劉軍莉，湯峰，劉川川，崔森，李占全

(1.青海大學(xué)高原醫(yī)學(xué)研究中心；2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院；3.高原醫(yī)學(xué)應(yīng)用基礎(chǔ)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室； 4.青海-猶他高原醫(yī)學(xué)聯(lián)合重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，青海 西寧 810000)

阿爾茨海默病淀粉樣蛋白抗原表位`的生物信息學(xué)預(yù)測(cè)*

劉軍莉1，2，3，4，湯峰1，3，4，劉川川1，3，崔森2，3#，李占全2，3&

(1.青海大學(xué)高原醫(yī)學(xué)研究中心；2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院；3.高原醫(yī)學(xué)應(yīng)用基礎(chǔ)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室； 4.青海-猶他高原醫(yī)學(xué)聯(lián)合重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，青海 西寧 810000)

目的 利用生物信息學(xué)預(yù)測(cè)阿爾茨海默病中淀粉樣前體蛋白的二級(jí)結(jié)構(gòu)及優(yōu)勢(shì)抗原表位，擬為今后基于Aβ蛋白表位疫苗的設(shè)計(jì)奠定基礎(chǔ)。方法 用Genbank獲取APP及氨基酸殘基片段Aβ1～42蛋白的氨基酸序列，應(yīng)用生物信息學(xué)在線軟件SOPMA預(yù)測(cè)上述蛋白的二級(jí)結(jié)構(gòu)，并通過IEDB、SYFPEITHI、Bcepred和ABCpred軟件在線預(yù)測(cè)APP及Aβ1～42的T、B細(xì)胞抗原表位。同時(shí)對(duì)上述蛋白的親水性、柔韌性、抗原傾向性及抗原暴露表面區(qū)域性進(jìn)行預(yù)測(cè)。結(jié)果 APP及Aβ1～42蛋白二級(jí)結(jié)構(gòu)中α-螺旋及延伸鏈比例分別為46.49%、52.38%，所占比例較高，有較強(qiáng)的抗原性，提示存在潛在的優(yōu)勢(shì)抗原性表位。進(jìn)一步通過不同生物信息學(xué)方法分析出APP的T細(xì)胞表位位于37～49、16～28、1～13、11～24、30～43、42～0；Aβ1～42蛋白的T細(xì)胞表位位于3～11(675～683)、1～11(673～683)、22～31(696～705)、31～39(705～713)。APP蛋白潛在的B細(xì)胞表位位于49～62、72～85、350～365、637～652；Aβ1～42蛋白的B細(xì)胞表位位于4～19(676～691)、26～39(700～713)、11～26(683～698)、26～41(698～713)。結(jié)論 APP及Aβ1～42蛋白存在潛在的優(yōu)勢(shì)抗原性表位，且Aβ1～42的抗原優(yōu)勢(shì)表位與APP優(yōu)勢(shì)表位不同，針對(duì)Aβ1～42設(shè)計(jì)更具有特異性的表位疫苗對(duì)APP無影響從而發(fā)揮更好的預(yù)防、治療作用。該結(jié)論為今后基于Aβ蛋白表位疫苗的設(shè)計(jì)奠定了理論基礎(chǔ)。

阿爾茨海默病 APP蛋白 二級(jí)結(jié)構(gòu) 表面抗原

β淀粉樣蛋白(amyloid-β，Aβ)為淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)的酶解產(chǎn)物，由細(xì)胞分泌，Aβ在腦內(nèi)的異常形成聚集產(chǎn)生的神經(jīng)毒性作用已經(jīng)被公認(rèn)為阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)形成和發(fā)展的關(guān)鍵因素[1-2]。APP經(jīng)過β、γ分泌酶依次裂解為Aβ1～40 、Aβ25～35、Aβ1～42等多種片段。有研究表明AD患者腦內(nèi)主要成分為Aβ1～42，而正常老年人和AD患者腦內(nèi)均存在Aβ1～40[3]，但Aβ1～42毒性更強(qiáng)，更容易聚集，形成Aβ沉積的核心，從而引發(fā)神經(jīng)毒性作用[4]。因此以Aβ1～42為靶標(biāo)研制疫苗阻斷和清除Aβ沉積，是預(yù)防和治療AD的一種有效策略。然而由于以Aβ1～42為抗原所產(chǎn)生的抗體會(huì)對(duì)APP產(chǎn)生相應(yīng)的免疫識(shí)別，對(duì)正常的機(jī)體功能造成損傷。因此，如何激活機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)Aβ1～42產(chǎn)生特異性高識(shí)別，并避免對(duì)APP蛋白正常功能的影響是AD預(yù)防與治療的科學(xué)難題。

本研究擬利用在線生物信息學(xué)軟件預(yù)測(cè)和分析APP及毒性片段Aβ1～42的二級(jí)結(jié)構(gòu)特征，同時(shí)應(yīng)用不同軟件預(yù)測(cè)APP及Aβ1～42潛在的 T 細(xì)胞和B細(xì)胞的優(yōu)勢(shì)抗原表位，并尋找出Aβ1～42的優(yōu)勢(shì)表位避免引入APP蛋白的優(yōu)勢(shì)表位，為今后基于Aβ蛋白的表位疫苗的設(shè)計(jì)奠定理論基礎(chǔ)。

1 材料與方法

1.1 獲取APP蛋白的氨基酸序列

從GenBankhttps：//www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/178616?report=fasta)獲取APP及Aβ1～42相應(yīng)的氨基酸序列[5]。GenBank記錄顯示，APP蛋白由770個(gè)氨基酸組成，Aβ1～42由42個(gè)氨基酸組成。見表1。

表1 APP蛋白及A β1～42蛋白的氨基酸序列的組成

Table 1 Amino acid sequence of APP protein and A β1～42 protein

1.2 預(yù)測(cè) APP蛋白及Aβ1～42蛋白的二級(jí)結(jié)構(gòu)特征

應(yīng)用在線生物信息學(xué)軟件SOPMA(https：//npsa-prabi.ibcp.fr/cgi- bin/secpred_sopma.pl)分析APP蛋白質(zhì)序列的二級(jí)結(jié)構(gòu)[6]。輸入所獲取APP蛋白及Aβ1～42蛋白的氨基酸序列，對(duì)這兩個(gè)蛋白的二級(jí)結(jié)構(gòu)的四個(gè)構(gòu)象狀態(tài)(α-螺旋結(jié)構(gòu)、延長(zhǎng)鏈結(jié)構(gòu)、β-轉(zhuǎn)角結(jié)構(gòu)和無規(guī)則卷曲結(jié)構(gòu))分別進(jìn)行分析。相似性閾值和窗口寬度的參數(shù)分別設(shè)置為8和17，其余參數(shù)為默認(rèn)值[7]。

1.3 預(yù)測(cè)APP蛋白及Aβ1～42蛋白的T細(xì)胞抗原表位

明確APP及Aβ1～42蛋白的二級(jí)結(jié)構(gòu)后，分別采用生物信息學(xué)軟件[IEDB(http：//tools.immuneepitope.org/main/index.html)[8]和Syfpeithi(http：//www.syfpeithi.de)]進(jìn)行人源 MHC1抗原 HLA-A*02：01 分析，以預(yù)測(cè)APP蛋白潛在的T細(xì)胞抗原表位。將APP及Aβ1～42蛋白質(zhì)的氨基酸序列按要求分別輸入上述網(wǎng)址，并且調(diào)整參數(shù)：“MHC allele(s)”設(shè)定為 HLA-A * 02：01，“l(fā)ength”設(shè)定為8、9、10，其余參數(shù)值不變。

1.4 預(yù)測(cè)APP蛋白及Aβ1～42蛋白的B細(xì)胞抗原表位

分別應(yīng)用下列在線軟件[Bcepred(http：//www.imtech.resin/raghava/bcepred/bcepred_submission.html)和ABCpred(http：//www.imtech.res.in/raghava/abcpred/)[9]分析APP及Aβ1～42蛋白質(zhì)潛在的B細(xì)胞抗原表位。將上述蛋白的氨基酸序列按要求分別輸入上述網(wǎng)址，并且調(diào)整參數(shù)：親水性為 2；抗原性傾向?yàn)?.8；彈性為1.9；表面暴露面積為2.4；其余參數(shù)值不變。并設(shè)置 ABCpred 軟件的抗原表位長(zhǎng)度分別為10、12、14、16，其余參數(shù)不變。

2 結(jié)果

2.1 預(yù)測(cè)APP及Aβ1～42蛋白的二級(jí)結(jié)構(gòu)特征

為評(píng)估APP及Aβ1～42蛋白的抗原特性，課題組應(yīng)用生物信息學(xué)軟件SOPMA預(yù)測(cè)上述蛋白的二級(jí)結(jié)構(gòu)。APP蛋白質(zhì)中的α螺旋結(jié)構(gòu)和無規(guī)則卷曲結(jié)構(gòu)極有可能是潛在的優(yōu)勢(shì)抗原表位。預(yù)測(cè)的二級(jí)結(jié)構(gòu)特征見圖1A、B。分析結(jié)果顯示，APP的二級(jí)結(jié)構(gòu)中α螺旋、無規(guī)則卷曲、延伸鏈、β轉(zhuǎn)角結(jié)構(gòu)的比例分別為46.69%、32.86%、13.38%、7.27%。見圖1(A)。Aβ1～42蛋白中的延伸鏈結(jié)構(gòu)和無規(guī)則卷曲結(jié)構(gòu)極有可能是潛在的優(yōu)勢(shì)抗原表位。其二級(jí)結(jié)構(gòu)中α螺旋、無規(guī)則卷曲、延伸鏈、β轉(zhuǎn)角結(jié)構(gòu)的比例分別為4.76%、23.81%、52.38%、19.05%。見圖1(B)。

圖中不同顏色的線條代表不同的二級(jí)結(jié)構(gòu)：藍(lán)色，α螺旋；綠色，β轉(zhuǎn)角；紅色，延伸鏈；紫色，無規(guī)卷曲.根據(jù)結(jié)構(gòu)特征圖可知APP蛋白在α螺旋最利于形成抗原表位，而Aβ1～42蛋白在延伸鏈有利于形成抗原表位.

Lines in different colors represent different secondary structures：Blue，α helix；green，β turn；red，extended strand；and purple， random coil.An increased number of α helix and extended strands in the protein corresponded with an increased likelihood of the protein forming an antigenic epitope.

圖1 APP蛋白及Aβ1～42蛋白的二級(jí)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)

Figure 1 Secondary structure prediction results for the APP and Aβ1-42 protein

2.2 預(yù)測(cè)APP及Aβ1～42蛋白的T細(xì)胞抗原表位

若能明確APP及Aβ1～42蛋白抗原表位的精確位置，對(duì)于研發(fā)表位疫苗極其重要。在此次研究中，使用不同在線軟件分別進(jìn)行APP及Aβ1～42蛋白的T細(xì)胞表位預(yù)測(cè)。用IEDB軟件預(yù)測(cè)高分值為99和100。然而，通過SYFPEITHI軟件預(yù)測(cè)高分值為14和29。盡管這兩種方法預(yù)測(cè)軟件所采用的評(píng)分系統(tǒng)各不相同，但其共同點(diǎn)是分值較高的位點(diǎn)區(qū)域即為被預(yù)測(cè)的潛在抗原表位。見表2～3。

表2 使用IEDB和Syfpeithi在線預(yù)測(cè)APP的T細(xì)胞抗原表位

Table 2 Analysis of the T cell epitopes of APP protein using IEDB and Syfpeithi online prediction software

IEDE：http：//tools.iedb.org/mhci/result_in_text/；Syfpeithi：http：//www.syfpeithi.de.

表3 使用IEDB和Syfpeithi在線預(yù)測(cè)Aβ1～42的T細(xì)胞抗原表位

Table 3 Analysis of the T cell epitopes of Aβ1-42 protein using IEDB and Syfpeithi online prediction software

序號(hào)IEDB起始位點(diǎn)氨基酸序列得分Syfpeithi起始位點(diǎn)氨基酸序列得分13EFRHDSGYE10031IIGLMVGGV25222EDVGSNKGAI98．533GLMVGGVVI2431DAEFRHDSGYE96．516KLVFFAEDV24422EDVGSNKGAIIG9626SNKGAIIGL2156HDSGYEVHHQ9630AIIGLMVGG29622EDVGSNKG944FRHDSGYEV22

IEDE：http：//tools.iedb.org/mhci/result_in_text/；Syfpeithi：http：//www.syfpeithi.de.

2.3 預(yù)測(cè)APP及Aβ1～42蛋白的B細(xì)胞表位

使用Bcepred軟件進(jìn)行預(yù)測(cè)，對(duì)APP的氨基酸序列的親水性、靈活性、抗原傾向性及抗原暴露表面區(qū)域性進(jìn)行分析。預(yù)測(cè)分析結(jié)果見圖2。預(yù)測(cè)分析出APP蛋白的有高親水性的3個(gè)區(qū)域見圖2 A：T192～205(氨基酸序列：ESDNVDSADAEEDD)、T214～222(氨基酸序列：DTDYADGSE)、T238～262(氨基酸序列：EEEEADDDEDDEDGDEVEEEAEEPV)；預(yù)測(cè)出的2個(gè)彈性區(qū)域見圖 2B：T53～57(氨基酸序列：DSDPS)、T98～102(氨基酸序列：CKRJR)；2個(gè)可能的抗原傾向性區(qū)域見圖 2C：T70～76(氨基酸序列：LQYCQEV)、110～121(氨基酸序列：HFVIPIRCLVGE)。2個(gè)可能的抗原表面暴露區(qū)域見圖2D：T100～106(氨基酸序列：RGRKQCK)、T501～507(氨基酸序列：EQKDRQH)。對(duì)Aβ1～42蛋白的氨基酸序列的親水性、靈活性、抗原傾向性及抗原暴露表面面積進(jìn)行分析。分析出Aβ1～42蛋白的有高親水性的1個(gè)區(qū)域見圖3 A：T24～26(氨基酸序列：VGS)；預(yù)測(cè)出的1個(gè)彈性區(qū)域見圖3B：T23～25(氨基酸序列：DVG)；1個(gè)抗原傾向性的區(qū)域見圖3：T14～17(氨基酸序列：HKQL)。

圖2 生物信息學(xué)軟件Bcepred預(yù)測(cè)APP蛋白的B細(xì)胞表位

A 親水性 B 彈性 C 抗原暴露表面積 D 抗原的傾向性

表4 生物信息學(xué)軟件ABCpred預(yù)測(cè)APP蛋白的B細(xì)胞抗原表位

Table 4 Analysis of the B cell epitopes of APP protein using ABC pred online prediction software

http：//www.imtech.res.in/raghava/abcpred/ABC_submission.html

表5 生物信息學(xué)軟件ABCpred預(yù)測(cè)Aβ1-42蛋白的B細(xì)胞抗原表位

Table 5 Analysis of the B cell epitopes of Aβ1-42 protein using ABCpred online prediction software

http：//www.imtech.res.in/raghava/abcpred/ABC_submission.html

3 討論

本研究結(jié)果顯示，APP及Aβ1～42蛋白存在潛在的優(yōu)勢(shì)抗原性表位，且Aβ1～42的抗原優(yōu)勢(shì)表位與APP優(yōu)勢(shì)表位不同。Aβ1～42的優(yōu)勢(shì)表位可避免引入APP蛋白的優(yōu)勢(shì)表位，從而激活機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)Aβ1～42產(chǎn)生特異性高識(shí)別，避免對(duì)APP蛋白的正常功能產(chǎn)生不利影響。該結(jié)論為今后基于Aβ蛋白表位疫苗的設(shè)計(jì)奠定基礎(chǔ)。

制備疫苗的最主要步驟是獲得有關(guān)抗原表位的信息。近年來，隨著生物信息學(xué)的快速發(fā)展，多參數(shù)、多方法分析預(yù)測(cè)提高了表位預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。申子剛等人[10]應(yīng)用DNAStarProtein軟件對(duì)FSHR胞外區(qū)的蛋白二級(jí)結(jié)構(gòu)和表面特征進(jìn)行分析，并在線進(jìn)行B細(xì)胞表位預(yù)測(cè)，預(yù)測(cè)出FSHR胞外區(qū)蛋白可能的抗原表位。蛋白質(zhì)的二級(jí)結(jié)構(gòu)與其表位分布密切相關(guān)。研究證實(shí)，α螺旋結(jié)構(gòu)在維持蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定中起重要作用，但α螺旋結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)于蛋白質(zhì)的內(nèi)部，因此不易與抗原分子結(jié)合[11]。與α螺旋結(jié)構(gòu)不同，延伸鏈及無規(guī)卷曲等結(jié)構(gòu)具有與配體特異性結(jié)合的結(jié)構(gòu)區(qū)域，且多出現(xiàn)于蛋白質(zhì)的表面，因而延伸鏈和無規(guī)卷曲結(jié)構(gòu)所在的區(qū)域是抗原表位形成的[12]有利部位。

本研究使用不同方法、設(shè)置不同參數(shù)分析了APP及毒性片段Aβ1～42蛋白的二級(jí)結(jié)構(gòu)。通過對(duì)前述蛋白的多種性質(zhì)采用不同算法進(jìn)行整合分析，從而提高所預(yù)測(cè)的抗原表位的準(zhǔn)確性和特異性。

通過在線軟件SOPMA分析，得出APP蛋白的二級(jí)結(jié)構(gòu)中有利于形成表面抗原的α螺旋結(jié)構(gòu)的比例為46.49%，Aβ1～42蛋白的延伸鏈結(jié)構(gòu)比例較高，為52.38%，提示有較強(qiáng)的抗原性。研究顯示，MHC-I 型的表位在預(yù)測(cè)的T細(xì)胞表位中的準(zhǔn)確率高達(dá)90%[13]。在中國(guó)人群中HLA-A *02：01是最常見的HLA-I類分子，陽性率為55%。因此，在此項(xiàng)研究中，我們將前述兩種蛋白抗原的HLA-A * 02：01 限制性表位使用 IEDB和SYFPEITHI在線軟件進(jìn)行預(yù)測(cè)分析。結(jié)果提示APP蛋白的T細(xì)胞表位位于37～49、16～28、1～13、11～24、30～43、42～50；Aβ1～42蛋白的T細(xì)胞表位位于3～11(675～683)、1～11(673～683)、22～31(696～705)、31～39(705～713)。B表位一般位于抗原分子的彈性區(qū)，具有可動(dòng)性，這一特性有利于抗原表位和抗體結(jié)合部位表現(xiàn)出最佳的結(jié)構(gòu)互補(bǔ)狀態(tài)。如果互補(bǔ)性提高，結(jié)合的親和力隨之增強(qiáng)。我們通過在線生物性信息學(xué)軟件和數(shù)據(jù)庫，對(duì)APP及Aβ1～42毒性片段進(jìn)行親水性、柔韌性、抗原傾向性及抗原表面積暴露區(qū)域性進(jìn)行B表位預(yù)測(cè)，分析得出APP蛋白潛在的B細(xì)胞表位位于49～62、 72～85、350～365、637～652；Aβ1～42蛋白的B細(xì)胞表位位于4～19(676～691)、26～39(700～713)、11～26(683～698)、26～41(698～713)。

本研究結(jié)果顯示APP及Aβ1～42均存在抗原的優(yōu)勢(shì)表位，且Aβ1～42的抗原優(yōu)勢(shì)表位與APP優(yōu)勢(shì)表位不同。針對(duì)AD中毒性片段Aβ1～42設(shè)計(jì)出更具有特異性的表位疫苗，并尋找出Aβ1～42的優(yōu)勢(shì)表位避免引入APP蛋白的優(yōu)勢(shì)表位，從而發(fā)揮更好的預(yù)防、治療作用。該結(jié)論為今后基于Aβ蛋白表位疫苗的設(shè)計(jì)奠定了理論基礎(chǔ)。

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Bioinformatic Prediction of Epitopes in The Amyloid β-Protein Antigen of Alzheimer′s Disease※

LIU jun-li1，2，3，4，TANG feng1，3，4，LIU chuan-chuan1，3，CUI sen2，3#，LI zhan-quan2，3&

(1.Research Center for Altitude Medicine；2.Qinghai University Affiliated Hospital； 3.The Key laboratory of high altitude medicine of Qinghai Province； 4.Qinghai-Utah Joint Research Lab for High Altitude Medicine，Xining 810000，China)

Objective The present study aims to predict the secondary structure and the T-and B-cell epitopes for the amyloid β-protein antigen，in order to reveal the dominant epitopes of the antigen.Methods The secondary structure of the protein was analyzed using SOPMA server.The T-cell and B-cell epitopes of APP and Aβ1～42 were predicted using IEDB，Syfpeithi，Bcepred and ABCpred online software.The characteristics of hydrophilicity，flexibility，antigenic propensity and exposed surface area were predicted.Result The α helix and extended strand accounted for 46.49% and 52.38% of the secondary structure of the APP and Aβ1～42 protein，respectively.This was indicative of the presence of potential dominant antigenic epitopes in these two proteins.The T-cell epitopes of APP and Aβ1～42 were analyzed by different bioinformatics methods.The high scoring T-cell epitopes of APP were located at positions 37～49，16～28，1～13，11～24，30～43 and 42～50；Aβ1～42 were 3～11(675～683，1～11(673～683)，22～31(696～705)，31～39(705～713)；B-cell epitopes of APP and Aβ1～42 were located at positions 49～62，72～85，350～365，637～652 and 4～19(676～691)，26～39(700～713)，11～26(683～698)，26～41(698～713)，respectively.Conclusions APP and Aβ1～42 have the potential advantage of antigenic epitopes，and their antigenic epitopes were different.If the epitope vaccine designed for A 1～42 has no effect on APP，it will provide a theoretical basis for the study of epitope vaccines in the future.

Alzheimer′s disease Amyloid Precursor protein Secondary structure Epitopes

※：青海省科技廳自然科學(xué)基金項(xiàng)目(2017-ZJ-771)；#：通信作者，教授，博士研究生導(dǎo)師，E-mail 13897284366@139.com；&：通信作者，教授，博士研究生導(dǎo)師 ，E-mail Li-zhanquan@163.com 劉軍莉(1977～)，女，漢族，甘肅籍，副主任醫(yī)師，在讀博士

R741

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10.13452/j.cnki.jqmc.2017.02.004

2017-4-26