53.68±7.98)歲；穩(wěn)定期COPD患者27例(剛察穩(wěn)定期組)，其中男性18例，女性9例，年齡(56.66±7.09)歲。年齡經(jīng)顯著性檢驗(yàn)，F(xiàn)=0.953，P>0.05；性別χ2=0.232，P>0.05，各組間年齡、性別無差異，具有可比性。所有入選試驗(yàn)組的慢性阻塞性肺病患者均符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南》(2013年修訂版)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.2 檢測(cè)方法

入院后第二天采患者清晨空腹靜脈血5 mL，室溫放置30 min后，離心(3500r/min)15 min，微量槍取上層血清放置于-80 ℃的低溫冰箱中保存。采用ELISA法測(cè)定HMGB1、sTREM-1。ELISA試劑盒為美國(guó)R&D公司生產(chǎn)。肺功能[第一秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1預(yù)計(jì)值百分比)]測(cè)定采用德國(guó)耶格肺功能儀檢測(cè)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 不同海拔、組別的血清HMGB1、sTREM-1、FEV1預(yù)計(jì)值百分比比較

西寧AECOPD組與西寧穩(wěn)定期組HMGB1、sTREM-1的比較，及其與FEV1預(yù)計(jì)值百分比的比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；剛察AECOPD組與剛察穩(wěn)定期組HMGB1、sTREM-1的比較，及其與FEV1預(yù)計(jì)值百分比的比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；西寧AECOPD組與剛察AECOPD組HMGB1、sTREM-1的比較，及其與FEV1預(yù)計(jì)值百分比的比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；西寧穩(wěn)定期組與剛察穩(wěn)定期組HMGB1、sTREM-1的比較，及其與FEV1預(yù)計(jì)值百分比的比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。詳見表1。

Table 1 The comparison of HMGB1，sTREM-1 and FEV1 expected value in different

◆：Compared with Xining AECOPD group，P<0.05；▲：Compared with Xining stable COPD group，P<0.05；★：Compared with Gangcha AECOPD group，P<0.05.

2.2 COPD患者血清HMGB1、sTREM-1與FEV1預(yù)計(jì)值百分比的相關(guān)性分析

HMGB1與FEV1預(yù)計(jì)值百分比呈負(fù)相關(guān)(r=-0.701，P<0.05)；sTREM-1與FEV1預(yù)計(jì)值百分比呈負(fù)相關(guān)(r=-0.710，P<0.05)；HMGB1與sTREM-1呈正相關(guān)(r=0.875，P<0.05)。詳見圖1～3。

Figure 1 The correlation scatter diagram of HMGB1 and FEV1 expected value

Figure 2 The correlation scatter diagram of sTREM-1 and FEV1 expected value

Figure 3 The correlation scatter diagram of HMGB1 and sTREM-1

3 討論

COPD的發(fā)病機(jī)制探討目前有多種學(xué)說，其中最重要的是慢性炎癥學(xué)說。研究顯示[5-8]，氣道、肺實(shí)質(zhì)及肺血管的慢性炎癥主要是COPD的改變，中性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞及白介素-1、白介素-6、白細(xì)胞介素-8、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)炎癥介質(zhì)均參與了COPD的發(fā)生、發(fā)展過程。

HMGB1是真核細(xì)胞核內(nèi)的非組蛋白染色體結(jié)合蛋白，主要是細(xì)菌的脂多糖(LPS)及部分細(xì)胞因子，如IL-1、TNF-α刺激單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞后分泌產(chǎn)生，能與多種炎性因子相互作用，形成級(jí)聯(lián)反應(yīng)，參與疾病的病理過程[9]。目前的研究顯示，HMGB1在單核/巨噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞上的表達(dá)是由許多的促炎癥因子(如IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ等)大量分泌誘導(dǎo)的，這在COPD的發(fā)病機(jī)制中起著舉足輕重的作用。HMGB1對(duì)多種炎癥因子如IL-1、IL-10、TNF-α等均有影響。有研究表明[1]，血清HMGB1變化參與了COPD的發(fā)生發(fā)展，是COPD急性加重的炎癥機(jī)制之一。有研究顯示[10]，高海拔慢性肺源性心臟病患者急性發(fā)作期血清中HMGB1表達(dá)相比緩解期顯著升高，提示HMGB1可能參與了高海拔心肺疾病的發(fā)生、發(fā)展。本研究結(jié)果印證了這一觀點(diǎn)。

髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體(TREM)是一個(gè)與炎癥相關(guān)的免疫球蛋白超家族成員，其主要表達(dá)在中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞的細(xì)胞膜上。部分學(xué)者研究證明血清sTREM-1水平與肺部感染疾病程度高度相關(guān)，經(jīng)治療肺部感染控制后，sTREM-1水平進(jìn)行性下降，提示sTREM-1水平在評(píng)估疾病的病情程度及疾病的預(yù)后中具有極高的參考價(jià)值[11]。Phua等[12]研究發(fā)現(xiàn)，肺部感染和Anthonisen標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ型AECOPD患者組的sTREM-1水平顯著高于Anthonisen標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ、Ⅲ型急性加重組、健康對(duì)照組和支氣管哮喘組，說明sTREM-1水平可能對(duì)COPD的疾病評(píng)估和抗生素的使用有一定的指導(dǎo)作用。Radsak等[13]研究顯示，與健康對(duì)照組比較COPD組的sTREM-1含量明顯升高，sTREM-1水平與肺功能呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，sTREM-1可能是COPD潛在致病相關(guān)的炎性因子。Wu CL等[14]研究顯示，VAP(呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎)細(xì)菌培養(yǎng)陽性患者sTREM-1濃度明顯大于細(xì)菌培養(yǎng)陰性VAP患者，且在初步診斷后7～9天檢測(cè)sTREM-1含量預(yù)測(cè)死亡的敏感度為90%，特異性為87.5%。而Rohde G[15]等研究顯示，COPD患者血液中sTREM-1含量比非COPD的吸煙患者顯著增高，但是與AECOPD患者比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且病毒感染性AECOPD患者的sTREM-1含量比非病毒感染患者的顯著下降，其研究主要目的為觀察AECOPD患者的感染及非感染組的sTREM-1含量比較，而本研究COPD主要的加重因素為細(xì)菌感染，這可能是與該研究結(jié)果不一致的原因。對(duì)立的中文文獻(xiàn)有李曉娟[16]的學(xué)位論文：雖然血液sTREM-1濃度在AECOPD組、COPD穩(wěn)定期組及健康對(duì)照組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是同一患者在COPD穩(wěn)定期時(shí)的血sTREM-1濃度與其AECOPD時(shí)顯著下降，但其研究例數(shù)較本研究少，僅有17例，當(dāng)增加樣本例數(shù)時(shí)或可以有新的結(jié)論。

本研究結(jié)果顯示，同海拔地區(qū)AECOPD組血清HMGB1、sTREM-1水平明顯高于相應(yīng)穩(wěn)定期組和對(duì)照組，穩(wěn)定期組與對(duì)照組比較，前者血清HMGB1、sTREM-1水平明顯高于后者，高海拔地區(qū)HMGB1、sTREM-1水平高于中海拔地區(qū)，與相關(guān)文獻(xiàn)[17，18]報(bào)道一致。提示HMGB1、sTREM-1水平與AECOPD患者的病情及患者所處的海拔高度有關(guān)，考慮與氧分壓降低有關(guān)，長(zhǎng)期慢性的低氧、低溫可使機(jī)體產(chǎn)生過量氧自由基，從而激活免疫細(xì)胞、釋放相關(guān)促炎因子[19]，最終引起HMGB1、sTREM-1水平升高。且經(jīng)Pearson相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，AECOPD組血清HMGB1、sTREM-1與FEVl呈顯著負(fù)相關(guān)，表明HMGB1、sTREM-1等指標(biāo)與肺通氣功能有關(guān)。

綜上所述，血清HMGB1、sTREM-1與AECOPD的發(fā)生發(fā)展存在一定關(guān)系，且隨海拔高度不同而改變。

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Changes of HMGB1，sTREM-1 in patients with AECOPD at different altitudes and their relationship with FEV1 expected value

SUN Bin，SHANG Ling，WANG Hao

(1.Dept.of Intensive Care Unit，Qinghai Provincial People′s Hospital，Xining 810007； 2.Dept.of Cadres Medical Care，Qinghai Provincial People′s Hospital，Xining 810007)

Objective To investigate the changes of High Mobility Group Box-1(HMGB1)and soluble Triggering Receptor Expresses on Myeloid Cells-1(sTREM-1)in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease(AECOPD)at different altitudes and their relationship with Forced Expiratory volume in one second(FEV1)expected value.Method 32 cases with AECOPD and 30 cases with stable COPD were choose in Qinghai Provincial People′s Hospital from December 2014 to March 2015；25 cases with AECOPD and 27 cases with stable COPD were choose in Gangcha county hospital at the same time.The HMGB1 and sTREM-1 level were tested by ELISA method，and analyzed the relationship between HMGB1，sTREM-1 levels and FEV1 expected value.Result The HMGB1，sTREM-1 and FEV1 expected value of Xining AECOPD group compared with Xining stable COPD group were shown statistical difference(P<0.05).The HMGB1，sTREM-1 and FEV1 expected value of Gangcha AECOPD group compared with Gangcha stable COPD group were shown statistical difference(P<0.05)as well.The HMGB1，sTREM-1 and FEV1 expected value of Xining AECOPD group compared with Gangcha AECOPD group were also shown statistical difference(P<0.05).The HMGB1，sTREM-1 and FEV1 expected value of Xining stable COPD group compared with Gangcha stable COPD group were statistical difference(P<0.05).HMGB1 were negatively correlated with FEV1 expected value(r=0.701，P<0.05)；sTREM-1 were negatively correlated with FEV1 expected value(r=0.710，P<0.05).Conclusion Within a certain altitude，the levels of HMGB1 and sTREM-1 in patients with COPD increase with the altitude rise and disease worsen.HMGB1，sTREM-1 in all patients are negatively correlated with FEV1 expected value.

AECOPD Altitude HMGB1 sTREM-1 FEV1 expected value

R322.3

A

10.13452/j.cnki.jqmc.2017.02.009

2016-10-11

孫斌(1971～)，男，漢族，廣西籍，副主任醫(yī)師