楊亞旭 邵麗娟 朱曉舟 朱琦 孔桂美* 卜平

1.揚州大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 揚州 225001 2.江蘇省中西醫(yī)結(jié)合老年病防治重點實驗室，江蘇 揚州 225001 3.上海光華中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200052

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種常見的易導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞或者殘疾的慢性全身性炎癥疾病。不同種族的發(fā)病率不一，世界范圍內(nèi)的發(fā)病率約為1%，其中歐洲人種發(fā)病率高于亞洲人種[1]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎屬于中醫(yī)痹癥范疇，常見痹證主要有風(fēng)寒濕型、風(fēng)濕熱型、痰瘀痹阻型、肝腎陰虛型等。其中肝腎陰虛型發(fā)病率為26.8%，在文獻中出現(xiàn)的頻率為54.55%[2]。墨西哥一家醫(yī)院將類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、終末期腎病、糖尿病患者的生活治療相對比后發(fā)現(xiàn)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的生活質(zhì)量最差[3]。骨質(zhì)疏松(Osteoporosis，OP)是自身免疫性疾病的常見并發(fā)癥之一[4]。骨質(zhì)疏松最常見的不良事件是脆性骨折和重復(fù)骨折[5]。美國每年約有超過200萬患者因骨質(zhì)疏松導(dǎo)致脆性骨折，對此每年約花費190億美元[6]。一項基于568名骨質(zhì)疏松患者真實世界的調(diào)查研究顯示肝腎陰虛型骨質(zhì)疏松的患者占總?cè)藬?shù)的36.62%[7]。故能預(yù)測肝腎陰虛型RA患者繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的情況，早期預(yù)防可以有效提高患者的生活質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2015年10月至2016年5月來自上海光華中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院住院患者。符合1987年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷標準或者2009年ACR/EULAR提出的RA診斷標準且中醫(yī)證型為肝腎陰虛型，且未經(jīng)過正規(guī)抗骨質(zhì)疏松治療、未使用激素治療的患者。其中女性均為絕經(jīng)后婦女，男性年齡均大于50歲，不具有骨科手術(shù)史且不伴有其他代謝性疾病。(同時選取中醫(yī)證型為濕熱痹阻型的患者作為骨質(zhì)疏松發(fā)病情況的對照)

1.2 實驗設(shè)計

選取符合標準的患者，進行常規(guī)血細胞分析、血沉(ESR)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、類風(fēng)濕因子測定(IgMRF、IgARF、IgGRF)、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(抗CCP抗體)檢測、骨代謝指標(骨鈣素osteocalcin，OT；I型膠原交聯(lián)C末端肽CTX；I型膠原N端前肽，PINP；甲狀旁腺激素，PTH；1,25(OH)2D3)檢查和使用雙能X線儀器(DXA)對腰椎及左髖部進行骨密度(BMD)檢查。

1.3 療效評價

骨量正常：BMD在正常成人骨密度平均值的1個標準差(SD)之內(nèi);骨量減少：BMD較正常成人骨密度平均值降低1～2.5個標準差;骨質(zhì)疏松：BMD較正常成人骨密度平均值降低2.5個標準差以上。腰椎選取L1-L4平均值、髖部選擇去除大轉(zhuǎn)子數(shù)據(jù)的最低BMD值進行評價。

1.4 統(tǒng)計分析

實驗數(shù)據(jù)用表示，統(tǒng)計分析使用SPSS19.0對數(shù)據(jù)進行單因素方差分析，兩兩對比使用LSD法，使用Spearman相關(guān)性分析進行分析，使用似然比、多元logstic回歸預(yù)測其危險因素。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共選取符合標準的肝腎陰虛型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者64人。其中男性11人，平均年齡為65.73±18.39歲，女性共53人，平均年齡為63.58±9.51歲。骨量正常組共有12人，占總數(shù)的18.75%，其中男性患者3人，女性9人；骨量減少組共22人，占34.38%，其中男性患者6人，女性16人；骨質(zhì)疏松組共30人，占46.88%，男性患者2人，女性患者28人。

濕熱痹阻型RA患者共66人，其中骨量正常組24人，占36.36%；骨量減少組30人，占45.45%；骨質(zhì)疏松組共12人，占18.18%。

2.2 統(tǒng)計分析

2.2.1類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎各項診斷指標相關(guān)性:使用Spearman分析類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎各項診斷指標相關(guān)性，具體詳見下表1。

表1 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎各項指標相關(guān)性Table 1 Correlation of various indexes of rheumatoid arthritis

注：*P<0.05

2.2.2類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎各項診斷指標與骨密度之間聯(lián)系：(1)方差分析各因素組間差異：將骨密度按照骨量正常、骨量減少、骨質(zhì)疏松標準進行分組，將各因素進行分析，具體詳見表2。

表2 骨量正常組、骨量減少組、骨質(zhì)疏松組各因素組間差異Table 2 The differences in indexes among the normal control, osteopenia and osteoporosis groups

注：*P<0.05

(2)LSD法兩兩比較各組間差異：將骨密度按照骨量正常、骨量減少、骨質(zhì)疏松標準進行分組，將各因素組間兩兩對比分析，具體詳見表3。

表3 骨量正常組、骨量減少組、骨質(zhì)疏松組各因素兩兩比較組間差異Table 3 Pairwise comparison among the normal control, osteopenia and osteoporosis groups

注：*P<0.05

(3)Spearman相關(guān)性分析(見表4)

表4 Spearman分析各因素間相關(guān)性Table 4 Analysis of the correlation among the various factors

注：*P<0.05

(4)似然比檢驗(見表5)

表5 各因素與BMD似然比檢驗Table 5 Various factors and BMD likelihood ratio test

注；*P<0.05

(5)多元logistic回歸

將似然比比較后有顯著意義的因素進行多元logistic回歸，按照樣本平均年齡65歲，血沉是否異常，抗CCP抗體是否為高滴度進行分組賦值后進行統(tǒng)計分析(具體見表6)。

(6)預(yù)測分析

按照樣本平均年齡65歲，血沉是否異常，抗CCP抗體是否為高滴度患者按BMD是否達到骨質(zhì)疏松標準進行分組后發(fā)現(xiàn)(具體見表7)。

表6 多元logistic回歸分析Table 6 Multivariate logistic regression

注：*P<0.05

3 結(jié)論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎肝腎陰虛患者骨質(zhì)疏松的發(fā)病率為46.88%，明顯較濕熱痹阻型RA患者的骨質(zhì)疏松發(fā)病率(18.18%)高。其中骨密度值與抗CCP抗體滴度有關(guān)，即抗CCP抗體高滴度的患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生率較高。骨量正常組患者的血紅蛋白數(shù)值較骨量減少及骨質(zhì)疏松組更高；CRP、ESR與PTH水平呈顯著負相關(guān)關(guān)系；IgMRF、抗CCP抗體、PTH水平與髖部BMD水平呈現(xiàn)明顯的負相關(guān)關(guān)系；IgMRF與CTX、PINP、1,25(OH)2D3呈顯著正相關(guān)關(guān)系。年齡、ESR、抗CCP抗體水平與BMD值關(guān)系密切，均為繼發(fā)骨質(zhì)疏松的危險因素，其中年齡大于65歲，ESR、抗CCP抗體水平較高、血紅蛋白水平較低的RA肝腎陰虛型患者，即RA控制不佳的肝腎陰虛型患者更易患繼發(fā)性骨質(zhì)疏松。

表7 各因素對骨質(zhì)疏松發(fā)生情況比較Table 7 Comparison of various factors on the occurrence of osteoporosis

4 討論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是以關(guān)節(jié)滑膜慢性炎癥為主的自身免疫性疾病,能引起關(guān)節(jié)腫痛,早期會出現(xiàn)關(guān)節(jié)骨質(zhì)疏松繼而導(dǎo)致軟骨破壞,關(guān)節(jié)間隙變窄,晚期關(guān)節(jié)畸形,最終出現(xiàn)不同程度的殘疾[8]。骨質(zhì)疏松是RA患者骨和關(guān)節(jié)侵犯的早期表現(xiàn)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者不論男女，骨密度的降低和骨質(zhì)疏松的發(fā)生率均高于正常人群[9]。本研究將病例收集期間的病例數(shù)較多的兩種中醫(yī)類型骨質(zhì)疏松的發(fā)病率進行比較后發(fā)現(xiàn)：肝腎陰虛型RA患者骨質(zhì)疏松的發(fā)病率明顯高于濕熱痹阻型。肝腎同源，肝主筋，《素問·經(jīng)脈別論》:“肝之氣血虧虛，筋膜失養(yǎng)，則筋力不健，運動不利?！蹦I主骨，生髓。關(guān)節(jié)為筋骨之會，肝腎陰虛則筋骨失去濡養(yǎng)，從而易造成筋骨枯萎、骨質(zhì)破壞等危害。故中醫(yī)辨證分型肝腎陰虛與骨質(zhì)疏松關(guān)系密切。絕經(jīng)、年齡也是公認的易導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的因素。骨質(zhì)疏松的主要檢測指標還是骨密度值[10]。

本研究發(fā)現(xiàn)，RA的診斷標準ESR、CRP、IgMRF、IgARF、IgGRF、抗CCP抗體之間存在正相關(guān)關(guān)系。即各項指標均可評價RA的發(fā)生及進展情況。肝腎陰虛型RA患者的骨密度值與年齡、急性炎癥指標關(guān)系不密切，但與抗CCP抗體數(shù)值相關(guān)(表2)?？笴CP抗體越高，骨密度值越低，這與Guler H[11], Bongi SM[12]的研究結(jié)果相似。故在對RA的治療時降低抗CCP抗體滴度，可以減低骨質(zhì)疏松的發(fā)生情況。血紅蛋白是高等生物體內(nèi)負責(zé)運載氧的一種蛋白質(zhì)。RA患者體內(nèi)特殊的內(nèi)環(huán)境會影響血紅蛋白的生成，易造成慢性貧血[13]。本研究發(fā)現(xiàn)血紅蛋白數(shù)值在骨量正常與骨量減少、骨量正常與骨質(zhì)疏松組間存在差異，骨量正常組的血紅蛋白數(shù)值較高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(表3)。即血紅蛋白減少的患者，骨密度值較低，這與貧血是腰椎骨質(zhì)疏松的一個重要風(fēng)險因子的觀點一致[14]。由表4可知，CRP、ESR與PTH水平呈顯著負相關(guān)關(guān)系，即急性炎癥因子水平越高，PTH水平越低。IgMRF、抗CCP抗體、PTH水平與髖部BMD水平呈現(xiàn)明顯的負相關(guān)關(guān)系，IgMRF、抗CCP抗體數(shù)值越高，髖部BMD數(shù)值越低。IgMRF與CTX、PINP、1,25(OH)2D3呈顯著正相關(guān)關(guān)系。由表5、6、7可知，腰椎是否達到骨質(zhì)疏松主要與年齡、血沉、抗CCP抗體有關(guān)，其中年齡大于65歲患者較年齡小于65歲患者髖骨質(zhì)疏松的概率約多一倍左右；血沉異常患者的腰椎及髖部骨質(zhì)疏松的發(fā)生率均為血沉正?；颊叩?0倍左右；抗CCP抗體高滴度患者腰椎骨質(zhì)疏松的發(fā)生率為其他患者的7倍多、髖部骨質(zhì)疏松的發(fā)生率為其他患者的9倍余。年齡、ESR、抗CCP抗體水平與BMD值關(guān)系密切，均為繼發(fā)骨質(zhì)疏松的危險因素，其中年齡大于65歲，ESR、抗CCP抗體水平較高的RA肝腎陰虛型患者更易患繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，即類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎控制不佳的年紀較大的肝腎陰虛型患者更易患有骨質(zhì)疏松。但本文選用的樣本量較少，故結(jié)果仍需要大樣本數(shù)據(jù)驗證。