王濤 王鋼 王佳 田杰祥 楊芳 王麗琴 劉海龍

甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕骨病科，甘肅 蘭州 730020

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid athritis，RA)是以侵蝕性、對稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的慢性、全身性的自身免疫性疾病，我國的患病率約為0.32%～0.36%左右[1]，是風(fēng)濕科的常見病，目前尚無特效的治療方法。該病的治療以內(nèi)科藥物為主，常用非甾體抗炎藥和改善病情的抗風(fēng)濕藥、糖皮質(zhì)激素、生物制劑等，甲氨喋呤(methotrexate，MTX)與來氟米特片(leflunomide，LEF)是最常用的改善病情的抗風(fēng)濕藥物，多個(gè)研究證實(shí)治療RA是有效的[2]，但LEF潛在的致畸作用及MTX的副作用是顯而易見的，而且即使采用改善病情的抗風(fēng)濕藥物治療，仍有部分患者不敏感，長期處于較高的疾病活動度[3]。因此尋求中醫(yī)藥，采用中西醫(yī)結(jié)合的綜合治療方案成為目前的臨床趨勢。筆者師從甘肅省名中醫(yī)王鋼教授，王鋼教授以中醫(yī)辨證施治理論為指導(dǎo)，采用自擬方消痹湯聯(lián)合西藥治療瘀血痹阻型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，取得滿意療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

共觀察RA病例60例，均選取 2015年1月至 2016 年6月就診于甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕骨病科門診的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組各30例，治療組中男7例，女23例；年齡37～67歲，平均(51.10±6.13)歲；病程1～9年，平均病程(3.60±2.76)年。對照組中男6例，女24例；年齡35～68歲，平均(50.23±5.83)歲；病程9個(gè)月～10年，平均病程(3.72±2.63)年。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照美國風(fēng)濕病學(xué)會1987年的分類標(biāo)準(zhǔn)[4]，具備下述7項(xiàng)中4項(xiàng)者：(1)晨僵至少1 h，持續(xù)時(shí)間≥6 w；(2)3個(gè)或3個(gè)以上關(guān)節(jié)腫，持續(xù)時(shí)間≥6 w；(3)腕、掌指、近端指間關(guān)節(jié)腫，持續(xù)時(shí)間≥6 w；(4)對稱性關(guān)節(jié)腫，持續(xù)時(shí)間≥6 w；(5)皮下結(jié)節(jié)；(6)手和腕的X線改變(至少有骨質(zhì)疏松及關(guān)節(jié)間隙狹窄)；(7)類風(fēng)濕因子陽性。

1.2.2中醫(yī)證候辨證依據(jù)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]。瘀血痹阻證主癥：關(guān)節(jié)腫脹刺痛，或疼痛夜甚，關(guān)節(jié)屈伸不利，晨僵，關(guān)節(jié)畸形。次癥：皮下硬節(jié)，關(guān)節(jié)局部膚色晦暗，肌膚干燥無光澤，或肌膚甲錯(cuò)，婦女月經(jīng)量少或閉經(jīng)。舌脈：舌質(zhì)紫暗，有瘀斑或瘀點(diǎn)，脈沉細(xì)澀。具備主癥2項(xiàng)和次癥中2項(xiàng)者參照舌脈可辨證為本證。

1.2.3納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)西醫(yī)診斷為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；(2)中醫(yī)辨證符合瘀血痹阻證；(3)肝腎功能、白細(xì)胞正常；(4)年齡35～70歲；(5)簽署知情同意書者。

1.2.4排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)者；(2) 晚期患者，關(guān)節(jié)嚴(yán)重畸形，關(guān)節(jié)功能 IV 級者；(3)重疊其他風(fēng)濕病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、嚴(yán)重的膝骨關(guān)節(jié)炎等者；(4)合并心、腦、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病者；(5)妊娠或哺乳期婦女、精神病患者等。

2 方法

2.1 治療方法

對照組服用甲氨喋呤(上海信誼藥廠有限公司生產(chǎn)，2.5 mg/片，國藥準(zhǔn)字H31020644)10 mg每周一次，來氟米特片(福建匯天生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，10 mg/片，國藥準(zhǔn)字H20050175)20 mg一日一次。連續(xù)治療12周程后觀察療效。必要時(shí)服用依托考昔，并如實(shí)記錄。

治療組在對照組的基礎(chǔ)上加用消痹湯加減。基本處方：紅花20 g、桃仁20 g、地龍10 g、當(dāng)歸15 g、牛膝15 g、雞血藤30 g、沒藥9 g(包煎)、木瓜20 g、元胡15 g、三七粉6 g(沖服)、甘草6 g。加減：氣虛者加黃芪、黨參。風(fēng)邪偏盛加防風(fēng)、威靈仙；寒邪偏盛加桂枝、制川烏、細(xì)辛；濕邪偏盛加薏苡仁、防己、茯苓；濕熱重者加忍冬藤、虎杖；病在項(xiàng)背加葛根；關(guān)節(jié)僵直，骨節(jié)畸形選加蜂房、烏稍蛇、全蝎。用法：水煎，取汁400 ml，每日一劑，分2次服用。必要時(shí)服用依托考昔，并如實(shí)記錄。

2.2 觀察指標(biāo)及方法

2.2.1安全性指標(biāo)：檢查血壓、心率、呼吸，血、尿、便常規(guī)，肝、腎功能及心電圖，治療前后各檢測1 次。

2.2.2療效性指標(biāo)：(1)疾病活動度評價(jià)。采用國際上通常采用的包括28個(gè)關(guān)節(jié)數(shù)的疾病活動度(DAS28)[6]， 28個(gè)關(guān)節(jié)計(jì)分包括雙肩、雙肘、雙腕、雙手掌指關(guān)節(jié)、雙手近端指間關(guān)節(jié)、雙膝關(guān)節(jié)。DAS28=0.56×sqrt(壓痛關(guān)節(jié)數(shù)+0.28×sqrt(腫脹關(guān)節(jié)數(shù))+0.7×Ln(血沉)×1.08+0.16。DAS28<2.6分為緩解期；2.65.1分為疾病高活動度。(2)臨床癥狀體征評價(jià)。記錄晨僵時(shí)間、休息痛、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、雙手握力、20 m步行時(shí)間及健康評價(jià)問卷(health assessment questionnaire，HAQ)評分，分別于治療前后進(jìn)行評價(jià)。(3)實(shí)驗(yàn)室檢查評價(jià)。檢測治療前后血清中C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor，RF)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素-1(interleukin-1，IL-1)水平。由甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科完成。

2.2.3不良反應(yīng)：根據(jù)患者是否出現(xiàn)過敏、惡心、嘔吐、胃脘痛、腹痛腹瀉、白細(xì)胞及轉(zhuǎn)氨酶異常等，并根據(jù)其嚴(yán)重程度進(jìn)行分級，1級：安全，無任何不良反應(yīng)；2級：比較安全，有不良反應(yīng)，但不需做任何處理可繼續(xù)給藥；3級：有中等程度的不良反應(yīng)，做處理后可繼續(xù)給藥；4級：因不良反應(yīng)中止試驗(yàn)。

2.3 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

參照美國風(fēng)濕病學(xué)會推薦的RA病情改善的ACR標(biāo)準(zhǔn)[7]：評估采用ACR20、ACR50和ACR70標(biāo)準(zhǔn)。ACR20表示患者的整體病情，包括CRP、ESR、患者自我評價(jià)、醫(yī)生評價(jià)、日常生活自理能力等方面的改善程度達(dá)到20%；ACR50表示患者的整體病情的改善程度達(dá)50%；ACR70表示患者的整體病情的改善程度達(dá)70%。其中ACR70定義為顯效，ACR20-ACR50定義為有效，未達(dá)到ACR20則為無效?？傆行?(n顯效+n有效)/n×100%。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3 結(jié)果

3.1 兩組患者臨床療效比較

兩組均有較好的治療作用，治療組總有效率為93.3%，對照組總有效率為83.3%。經(jīng)Ridit分析，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較(n/%)Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups (n/%)

3.2 兩組患者疾病活動度評價(jià)

治療結(jié)束后，兩組 DAS28 評分均下降(P<0.05)，治療組DAS28評分均低于對照組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

3.3 兩組患者各項(xiàng)臨床癥狀指標(biāo)比較

治療結(jié)束后，兩組患者晨僵時(shí)間、休息痛、壓痛個(gè)數(shù)、腫脹個(gè)數(shù)、20 m步行時(shí)間、雙手握力和健康狀況問卷(HAQ)均明顯改善，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組患者在上述各指標(biāo)方面的改善程度較對照組更為明顯，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表2 兩組DAS28評分比較Table 2 Comparison of DAS28 scores between

注：與對照組比較，*P<0.05；與同組治療前比較，#P<0.05(表3、4同)。

表3 兩組患者各項(xiàng)臨床癥狀指標(biāo)比較Table 3 Comparison of clinical symptoms between the two groups

3.4 患者治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

兩組治療后，CRP、ESR、RF、TNF-α及IL-1水平較治療前均顯著減少(P<0.05)；治療組治療后 CRP、ESR、RF、TNF-α及IL-1水平變化與對照組相比更為明顯，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

3.5 合并用藥

治療組有4例患者服用依托考昔60 mg一日一次，服藥3～4 d后停藥。對照組有8例患者服用依托考昔60 mg一日一次，服藥5～7 d后停藥。

3.6 安全性評價(jià)

治療組出現(xiàn)不良反應(yīng)4例，發(fā)生率為13.33%，其中胃燒灼感3例，頭痛1例；對照組出現(xiàn)不良反應(yīng)6例，發(fā)生率為20%，其中惡心、納差2例，頭暈1例，白細(xì)胞輕度降低1例，谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高2例，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示治療組在安全性方面明顯優(yōu)于對照組。所有不良反應(yīng)均在停藥或?qū)ΠY治療后消失，兩組患者治療后尿常規(guī)、便常規(guī)、腎功能、心電圖無明顯異常。其安全級別均為 3 級，經(jīng)對癥處理后均可繼續(xù)給藥。

4 討論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎屬祖國醫(yī)學(xué)“痹證”的范疇。多因正氣不足感受風(fēng)、寒、濕、熱之邪而成，正如《素問·痹論》曰：“風(fēng)寒濕三氣雜至合而為痹也”。王鋼教授認(rèn)為無論風(fēng)、寒、濕、熱之邪或正氣虛弱，均可導(dǎo)致瘀血的產(chǎn)生，瘀血貫穿于RA整個(gè)過程。氣血運(yùn)行不暢是痹證的主要病理環(huán)節(jié)?；钛龇ㄊ侵委燁愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎必不可少的原則。瘀血痹阻型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎較為常見，病程較長，病情較重，單純使用西藥治療效果不佳，且藥物的不良反應(yīng)比較明顯。王鋼教授運(yùn)用自擬消痹湯加減聯(lián)合西藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎瘀血痹阻證，取得了較好的臨床療效。方中桃仁、紅花、當(dāng)歸、雞血藤、三七粉、元胡，活血祛瘀、通絡(luò)止痛；沒藥重在消腫止痛；川牛膝具有通絡(luò)活血、祛風(fēng)除濕、通利關(guān)節(jié)之功效。在諸多活血化瘀藥中配伍當(dāng)歸、雞血藤，意在養(yǎng)血活血，使瘀去不傷血；地龍能通血脈、利關(guān)節(jié)，其性走竄善行，與紅花、沒藥配伍以消脈絡(luò)之瘀滯，木瓜可以舒筋活絡(luò)，方中甘草不僅可調(diào)和諸藥性能，又可緩急止痛。諸藥合用共奏活血化瘀，通絡(luò)止痛之效。同時(shí)現(xiàn)代研究證實(shí)，活血化瘀中藥不僅能有效解除骨骼局部瘀滯、改善骨組織的血供及代謝功能，對內(nèi)分泌系統(tǒng)功能紊亂等病因有直接的糾正作用[8]。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病因及發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，很多學(xué)者通過對該病的研究表明，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)生與IL-1、TNF-α等細(xì)胞因子具有直接關(guān)系，IL-1造成患者的炎性反應(yīng)和細(xì)胞增生，促使患者的滑膜細(xì)胞浸潤，而TNF-α?xí)斐苫ぜ?xì)胞分泌膠原酶、基質(zhì)金屬蛋白酶、細(xì)胞黏附分子上升，介導(dǎo)關(guān)節(jié)炎性反應(yīng)，加重患者的癥狀，同時(shí)IL-1與TNF-α都是一種有效的刺激破骨細(xì)胞的分化或成熟的細(xì)胞因子，破骨細(xì)胞通過細(xì)胞間相互作用和多種細(xì)胞因子調(diào)控來介導(dǎo)骨破壞，是RA關(guān)節(jié)破壞的主要原因[9-11]。本研究將消痹湯聯(lián)合甲氨蝶呤、來氟米特應(yīng)用于RA的治療，結(jié)果顯示，治療組患者的總有效率顯著高于對照組，且對IL-1、TNF-α的抑制同樣高于對照組，提示聯(lián)合治療組更有利于控制RA炎癥。由此推論，消痹湯對IL-1、TNF-α可能具有一定的抑制作用，具體作用機(jī)理需進(jìn)一步研究。

綜上所述，消痹湯聯(lián)合西藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，在提高療效、控制癥狀、改善實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等方面均有較強(qiáng)的優(yōu)勢，值得臨床推廣應(yīng)用。