戚永磊 趙瑩 陳焯文

硼替佐米聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療多發(fā)性骨髓瘤的應用與優(yōu)越性分析

戚永磊 趙瑩 陳焯文

目的探究硼替佐米聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療多發(fā)性骨髓瘤的優(yōu)越性。方法80例多發(fā)性骨髓瘤患者為研究對象, 隨機分為觀察組與對照組, 每組40例。以低劑量硼替佐米聯(lián)合地塞米松為基礎治療方案, 對照組聯(lián)合沙利度胺治療, 觀察組聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療, 治療9周后比較兩組患者近期治療效果和治療期間不良反應情況。結(jié)果觀察組患者的完全緩解(CR)率為30.00%, 深度反應率為80.00%, 均顯著高于對照組的10.00%、45.00%, 差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。兩組患者不良反應發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。結(jié)論對于多發(fā)性骨髓瘤患者使用硼替佐米聯(lián)合環(huán)磷酰胺加以治療, 安全性強,近期效果顯著, 值得進一步推廣。

硼替佐米；環(huán)磷酰胺；多發(fā)性骨髓瘤；優(yōu)越性

在以往, 多發(fā)性骨髓瘤(MM)被認為是一種不可治愈性疾病, 既往治療方案例如強的松聯(lián)合馬法蘭(MP)、卡氮芥+潑尼松+馬法蘭+長春新堿+環(huán)磷酰胺(M2)、阿霉素+長春新堿+地塞米松(VAD)等治療多發(fā)性骨髓瘤的效果不佳, CR率僅為3%～10%, 中位生存期為3年左右［1］。雖說大劑量化療聯(lián)合自體造血干細胞移植術(shù)(ASTC)能夠在一定程度上改善患者預后［2］, 但無病生存期和總生存期依舊較短。由此可見, 使用何種有效方式提升多發(fā)性骨髓瘤治療效果已經(jīng)成為了廣大醫(yī)務人員所面臨的問題。硼替佐米為全球首個被批準上市的蛋白酶體抑制藥物, 其在治療多發(fā)性骨髓瘤方面有著較好效果, 可在取得顯著治療效果的同時降低不良反應發(fā)生率。環(huán)磷酰胺(CTX)治療該疾病的臨床效果也已經(jīng)被專家們所認同, 當前國內(nèi)關于硼替佐米聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療多發(fā)性骨髓瘤的應用研究尚少, 為了探究其在治療多發(fā)性骨髓瘤疾病的優(yōu)越性, 結(jié)合實際情況, 本文擇取2015年1月～2016年12月本院收治的80例多發(fā)性骨髓瘤患者為研究對象, 將其隨機分為觀察組與對照組, 每組40例。對其中觀察組患者使用小劑量硼替佐米聯(lián)合環(huán)磷酰胺進行治療。具體報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 擇取2015年1月～2016年12月本院收治的80例多發(fā)性骨髓瘤患者為研究對象, 經(jīng)診斷和臨床檢查,患者確診。符合衛(wèi)計委最新頒布的關于多發(fā)性骨髓瘤的臨床診斷標準, 患者知曉實驗過程, 自愿參加實驗調(diào)查, 在此同時簽署了《知情同意書》?；颊呔鶠槭装l(fā)病例, 就M蛋白類型來看, 免疫球蛋白G(IgG)者 49例, 免疫球蛋白A(IgA)者 25例,輕鏈型者 6例。骨髓漿細胞比例為7%～98%。合并癥21例、合并骨折與溶骨41例。D-S分期情況為：Ⅰ期15 例, Ⅱ期22例, Ⅲ期 43例。其中男61例, 女19例, 年齡42.8～76.9歲,平均年齡(62.4±5.8)歲。將患者隨機分成觀察組與對照組,每組40例。

1.2 方法 患者入院后, 于第1、4、8、11天皮下注射或者快速靜脈滴注劑量為1.3 mg/(m2·d)的硼替佐米(西安楊森制藥有限公司, 國藥準字J20120055), 于1～4 d靜脈注射劑量40 mg地塞米松(福建省泉州海峽制藥有限公司, 國藥準字H35021358), 65歲以上者或感染時劑量減半或停用。

觀察組患者1～4 d、8～11 d靜脈注射劑量為500 mg/m2靜脈滴注環(huán)磷酰胺(商品名：安道生, 德國 Baxter Oncology GmbH公司, 注冊證號：H20110407)。對照組患者在此期間口服沙利度胺片(常州制藥廠有限公司, 國藥準字H32026129),劑量為50～200 mg/d。所有患者化療效果達到部分緩解(PR)標準時, 均服用沙利度胺片維持, 劑量為50～200 mg。3周為1個 療程, 治療3個療程?；颊哂? d常規(guī)使用伐昔洛韋(山東新時代藥業(yè)有限公司, 國藥準字H20073866), 3 g/d, 直至治療結(jié)束。治療時間為9周。

1.3 觀察指標及療效判定標準 比較兩組患者近期治療效果, 其中包含CR率和深度反應率。療效判定標準本實驗使用世界衛(wèi)生組織(WHO)最新制定的關于多發(fā)性骨髓瘤臨床治療標準, 對患者治療效果進行全面評價, 分為CR、較好部分緩解(VGPR)、PR、微小緩解(MR)［3］。CR率=CR例數(shù)/總例數(shù)×100%。深度反應率=(CR+VGPR)/總例數(shù)×100%。 (深度反應率與有效率相似, 指的是藥物起效程度)。比較兩組患者治療期間不良反應(誘導性神經(jīng)病變、血小板減少、白細胞減少、帶狀皰疹、惡心、乏力)情況。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用S P S S 20.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期治療效果比較 觀察組患者的C R率為30.00%,深度反應率為80.00%, 均顯著高于對照組的10.00%、45.00%,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表1。

2.2 兩組治療期間不良反應情況比較 治療期間內(nèi), 兩組患者不良反應癥狀主要為乏力、惡心、白細胞減少。經(jīng)治療后,患者好轉(zhuǎn), 未對治療造成顯著影響。兩組患者不良反應發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表2。

表1 兩組近期治療效果比較［n(%), %］

表2 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較［n(%)］

3 討論

老年人是罹患多發(fā)性骨髓瘤高發(fā)群體, 既往化療方案治療該疾病療效不佳。在進入新藥時代之后, 不管是首發(fā)型疾病, 還是復發(fā)型疾病, 硼替佐米均能顯示出良好的治療效果。

硼替佐米為哺乳動物細胞內(nèi)26S蛋白酶體糜蛋白酶樣活性的可逆抑制藥物。該類型蛋白酶體位大型蛋白質(zhì)復合體能夠?qū)Ψ旱鞍灼鸬浇到庑Ч７旱鞍酌阁w通道于調(diào)整特異性蛋白在細胞濃度起到相當顯著作用, 以起到維持細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定效果。若蛋白發(fā)生水解, 會對細胞內(nèi)多級信號串聯(lián)造成影響, 在這種作用下, 細胞內(nèi)環(huán)境平衡被打破, 細胞死亡。而對于26S蛋白酶體加以抑制, 能夠抑制特異性蛋白水解。有體外實驗證實, 該藥物對于多種類癌細胞均存在細胞毒性,其能夠延遲包含多發(fā)性骨髓瘤在內(nèi)的腫瘤生長速度。另外也能夠增加癌細胞對于其余放療藥物對腫瘤細胞DNA損傷程度, 提升腫瘤細胞對于化療藥物敏感性, 降低耐藥性。

有國外學者證實［4］, 對于惡性血液病患者, 使用濃度為1.3 mg/(m2·d)的硼替佐米, 其26S蛋白酶體抑制率可達60%,當增加藥物濃度時, 抑制率未提升。本實驗使用1.3 mg/(m2·d)為治療劑量, 取得較好效果。

雖說硼替佐米在治療多發(fā)性骨髓瘤疾病方面療效顯著,但值得說明的是, 單純使用該藥物治療復發(fā)率較高［5］。因此臨床上多使用聯(lián)合方案對患者實施治療, 以期望取得更為顯著的臨床效果。環(huán)磷酰胺是細胞功能烷化劑和細胞周期非特異性藥物, 國外多使用環(huán)磷酰胺聯(lián)合硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤［6］。環(huán)磷酰胺于體外不存在抗腫瘤活性, 當進入人體后,首先在肝臟內(nèi)在微粒體功能下, 通過氧化酶轉(zhuǎn)化生成醛磷酰胺［7］。但該物質(zhì)穩(wěn)定性差, 于腫瘤細胞內(nèi)分解為丙烯醛和酰胺氮芥, 后者對于癌細胞具備細胞毒性［8］。該藥物能夠?qū)Π┘毎腄NA和RNA功能加以干擾, 對于DNA的影響更大。其能夠和DNA發(fā)生交叉聯(lián)結(jié), 進而起到抑制DNA合成效果,對于S期作用更為顯著［9］。

有研究［10］證實, 以硼替佐米為治療基礎加入一定劑量的環(huán)磷酰胺不但能夠提升多發(fā)性骨髓瘤細胞死亡率, 減少腫瘤負荷, 還能夠改變患者免疫抑制機體環(huán)境, 提升患者機體免疫力, 降低腫瘤細胞逃逸率。本次實驗結(jié)果可見, 觀察組患者的完全緩解(CR)率為30.00%, 深度反應率為80.00%,均顯著高于對照組的10.00%、45.00%, 差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。兩組患者不良反應發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。結(jié)果證實使用小劑量硼替佐米聯(lián)合環(huán)磷酰胺加以治療可提升近期治療效果, 安全性高。本實驗未對患者遠期治療效果加以調(diào)查, 需進一步擴大樣本量, 增加觀察時長,以探析硼替佐米聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療多發(fā)性骨髓瘤的優(yōu)越性。該方案對多發(fā)性骨髓瘤患者近期療效確切, 但遠期療效及對自體造血干細胞移植的影響尚未明確, 有待進一步觀察研究。

綜上所述, 對于多發(fā)性骨髓瘤患者使用硼替佐米聯(lián)合環(huán)磷酰胺加以治療, 安全性強, 近期效果顯著, 值得進一步推廣。

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Application of bortezomib combined with cyclophosphamide in the treatment of multiple myeloma and its superiority analysis

QI Yong-lei, ZHAO Ying, CHEN Zhuo-wen.
Department of Blood Lymphology, Foshan City First People’s Hospital, Foshan 528000, China

ObjectiveTo explore the superiority of bortezomib combined with cyclophosphamide in the treatment of multiple myeloma.MethodsA total of 80 multiple myeloma patients as study subjects were randomly divided into observation group and control group, with 40 cases in each group.The therapeutic regimen was based on low-dose bortezomib and dexamethasone, and the control group was treated with thalidomide.The observation group was treated with cyclophosphamide.After 9 weeks of treatment, short-term therapeutic effect and adverse reactions during treatment were compared in two groups.ResultsThe observation group had complete remission (CR) rate as 30.00% and depth reaction rate as 80.00%, which were all significantly higher than 10.00% and 45.00% in the control group, and their difference had statistical significance (P＜0.05).Both groups had no statistically significant difference in occurrence of adverse reaction (P＞0.05).ConclusionCombination of bortezomib and cyclophosphamide in the treatment of multiple myeloma patients is safe and it has remarkable short-term effect.So it is worthy of further promotion.

Bortezomib; Cyclophosphamide; Multiple myeloma; Superiority

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2017.14.002

2017-03-29］

528000 佛山市第一人民醫(yī)院血液淋巴科