許士璐 王芳 李招霞 付正菊

青島大學附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東 青島 266003

骨質(zhì)疏松癥在絕經(jīng)后婦女中發(fā)病率高，所導致的骨折可帶來患者長期臥床、并發(fā)感染、致殘等危害，不僅增加患者的痛苦且治療成本高，故骨質(zhì)疏松需要長期治療以降低骨折風險，提高生活質(zhì)量。 唑來膦酸(密固達)作為第三代雙膦酸鹽能夠抑制破骨細胞介導的骨吸收，減少椎體骨折的風險[1-2]，已證實單次靜脈注射唑來膦酸能夠在用藥后至少12個月內(nèi)降低骨轉(zhuǎn)換，增加骨密度[3]，提示其存在持久作用。在本研究中，觀察連續(xù)治療3年的患者36例，評價其治療療效、不良反應、疼痛緩解情況、新發(fā)骨折率等。

1 材料和方法

1.1 研究對象

納入標準: 參照WHO 骨質(zhì)疏松診斷標準，至少有一部位骨密度低于同性別峰值骨量-2.5標準差或以上，伴或不伴病理性骨折。排除標準: 患有慢性腎功能不全(血清肌酐清除率<30 mL/min)、嚴重消化系統(tǒng)疾病、甲狀腺疾病(甲亢或甲減)、甲狀旁腺功能亢進或減低、惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移等可影響骨代謝的疾病，近6個月內(nèi)曾服用過糖皮質(zhì)激素類等影響骨代謝的藥物。

研究組：選擇2011年2月至2016年6月于我院就診的使用唑來膦酸的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松女性36例，年齡52 ～ 73歲，平均62.5歲。

對照組：隨機選擇36例患者，在年齡、骨密度、VAS疼痛評分方面與研究組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法

對照組予以每天服用阿法骨化醇1.0 μg、鈣爾奇D 1片。

研究組患者在每天服用同等劑量阿法骨化醇、鈣爾奇 D的基礎上，在基線(第0天)、12個月和24個月時各接受1次唑來膦酸5 mg靜脈滴注，每次滴注時間不少于15 min，注射完畢后給予生理鹽水100 mL沖管。用藥期間加強水化，并囑患者多飲水以促進藥物排泄。觀察所有患者至第36個月。

1.3 檢查方法

應用雙能X線骨密度儀對每例患者分別在基線、第12、24、36個月時檢測腰椎1-4、左側股骨頸、左側全髖3個部位骨密度。

1.4 觀察指標及評價標準

1.4.1骨密度：每例患者在基線、第12、24、36個月時檢測L1-4、股骨頸、全髖骨密度，并對骨密度值進行對比分析。

1.4.2安全性指標: 觀察唑來膦酸輸注后有無發(fā)熱、流感樣癥狀、骨痛、頭痛、心悸等不良反應發(fā)生率、持續(xù)時間等。

1.4.3疼痛緩解評估: 采用視覺模擬疼痛評分法(visual analogue score, VAS)。在附有平均刻度0～10的橫線上，刻度0：無痛；刻度1～3：有輕微疼痛，但不影響睡眠及日常工作、生活；刻度4～6：疼痛影響睡眠，但尚可忍受；刻度7～10：有較強烈的疼痛，難以忍受，影響睡眠。讓患者根據(jù)自我感覺在橫線上標明疼痛的程度。分別在基線、第12、24、36個月時對患者的疼痛程度進行評估。

1.4.4統(tǒng)計兩組患者應用藥物3年內(nèi)新發(fā)骨折的數(shù)量及類型。

1.5 統(tǒng)計學處理

2 結果

2.1 骨密度變化情況

治療前(0 月)兩組腰椎1-4、股骨頸及全髖骨密度比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療第12、24、36個月后以上部位的骨密度較對照組同時期顯著增加(P<0.01); 治療后研究組的骨密度高于同部位前一時期的骨密度(P<0.05)，見表1。

2．2 不良反應

對照組單純使用骨化醇、鈣劑口服，無用藥后不良反應發(fā)生。

研究組第一次輸注后出現(xiàn)不良反應的發(fā)生率為62%，常見的癥狀依次為:發(fā)熱15例(41.7%)，流感樣癥狀(包括頭痛、乏力、咳嗽、流涕)2例(5.6%)，骨痛4例(11.1%)。1 例罕見不良反應為輸注1 d 后出現(xiàn)發(fā)熱伴血小板下降(135×109/L降至97×109/L)。未出現(xiàn)肝、腎功損害及心律失常、下頜關節(jié)壞死等不良反應。發(fā)熱多于輸注后約24小時左右出現(xiàn)，平均體溫38.3 ℃，最高體溫可達39.2 ℃，給予非甾體類藥物解熱后多于發(fā)熱后1～2天體溫恢復正常; 骨痛多位于腰背部，均在輸注后第1～2天內(nèi)發(fā)生，給予葡萄糖酸鈣靜脈推注可明顯改善。第2次輸注后出現(xiàn)發(fā)熱5 例(13.9%)，骨痛1例(3%)。第3次輸注后出現(xiàn)發(fā)熱2例(5.6%)。

組別治療時間L1-4股骨頸全髖對照組(n=36)0 m0.673±0.0570.676±0.0590.663±0.06012 m0.679±0.0620.683±0.0610.671±0.06124 m0.666±0.0570.678±0.0590.666±0.06336 m0.656±0.0560.658±0.0620.649±0.062研究組(n=36)0 m0.682±0.0540.665±0.0480.674±0.05312 m0.748±0.062△?0.743±0.055△?0.741±0.058△?24 m0.786±0.066△?0.786±0.063△?0.791±0.060△?36 m0.818±0.074△?0.821±0.063△?0.838±0.063△?

注:與對照組同時期比較，△P<0.01; 與同部位前一時期比較，*P<0.05
Note: Compared with the control group at the same time point,△P<0.01; Compared with the previous measurement at the same site,*P<0.05

2.3 疼痛緩解評估

治療前(0 m)兩組疼痛評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P> 0.05)；研究組治療第12、24、36個月后疼痛評分下降明顯多于對照組同一時期，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療后研究組各時期疼痛評分低于前一時期(P<0.05)，見表2。

表2 兩組各時期VAS比較Table 2 Comparison of VAS between the treatment group and the control group

注：與對照組同時期比較，△P<0.05; 與前一時期比較，*P<0.05
Note: Compared with the control group at the same time point,△P<0.05; compared with the previous measurement,*P<0.05

2.4 新發(fā)骨折情況

對照組共發(fā)生新發(fā)骨折4例，骨折部位分別位于腰椎(2例)、肋骨、股骨頸，其中3例行手術治療。研究組新發(fā)骨折1例，位于第12胸椎，于輸注第1次唑來膦酸后第11個月時發(fā)生。

3 討論

隨著中國老齡化形勢的愈加嚴峻，骨質(zhì)疏松已成為不可忽視的疾病。骨質(zhì)疏松引起的骨折具有高致病率、高致殘率、高死亡率等特點，使個人和社會付出高額醫(yī)療費用[4]，髖部骨折后的一年里患者死亡率升高20%[5],因此骨質(zhì)疏松的預防和治療顯得尤為重要?？诜p膦酸鹽因其復雜的用藥說明及潛在的副作用對許多患者不方便或適用，且長期治療的依從性差[6,7]，對治療骨質(zhì)疏松藥物不理想的依從性可降低抗骨折的效果[8,9]。唑來膦酸是一種對礦化骨具有高度親和力的氨基雙膦酸鹽，在靜脈滴注至少15分鐘后會快速集中到骨組織，通過甲戊二羥酸途徑抑制法尼基焦磷酸合成酶(FPP合成酶)的活性進而抑制破骨細胞的形成和破骨細胞介導的骨吸收。唑來膦酸這種相對長期的作用正是因為其對礦化骨的高度集中吸附能力[10]。已證實一年一次靜脈注射唑來膦酸可持續(xù)降低骨轉(zhuǎn)換、增加骨密度，從而減少用藥頻率、實現(xiàn)更好的依從性[11]。HORIZON-PFT是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的大型國際研究，其指出接受唑來膦酸治療3年后參試者椎體骨折減少70%，髖部骨折減少41%，非椎體骨折減少25%，所有臨床骨折減少33%，臨床椎體骨折減少77%，且腰椎、全髖和股骨頸的骨密度均顯著高于對照組(P<0.001)[1]。目前國內(nèi)連續(xù)應用唑來膦酸的的相關報道較少，已有研究證實連續(xù)注射唑來膦酸兩年治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松能有效提升L2-4、股骨頸、Wards 三角和大轉(zhuǎn)子部位的骨密度[12]。在本研究中進一步觀察連續(xù)治療3年的患者，與國外各研究相似，連續(xù)使用唑來膦酸能有效持續(xù)提升骨密度。

唑來膦酸具有良好的安全性和廣泛的耐受性。用藥后常出現(xiàn)的不良反應包括發(fā)熱、骨痛、流感樣癥狀、頭痛、關節(jié)疼痛等[1,13]。本研究中第1次輸注后出現(xiàn)不良反應的發(fā)生率為62%，多數(shù)為發(fā)熱，給予解熱鎮(zhèn)痛藥(如洛索洛芬納)后多數(shù)患者可于發(fā)熱后1～2天體溫恢復正常；數(shù)例患者治療后出現(xiàn)骨痛，臨床中發(fā)現(xiàn)用藥前、后預防性注射數(shù)次葡萄糖酸鈣可明顯減少骨痛的發(fā)生幾率；研究中未出現(xiàn)房顫、下頜骨壞死、腎功能損傷等少見不良反應。與HORIZON研究相似，在第2、3次輸注唑來膦酸后不良反應發(fā)生率明顯減少，且不良反應癥狀明顯減輕。

綜上所述，連續(xù)3年應用密固達能夠持續(xù)提升骨密度、明顯改善疼痛癥狀，總體安全性高，相對于口服類雙膦酸鹽藥物患者依從性好。