劉會彬 吳韓 王小琴

·論著·

他克莫司聯(lián)合激素治療IgA腎病的Meta分析

劉會彬 吳韓 王小琴

目的系統(tǒng)評價他克莫司（FK506）聯(lián)合激素治療IgA腎病的有效性及安全性。方法計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、MEDLINE、PubMed、Te Cochrane Library和SCI，檢索時限均為從建庫至2017年3月，并手工檢索國內(nèi)相關(guān)專業(yè)雜志及會議資料，查找他克莫司聯(lián)合激素治療IgA腎病的隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCT）。按照Cochrane系統(tǒng)評價方法，由兩名評價者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立選擇文獻(xiàn)、提取資料、評價納入研究質(zhì)量并交叉核對后，采用RevMan5．3軟件進(jìn)行Meta分析。對二次變量資料采用比值比（OR）為效應(yīng)量，連續(xù)變量資料采用均數(shù)差（MD）為效應(yīng)量。結(jié)果最終納入9個RCT，均為國內(nèi)研究。有8個RCT為他克莫司聯(lián)合激素組與激素組比較，1個RCT為他克莫司聯(lián)合激素組與他克莫司組比較。Meta分析結(jié)果顯示：①與激素組比較，納入研究時患者為輕中度腎功能損傷的他克莫司聯(lián)合激素組血肌酐更高［MD＝1．00，95%CI（0．36，1．65），P＝0．002］；納入研究時患者血肌酐＜221μmol／L的他克莫司聯(lián)合激素組與激素組比較，治療后血肌酐差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝－0．77，95%CI（－6．47，4．93），P＝0．79］。②與激素組比較，他克莫司聯(lián)合激素組在總有效率［OR＝1．68，95%CI（0．60，4．71），P＝0．32］、完全緩解率［OR＝1．99，95%CI（0．91，4．35），P＝0．09］、24 h尿蛋白定量［MD＝－0．09，95%CI（－0．52，0．34），P＝0．68］、腎小球?yàn)V過率［MD＝－2．44，95%CI（－8．18，3．30），P＝0．40］、不良反應(yīng)發(fā)生率［OR＝0．94，95%CI（0．59，1．49），P＝0．80］等方面無明顯差異。結(jié)論他克莫司聯(lián)合激素治療IgA腎病與單純使用激素比較療效和安全性無明顯差異，且可能使表現(xiàn)為輕中度腎功能損傷的IgA腎病患者血肌酐更高。期待高質(zhì)量、大樣本的多中心臨床試驗(yàn)進(jìn)一步論證。

他克莫司；激素；IgA腎?。籑eta分析；隨機(jī)對照試驗(yàn)

IgA腎病是原發(fā)性腎小球疾病的一種，其病理特征為以IgA或以IgA為主的免疫球蛋白在腎小球系膜區(qū)呈顆粒狀或團(tuán)塊狀彌漫沉積。在我國有文獻(xiàn)報(bào)道，IgA腎病的發(fā)病率居原發(fā)性腎小球疾病首位，約占總數(shù)的10．8%，為導(dǎo)致終末期腎臟疾?。╡nd stage renal disease，ESRD）的常見病因［1］。本病的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，可能與免疫反應(yīng)、遺傳、感染、炎癥介質(zhì)、凝血機(jī)制異常等因素有關(guān)［2］；國內(nèi)外尚無特異的有效治療方案，主要給予血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等［3］。

他克莫司（FK506）為鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，主要通過抑制白細(xì)胞介素2（interleukin 2，IL－2）的釋放達(dá)到全面抑制T細(xì)胞的活化以及T輔助細(xì)胞依賴B細(xì)胞的增生作用［4］。已有研究證實(shí)其治療腎病綜合征尤其是難治性腎病綜合征有效［5］。近年來，應(yīng)用他克莫司聯(lián)合激素治療IgA腎病的報(bào)道日漸增多，但此方案與單純激素治療相比能否真正使IgA腎病患者受益仍有爭議。本研究收集所有他克莫司聯(lián)合激素治療IgA腎病隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCT），采用系統(tǒng)評價的方法客觀評價他克莫司聯(lián)合激素治療IgA腎病的有效性及安全性，以期為其臨床應(yīng)用提供一定幫助。

資料與方法

一、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1．研究類型 RCT，無論是否采用盲法或分配隱藏，語種限定為中文和英文。

2．研究對象 經(jīng)腎活檢明確診斷為原發(fā)性IgA腎病的患者，性別、年齡、種族、國籍等不限。

3．排除標(biāo)準(zhǔn) ①繼發(fā)性IgA腎病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、過敏性紫癜、乙型病毒性肝炎、銀屑病、干燥綜合征等所致的IgA腎??；②近1個月內(nèi)使用過免疫抑制治療；③伴有嚴(yán)重并發(fā)癥、其他重大腎臟疾病、孕婦及哺乳期女性；④非隨機(jī)對照試驗(yàn)、重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)無法提取的文獻(xiàn)。

4．干預(yù)措施 2組均采取常規(guī)基礎(chǔ)治療，包括降壓、利尿、糾正水電解質(zhì)紊亂、控制并發(fā)癥等對癥治療。觀察組給予他克莫司聯(lián)合激素治療；對照組給予其他藥物；觀察時間大于6個月。

5．結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)為完全緩解率和有效緩解率，其中完全緩解定義為24 h尿蛋白＜0．3～0．5 g，且血肌酐不超過治療前的2倍；有效緩解定義為尿蛋白較治療前減少50%以上，且血肌酐不超過治療前的2倍。次要結(jié)局指標(biāo)為24 h尿蛋白定量、血肌酐、不良反應(yīng)發(fā)生率等。

二、文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、MEDLINE、PubMed、Te Cochrane Library和SCI數(shù)據(jù)庫，納入他克莫司聯(lián)合激素治療IgA腎病的RCT，檢索時限均為從建庫至2017年3月，并手工檢索國內(nèi)相關(guān)專業(yè)雜志及會議資料。中文檢索詞包括IgA腎病、他克莫司、FK506、普樂可復(fù)、激素等；英文檢索檢索詞包括IgA nephropathy、Tacrolimus、FK506、calcineurin inhibitor、corticosteroids等，以CNKI和PubMed為例，其具體檢索策略見圖1。

圖1 CNKI和PubMed檢索策略

三、數(shù)據(jù)提取

由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行資料提取并交叉核對，如遇分歧討論解決。資料提取內(nèi)容包括：研究題目、作者、發(fā)表時間及發(fā)表雜志等基本資料；研究方法、樣本量、隨訪時間、治療后有效率及完全緩解率、24 h尿蛋白定量、血肌酐、腎小球?yàn)V過率、不良反應(yīng)發(fā)生率等。

四、質(zhì)量評價

按照Cochrane手冊5．1．0［6］的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)評價納入研究質(zhì)量，包括隨機(jī)方法是否正確、是否采用盲法、是否分配隱藏、有無退出（失訪）、基線是否一致及是否采用意向治療等分析。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5．3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。首先分析各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性，采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α＝0．1，I2＝50%。若P≥0．10且I2≤50%，提示各研究結(jié)果間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若P＜0．1和（或）I2＞50%，則提示各研究結(jié)果間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大，需分析異質(zhì)性來源，采用亞組分析或敏感性分析等進(jìn)行處理，若不能找到明顯的異質(zhì)性來源，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。二次變量資料采用比值比（OR）為效應(yīng)量，連續(xù)變量資料采用均數(shù)差（MD）為效應(yīng)量。采用漏斗圖分析潛在的發(fā)表偏倚。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索出文獻(xiàn)282篇，通過閱讀文題及摘要，排除綜述、重復(fù)發(fā)表及與研究內(nèi)容無關(guān)文獻(xiàn)268篇，進(jìn)一步閱讀全文排除非隨機(jī)對照及無法提取數(shù)據(jù)文獻(xiàn)后，最終納入9個RCT［7－16］。（圖2）

圖2 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

二、納入研究文獻(xiàn)的一般情況及方法學(xué)質(zhì)量分析

納入的9個RCT［7－16］（共466例患者）均為國內(nèi)研究；其中有8個RCT［7－10，12－15］（共398例患者）為他克莫司聯(lián)合激素組與激素組比較，1個RCT［11］（共68例患者）為他克莫司聯(lián)合激素組與他克莫司組比較。9個RCT［7－16］均未使用雙盲法，僅對結(jié)果測量者實(shí)施盲法，均不清楚是否實(shí)施分配隱藏、選擇性報(bào)告結(jié)果及是否有其他偏倚來源。只有3個RCT［9－10，14］明確交代運(yùn)用的隨機(jī)方法（隨機(jī)數(shù)字表法），其余RCT［7－8，11－13，15］僅提及“隨機(jī)”。有1個RCT［11］的數(shù)據(jù)不完整，其余RCT［7－10，12－15］均報(bào)道了完整的結(jié)果數(shù)據(jù)。（表1、2）

三、Meta分析結(jié)果

1．總有效率 有8個RCT［7－10，12－15］（共398例患者）比較他克莫司聯(lián)合激素組與激素組的總有效率；各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0．07，I2＝49%）；沒有找到明顯的異質(zhì)性來源，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，2組總有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR＝1．68，95%CI（0．60，4．71），P＝0．32］，見圖3。

2．完全緩解率 有8個RCT［7－10，12－15］（共398例患者）比較他克莫司聯(lián)合激素組與激素組的完全緩解率；各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0．005，I2＝66%），未找到明顯的異質(zhì)性來源，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，2組完全緩解率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR＝1．99，95%CI（0．91，4．35），P＝0．09］。（圖4）

表1 納入研究文獻(xiàn)的一般情況

表2 方法學(xué)質(zhì)量分析

3．24 h尿蛋白定量 有6個RCT［7－10，13－14］（共314例患者）比較他克莫司聯(lián)合激素組與激素組治療后24 h尿蛋白定量；各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0．01，I2＝94%），未找到明顯的異質(zhì)性來源，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，2組治療后24 h尿蛋白定量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝－0．09，95%CI（－0．52，0．34），P＝0．68］。（圖5）

4．血肌酐 以納入研究患者治療前的血肌酐水平進(jìn)行分組。第1組（納入研究時患者輕中度腎功能損傷）的3個RCT［9，13－14］（共154例患者）比較了他克莫司聯(lián)合激素組與激素組治療后血肌酐水平；各研究結(jié)果間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0．87，I2＝0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，他克莫司聯(lián)合激素組治療后血肌酐水平高于激素組［MD＝1．00，95%CI（0．36，1．65），P＝0．002］，見圖6。第2組（納入研究時患者血肌酐＜221μmol／L）的4個RCT［7－8，10，15］（共204例患者）比較他克莫司聯(lián)合激素組與激素組治療后血肌酐水平；各研究結(jié)果間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較好（P＝0．16，I2＝42%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，2組治療后血肌酐差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝－0．77，95%CI（－6．47，4．93），P＝0．79］，見圖7。

5．腎小球?yàn)V過率 2個RCT［9，13］（共64例患者）比較他克莫司聯(lián)合激素組與激素組治療后腎小球?yàn)V過率；各研究結(jié)果間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0．17，I2＝48%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，2組治療后腎小球?yàn)V過率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝－2．44，95%CI（－8．18，3．30），P＝0．40］。（圖8）

6．不良反應(yīng) 8個RCT［7－10，12－15］（共398例患者）比較他克莫司聯(lián)合激素組與激素組的不良反應(yīng)發(fā)生率；各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0．91，I2＝0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR＝0．94，95%CI（0．59，1．49），P＝0．80］（圖9）。他克莫司聯(lián)合激素治療的不良反應(yīng)主要為糖耐量異常、血糖升高及肝功能損害，其他有腎功能惡化、胃腸道反應(yīng)、精神癥狀等。

圖3 他克莫司聯(lián)合激素組與激素組治療IgA腎病總有效率的Meta分析

圖4 他克莫司聯(lián)合激素組與激素組治療IgA腎病完全緩解率的Meta分析

圖5 他克莫司聯(lián)合激素組與激素組治療IgA腎病后24 h尿蛋白定量的Meta分析

圖6 （第1組）他克莫司聯(lián)合激素組與激素組治療IgA腎病后血肌酐水平的Meta分析

圖7 （第2組）他克莫司聯(lián)合激素組與激素組治療IgA腎病后血肌酐水平的Meta分析

圖8 他克莫司聯(lián)合激素組與激素組治療IgA腎病后腎小球?yàn)V過率的Meta分析

圖9 他克莫司聯(lián)合激素組與激素組治療IgA腎病不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

討 論

IgA腎病為導(dǎo)致ESRD的常見病因之一，其發(fā)病機(jī)制不明，多種因素參與其中，使得IgA腎病的治療存在爭議，目前尚無特異的有效治療方案。他克莫司作為一種鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，具有較強(qiáng)的免疫抑制作用。一項(xiàng)Meta分析顯示鈣調(diào)磷酸酶抑制劑能降低IgA腎病的尿蛋白水平，對腎臟具有一定保護(hù)作用，肯定鈣調(diào)磷酸酶抑制劑治療IgA腎病的療效，但可能使不良反應(yīng)的風(fēng)險增加［16］。近年來不斷有文獻(xiàn)報(bào)道使用他克莫司聯(lián)合激素能使IgA腎病患者病情在短時間內(nèi)得到一定緩解，且患者耐受性良好，具有一定的療效和安全性。如Zhang等［17］使用他克莫司聯(lián)合潑尼松治療經(jīng)過足量血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑／血管緊張素受體阻滯劑、糖皮質(zhì)激素及環(huán)磷酰胺、霉酚酸脂等免疫抑制劑治療失敗的難治性IgA腎病患者14例，9例患者獲得完全或部分緩解，其中7例患者在1個月內(nèi)達(dá)到緩解；表明他克莫司可能對難治性IgA腎病有效且使病情在短時間獲得緩解。Wan等［18］使用FK506聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素治療28例難治性IgA腎病12個月，這些患者的尿蛋白定量及腎功能等指標(biāo)均較前改善且不良反應(yīng)較少發(fā)生，表明了他克莫司聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素治療難治性IgA腎病的有效性及安全性。但該治療方案缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，存在一定爭議。本研究收集了相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，以評估他克莫司聯(lián)合激素治療IgA腎病的有效性及安全性。

Meta分析結(jié)果顯示他克莫司聯(lián)合激素治療IgA腎病與單純使用激素比較在總有效率、完全緩解率、降低24 h尿蛋白定量、血肌酐、腎小球?yàn)V過率、不良反應(yīng)發(fā)生率等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能使表現(xiàn)為輕中度腎功能損傷的IgA腎病患者血肌酐更高，推測可能與研究者分組時將病情更嚴(yán)重患者分在觀察組有關(guān)；雖然有1篇文獻(xiàn)［11］表明與單純使用他克莫司比較，他克莫司聯(lián)合激素治療IgA腎病總有效率更高，不良反應(yīng)發(fā)生率更低，但因證據(jù)有限，該結(jié)論有待進(jìn)一步證實(shí)。盡管本Meta分析肯定了他克莫司聯(lián)合激素治療IgA腎病的療效和安全性，但此次研究仍有不足之處：①本Meta分析納入RCT中只有3篇［9－10，14］明確交代運(yùn)用的隨機(jī)方法，9篇RCT［7－15］均未使用雙盲法，因此不能排除文獻(xiàn)在進(jìn)行干預(yù)試驗(yàn)中發(fā)生的實(shí)施偏倚。②他克莫司聯(lián)合激素治療IgA腎病相關(guān)RCT不多，多數(shù)為小樣本、單中心研究；且部分研究數(shù)據(jù)無法完整提取，RCT的質(zhì)量普遍較低，以上均可能影響本研究Meta分析結(jié)果解釋的可靠性。③另外，IgA腎病的療效與其病情程度、病理類型等密切相關(guān)，各研究雖提供患者的病情基本特征，但各研究治療時藥物劑量不一致，療程不一，對此未能進(jìn)一步進(jìn)行分層分析。

綜上所述，他克莫司聯(lián)合激素治療IgA腎病的療效和安全性是肯定的，其研究仍處于早期摸索階段，期待高質(zhì)量、大樣本的多中心臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步研究。

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Meta－analysis of tacrolimus combined with hormone therapy for IgA nephropathy

LIU Hui－bin＊，WU Han，WANG Xiao－qin．＊2015－Grade Master’s Student of Hubei University of Chinese Medicine，Wuhan 430061，China

WANG Xiao－qin，E－mail：wangxiao773＠hotmail．com

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of tacrolimus（FK506）combined with hormone therapy for IgA nephropathy．MethodsCNKI，CBM，MEDLINE，PubMed，Te Cochrane Library and SCI were searched from the reception to March 2017，and the relevant domestic professional magazines and conference information were manually searched．Randomized controlled trials（RCTs）about the tacrolimus combined with hormone therapy for IgA nephropathy were chosen．By the Cochrane system evaluation method，two reviewers independently selected the literatures according to the inclusion and exclusion criteria．The data were extracted，the quality of the study evaluated，and RevMan 5．3 software was used for meta－analysis．The odds ratio（OR）was used as the effect of the secondary variable data，and the mean difference（MD）as the effect variable．ResultsEventually9 RCTs were eligible．Eight RCTs compared with the hormone group and the tacrolimus combined with the hormone group andone RCT compared the tacrolimus group and the tacrolimus group．Meta－analysis showed that：（1）The serum creatinine level in the tacrolimus combined withhormone group withmild to moderate renal impairment was significantly higher than in hormone group［MD＝1．00，95% CI（0．36，1．65），P＝0．002］．There was no significant difference in serum creatinine between patients with creatinine＜221μmol／L tacrolimus combined with hormone［MD＝－0．77，95%CI（－6．47，4．93），P＝0．79］There was no significant difference in serum creatinine between tacrolimus combined with hormone group and hormone group when the patient＇s serum creatinine＜221μmol／L inthestudy．（2）There was no significant difference between the hormone group and tacrolimus combined with hormone group in the total effective rate［OR＝1．68，95%CI（0．60，4．71），P＝0．32］，complete remission rate［OR＝1．99，95%CI（0．91，4．35），P＝0．09］，24 h urinary protein quantification［MD＝－0．09，95%CI（－0．52，0．34），P＝0．68］，glomerular filtration rate［MD＝－2．44，95%CI（－8．18，3．30），P＝0．40］，and the incidence of adverse reactions［OR＝0．94，95%CI（0．59，1．49），P＝0．80］．ConclusionsTacrolimus combined with hormone therapy for IgA nephropathy has no significant difference in efficacy and safety as compared with hormone alone，and may result in higher serum creatinine in patients with IgA nephropathy with mild to moderate renal impairment．We expect high－quality，and large－scale multi－center clinical trials to further demonstrate．

Tacrolimus；Hormone；IgA nephropathy；Meta－analysis；Randomized controlled trials

2017－05－16

2017－06－02）

10．3969／j．issn．1671－2390．2017．06．002

國家中醫(yī)臨床研究基地業(yè)務(wù)建設(shè)科研專項(xiàng)（No．JDZX2015194）

430061 武漢，湖北中醫(yī)藥大學(xué)15級碩士研究生（劉會彬，吳韓）；430061 武漢，湖北省中醫(yī)院腎內(nèi)科（王小琴）

王小琴，E－mail：wangxiao773＠hotmail．com