何海瓊 孫廣萍

·綜述·

Periostin在慢性腎臟病中作用的研究進(jìn)展

何海瓊 孫廣萍

細(xì)胞外基質(zhì)不斷蓄積最終導(dǎo)致腎小球硬化、間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮及血管硬化，這些過程均參與慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）進(jìn)展［12］。如果能夠早期發(fā)現(xiàn)并及時給予有效的干預(yù)，可能會延緩腎臟病變進(jìn)展，因此探尋新的能夠早期發(fā)現(xiàn)CKD的生物學(xué)標(biāo)志物及治療靶點是目前急待解決的問題。近年來，Satirapoj等［3］研究發(fā)現(xiàn)尿液Periostin可能作為早期腎小管損傷的標(biāo)志物，并且Guerrot等［4］研究發(fā)現(xiàn)，在高血壓腎病動物模型實驗中，Periostin參與腎臟損傷進(jìn)展過程并且可以反映其轉(zhuǎn)歸，因此本文就Periostin在CKD中的作用研究進(jìn)展作一綜述。

一、Periostin的生物學(xué)特點

Periostin最初是在小鼠的成骨細(xì)胞系中被分離出的，被命名為成骨細(xì)胞特異性因子2。它是由二硫鍵連接的大小約為90 kD的分泌蛋白，其N末端區(qū)域包含有分泌的信號肽和能形成不同剪切體的甘氨酸富集區(qū)，與之相鄰的是四個同源重復(fù)區(qū)［56］，此外還包含一個羧基末端區(qū)域，C端通過結(jié)合細(xì)胞外基質(zhì)蛋白［如膠原蛋白Ⅰ／Ⅴ（CollagenⅠ／Ⅴ），纖連蛋白（Fibronectin），鍵生蛋白（tenascin C）］或酸性黏多糖（如肝素和Periostin本身）來調(diào)控細(xì)胞基質(zhì)間的組織和相互作用［7］。Periostin主要表達(dá)于骨膜、牙周韌帶及新生組織早期發(fā)育階段［6，89］，在大部分正常成人組織中，Periostin表達(dá)水平很低，但在纖維化性疾病及腫瘤中，Periostin表達(dá)明顯升高。Periostin在機(jī)體一方面具有生理性的保護(hù)作用，如在機(jī)械應(yīng)力及損傷情況下，Periostin的表達(dá)有助于細(xì)胞外基質(zhì)的重塑及傷口修復(fù)；但另一方面，Periostin也參與疾病活動，與多種細(xì)胞因子及炎性介質(zhì)相互作用，最終導(dǎo)致炎癥以及組織器官纖維化。

二、Periostin導(dǎo)致纖維化的機(jī)制

（一）Periostin在腎臟疾病中的作用機(jī)制研究進(jìn)展

1．血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）介導(dǎo)的纖維化途徑 目前已有研究表明，AngⅡ可分別通過Ras，P38絲裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen－activated protein kinase，p38MAPK），cAMP反應(yīng)性結(jié)合蛋白（cAMP response element－binding protein，CREB），細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1／2（extracellular signal－regulated kinase 1／2，ERK1／2），轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming growth factor，TGF－β1）途徑，并且通過磷脂酰肌醇－3－激酶（phosphatidylinositol－3 kinase，PI3K）信號通路誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞中Periostin的表達(dá)［1011］。而Guerrot等［4］在小鼠高血壓腎病模型中發(fā)現(xiàn)，Periostin在腎臟中的分布與組織纖維化部位一致，且經(jīng)過AngⅡ受體拮抗劑氯沙坦（losartan）處理，可阻斷AngⅡ作用，改善腎臟血流動力學(xué)、減少蛋白尿及腎組織中Periostin的表達(dá)，提示Periostin可能參與AngⅡ致腎纖維化過程，具體是否通過上述機(jī)制發(fā)揮作用尚需進(jìn)一步研究。

2．轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor－β，TGF－β）介導(dǎo)的纖維化途徑 上皮向間葉轉(zhuǎn)化促進(jìn)腎小管間質(zhì)纖維化及糖尿病腎臟疾病進(jìn)展［1213］。近年來有研究報道TGF－β促進(jìn)糖尿病腎臟疾病患者腎臟上皮組織向間葉轉(zhuǎn)化［1415］，推測Periostin在腎損傷、腎組織重塑中的作用與其他組織損傷中所發(fā)揮的作用類似［1617］，Periostin可促進(jìn)細(xì)胞去分化、細(xì)胞外基質(zhì)沉積及TGF－β的表達(dá)，此外，TGF－β也可促進(jìn)Periostin表達(dá)，進(jìn)一步促使腎小管上皮表型的喪失最終致纖維化［18］，其具體機(jī)制可能為TGF－β通過細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)蛋白Smad3介導(dǎo)，調(diào)節(jié)一系列miRNA（miR）表達(dá)水平，通過下調(diào)miR－29及miR－200，上調(diào)miR－21及miR－192，最終導(dǎo)致腎纖維化［19］，且有研究表明TGF－β與不同腎病綜合征患者腎臟Periostin mRNA之間呈正相關(guān)［20］。在實驗?zāi)I動物模型中，TGF－β1中和抗體可減弱腎間質(zhì)纖維化［19］，提示Periostin可能作為CKD生物學(xué)標(biāo)志物及潛在的治療靶點。

3．Periostin與整合素（integrin）受體結(jié)合參與腎纖維化過程 Sorocos等［21］研究發(fā)現(xiàn)Periostin與整合素有共同αβ亞組的空間表達(dá)，并且在腎動脈，腎內(nèi)動脈及絕大部分的腎盂、輸尿管的平滑肌細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞中可以檢測出Periostinαβ整合素的表達(dá)。Periostin能通過與整合素α／β亞基結(jié)合，不僅激活RTK信號途徑，影響細(xì)胞的存活、增殖、分化及凋亡，還促進(jìn)膠原蛋白Ⅰ及膠原蛋白Ⅴ合成增多，參與伴隨蛋白尿的腎小球疾病的進(jìn)展［2225］，且Wallace等［26］研究發(fā)現(xiàn)，在多囊腎病中，Periostin通過與αβ整合素受體結(jié)合，激活整合素鏈激酶，通過自分泌方式誘導(dǎo)囊壁上皮細(xì)胞增殖，并通過促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)大量沉積最終致腎臟間質(zhì)纖維化。

（二）Periostin在其他疾病中的作用機(jī)制研究進(jìn)展

除上述信號通路外，Periostin在其他疾病中的作用機(jī)制研究證明，骨形成蛋白2（bone morphogenetic protein，BMP－2）、BMP－4［2728］，血小板源性生長因子（platelet－derived growth factor，PDGF－BB），成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factors，F(xiàn)GFs）［11］，Twist轉(zhuǎn)錄因子［29］，缺氧應(yīng)答生長因子［30］，Wnt－3［31］，白細(xì)胞介素4（interleukin，IL－4）、IL－13［17］，血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor，TNF－α），結(jié)締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF），維生素K，IL－1β，IL－3，IL－6［28］，c－fos，視黃酸，甲狀旁腺素［32］等均在特定細(xì)胞中被報道過誘導(dǎo)Periostin表達(dá)，最終導(dǎo)致炎癥以及組織器官纖維化。其在腎臟疾病中是否受上述介質(zhì)調(diào)控，阻斷上述信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是否能延緩甚至逆轉(zhuǎn)腎臟疾病進(jìn)展有待進(jìn)一步研究，為CKD等疾病的治療奠定理論基礎(chǔ)。

三、Periostin可作為CKD潛在的生物學(xué)標(biāo)志物

（一）Periostin可作為CKD診斷性及反映病情嚴(yán)重程度的標(biāo)志物

在腎發(fā)生發(fā)育過程中，Periostin在腎周間質(zhì)及輸尿管周圍間質(zhì)高度表達(dá)，在完成發(fā)育后其表達(dá)明顯下降［21］。在正常成人腎臟組織中幾乎無Periostin表達(dá)。在CKD病理組織中，大多研究表明Periostin表達(dá)明顯升高，且與腎功能下降明顯相關(guān)。Satirapoj等［33］發(fā)現(xiàn)Periostin mRNA及Periostin蛋白在多種動物模型［如5／6腎大部分切除（nephrectomy，Nx）模型、鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病腎臟疾病模型（streptozotocin induced diabetic nephropathy，SZ－DN）及梗阻性腎?。╱nilateral ureteral obstruction，UUO）中均升高，且主要表達(dá)于末端腎小管上皮細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)中。在5／6Nx小鼠及CKD患者尿液中，Periostin水平明顯升高；在糖尿病腎臟疾病患者腎組織中，Periostin主要表達(dá)在萎縮和尚未萎縮的小管上皮細(xì)胞內(nèi)以及硬化腎小球球旁系膜區(qū)，糖尿病腎臟疾病早期尿蛋白尚未升高時，尿Periostin含量即已明顯升高，且與蛋白尿、估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）等相關(guān)，提示其可能是早期且敏感的腎損傷標(biāo)志物［3］；Periostin在移植腎相關(guān)性腎病患者尿液中顯著升高，其與尿蛋白肌酐比值、血肌酐呈正相關(guān)，與eGFR呈負(fù)相關(guān)，提示Periostin可作為潛在的反映CKD病情嚴(yán)重程度的生物學(xué)標(biāo)志物［34］（表1）。以上說明尿液Periostin的檢測可作為輔助早期診斷及評估CKD病情進(jìn)展的重要標(biāo)志物，其具有非侵入性、快速、敏感、可重復(fù)性的特點。CKD患者中尿液Periostin具體升高機(jī)制目前尚不明確，根據(jù)目前已有研究［33］，尿液Periostin大多來源于腎小管，推測可能為腎小管上皮細(xì)胞殘留分泌能力或直接由脫落細(xì)胞釋放所致，但并未排除其是否部分來源于腎小球濾過。正常腎小球濾過膜允許相對分子質(zhì)量40 000以下的蛋白質(zhì)順利通過［35］，但當(dāng)腎小球濾過膜分子屏障受損時，血清Periostin可能會通過腎小球濾過膜進(jìn)入尿液，我們可以進(jìn)一步對血清Periostin作以標(biāo)記計算其濾過情況。

Periostin在CKD患者尿液及病理組織中高表達(dá)，其血清Periostin是否具有上述生物學(xué)效應(yīng)，目前尚無相關(guān)研究。Izuhara等［36］研究顯示，與其他血清蛋白相比，在健康成人血清中Periostin含量較低，一般小于50μg／L，其產(chǎn)生增多會較容易檢測出。血清Periostin在多種炎癥、動脈硬化、纖維化及腫瘤性疾病中均有明顯升高，Kanemitsu等［37］發(fā)現(xiàn)過敏性哮喘患者血清Periostin明顯升高；Ling等［38］發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者血清高水平Periostin提示預(yù)后不良；楊汆等［39］發(fā)現(xiàn)冠心病患者血清Periostin較健康成人明顯升高；Jia等［40］研究發(fā)現(xiàn)在哮喘患者血清Periostin可以作為一種新的生物標(biāo)志物并可能作為治療哮喘的新靶點；Yamaguchi等［41］發(fā)現(xiàn)血清Periostin與系統(tǒng)性硬化患者皮膚纖維化嚴(yán)重程度相關(guān)；Lv等［42］發(fā)現(xiàn)肝癌患者術(shù)前血清Periostin可作為反映預(yù)后的獨立的生物標(biāo)志物。而炎癥、動脈硬化、纖維化過程在CKD的進(jìn)展中同樣起到重要的作用，因此我們可以進(jìn)一步研究CKD患者血清Periostin的表達(dá)情況。

（二）Periostin對CKD預(yù)后的評估

近年來多個臨床研究表明，Periostin能反映多種疾病預(yù)后。Ling等［38］研究發(fā)現(xiàn)血清高水平Periostin的AMI患者短期預(yù)后較差，且血清Periostin水平與心肌梗死killip分級呈正相關(guān)，與左室射血分?jǐn)?shù)及左房直徑呈負(fù)相關(guān)，提示血清Periostin水平可作為AMI患者短期不良預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)；研究還發(fā)現(xiàn)Periostin與多種腫瘤（如乳癌［43］、肝癌［42］、結(jié)腸癌［44］、非小細(xì)胞肺癌［45］，前列腺癌［46］等）患者的預(yù)后密切相關(guān)。在反映腎臟疾病預(yù)后方面，Guerrot等［4］僅在小鼠高血壓腎病模型中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)有效治療后達(dá)到臨床緩解的腎組織中Periostin mRNA水平明顯下降，并且與血肌酐、尿蛋白水平呈正相關(guān)，與腎血流量呈負(fù)相關(guān)，這提示Periostin可能具有潛在的反映腎臟疾病轉(zhuǎn)歸、預(yù)后及療效預(yù)判作用。但這方面尚無相關(guān)臨床研究，需進(jìn)一步研究血清及尿液Periostin的表達(dá)情況以預(yù)判其能否反映疾病的進(jìn)展及腎病患者治療應(yīng)該控制的水平。

表1 Periostin作為生物學(xué)標(biāo)志物在CKD中的研究情況

四、Periostin作為CKD潛在的治療靶點

Periostin是否能作為腎臟疾病的治療靶點，目前尚無相關(guān)臨床研究及靶向藥物。但Mouna等［18］通過UUO模型敲除Periostin基因從而減輕損傷導(dǎo)致的間質(zhì)纖維化、炎癥及防止組織重塑。具體的機(jī)制為敲除Periostin基因后TGF－β及腎小管上皮細(xì)胞p－Smad3表達(dá)下降，且波形蛋白（vimentin）下降，E－鈣黏素（E－cadherin）表達(dá)升高。同時在其他動物模型［如N－硝基－L－精氨酸甲酯（NG－nitro－L－argininemethylester，L－NAME）］誘導(dǎo)的腎損傷中，應(yīng)用反義寡核苷酸（antisense oligonucleotide，ASODN）直接抗Periostin mRNA，能減弱腎組織Periostin的表達(dá)，從而減輕L－NAME誘導(dǎo)的腎損傷。Wallace等［47］用pcy／pcy小鼠模型敲除Periostin的表達(dá)從而減少囊上皮細(xì)胞增生的數(shù)量、囊的大小、腎間質(zhì)纖維化，與Periostin（＋／＋）鼠相比，Periostin敲除鼠腎功能明顯改善，并且生存期明顯延長。以上結(jié)果表明，Periostin及其相關(guān)的信號通路可能是CKD可行的治療靶點，有待進(jìn)一步動物實驗及臨床研究加以證實。

五、總結(jié)

Periostin在多個疾病中尤其是腎臟疾病方面具體的致病機(jī)制目前尚未明確，有待研究者進(jìn)一步探索其具體的信號通路，以助于尋求新的治療靶點。根據(jù)目前已有研究表明，Periostin可以作為早期發(fā)現(xiàn)疾病及用于臨床診斷的生物學(xué)標(biāo)志物，還可能是潛在的多種疾病的治療靶點及預(yù)后指標(biāo)。近年來有關(guān)于其在腎病方面的研究，同樣有上述效應(yīng)，但大多為動物實驗，尤其在反映CKD預(yù)后方面，目前國內(nèi)外尚無相關(guān)臨床研究，需要更多的臨床研究觀察其在患者的血清及尿液中的變化，明確其在CKD轉(zhuǎn)歸及預(yù)后中的作用。

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2016－11－25

2017－06－05）

10．3969／j．issn．1671－2390．2017．06．014

遼寧省科技廳博士啟動課題（No．20101143）

110004 沈陽，中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院腎臟內(nèi)科

孫廣萍，E－mail：13898878638＠163．com