魏 佳，化怡純，尚 昆，戴 巖，俞 靜

(首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院腫瘤中心，北京 100050)

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誘導化療聯合同步放化療與單純同步放化療分別治療局部晚期頭頸部腫瘤的系統(tǒng)評價Δ

魏 佳*，化怡純，尚 昆，戴 巖，俞 靜#

(首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院腫瘤中心，北京 100050)

目的：系統(tǒng)評價誘導化療(induction chemotherapy，IC)聯合同步放化療(concurrent chemoradiotherapy，CCRT)與單純CCRT分別治療局部晚期頭頸部腫瘤的療效與安全性。方法：計算機檢索PubMed、Embase、維普數據庫、中國期刊全文數據庫、萬方資源數據庫中相關文獻，納入符合標準的隨機對照研究，采用Revman 5.0軟件進行文獻薈萃(Meta)分析。結果：共納入8篇文獻，共1 376例頭頸部腫瘤患者。Meta分析結果顯示，療效方面，IC+CCRT組與CCRT組患者的中位無進展生存期(HR=0.90，95%CI=0.75～1.09，P=0.27)、中位總生存期(HR=1.01，95%CI=0.82～1.24，P=0.95)、客觀緩解率(OR=1.03，P=0.89)、疾病控制率(OR=1.12，P=0.63)的差異均無統(tǒng)計學意義。安全性方面，IC+CCRT組患者Ⅲ級及以上不良反應發(fā)生率明顯高于CCRT組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結論：與單純CCRT相比，IC聯合CCRT在延長晚期頭頸部惡性腫瘤患者的生存期和提高總緩解率方面均未顯示出足夠的優(yōu)勢，反而增加了Ⅲ級及以上不良反應的發(fā)生。

頭頸部腫瘤； 誘導化療； 同步放化療； Meta分析

頭頸部惡性腫瘤是全球范圍內第6大最常見的惡性腫瘤之一，其患者數約占惡性腫瘤患者數的8%，包括從顱底到鎖骨上、頸椎前這一解剖范圍內的所有惡性腫瘤。頭頸部解剖結構復雜，包含重要器官，其惡性腫瘤組織類型繁多，90%的病理類型為鱗癌，對放射線敏感。隨著治療方式的不斷改進，手術及放療對早期頭頸部鱗癌的療效顯著，但70%～80%的患者在就診時已處于局部晚期或發(fā)生遠處轉移，失去手術機會，對于這部分患者目前的標準治療為同步放化療(concurrent chemoradiotherapy，CCRT)，但其無病生存及總生存并未得到較大改善[1]。20世紀80年代，美國提出誘導化療(induction chemotherapy，IC)的概念，即放療前使用化療，其優(yōu)點是可在短時間內減少腫瘤負荷，并減輕由腫瘤導致的各種臨床癥狀，改善局部組織血供，從而提高放療敏感性，同時，對亞臨床轉移灶也有一定的抑制作用。因此，IC能提高局部晚期惡性腫瘤患者的局部緩解率并減少遠處轉移的發(fā)生。但是否能將IC與CCRT聯合應用以改善頭頸部惡性腫瘤患者的預后，目前尚存在爭議。因此，本研究收集國內外相關的臨床隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)進行文獻薈萃(Meta)分析，系統(tǒng)比較IC聯合CCRT與單純CCRT等兩種治療方法對局部晚期頭頸部腫瘤的療效與安全性，為臨床治療提供數據支持。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索以中文或英文發(fā)表的含有IC+CCRT/CCRT治療方案的RCT。計算機全面檢索PubMed、Embase、Cochrane 圖書館、中國期刊全文數據庫(CNKI)、維普數據庫(VIP)及萬方數據庫等，檢索時間范圍均為建庫至2017年1月31日；同時手工檢索納入文獻的參考文獻作為補充。英文檢索式為“[(head and neck cancer)OR(head and neck carcinoma)OR(nasopharyngeal cancer)OR(oral cancer)OR(hypopharyngeal cancer)OR(laryngeal cancer)]AND[(induction chemotherapy)OR(neoadjuvant chemotherapy)OR(concurrent chemora-diotherapy)]AND [(Randomized Controlled Trials)OR(Random*)]”；中文檢索式為“(頭頸部腫瘤or鼻咽癌or下咽癌or喉癌or口腔癌)and(新輔助化療or誘導化療or同步放化療)”。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準：結局變量，包括晚期頭頸部腫瘤總生存期(overall survival，OS)、無進展生存期(progression-free survival，PFS)、客觀緩解率(objective response rate，ORR)、疾病控制率(disease control rate，DCR)；文獻中OS及PFS通過風險比(hazard ratio，HR)及其95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)提取，ORR及DCR通過相對危險度(odds ratio，OR)及其95%CI提?。晃墨I均為已發(fā)表的臨床RCT，排除非RCT及主要觀察指標不全或缺失的文獻。

1.3 納入文獻的質量評價

采用Jadad質量計分法對納入文獻進行評價。(1)隨機分組序列的產生方法：正確的隨機分配方法為2分；試驗提到隨機但未交待具體方法為1分；半隨機或準隨機試驗為0分。(2)雙盲法：描述具體的雙盲實施方法為2分；僅提及采用雙盲法為1分；未使用或雙盲方法不當為0分。(3)退出與失訪：詳細描述隨訪過程中失訪或退出研究的病例數、時間及原因為1分；無上述失訪的相關記錄為0分?？傇u分1～5分，≥3分為高質量研究，1～2分為低質量研究。

1.4 統(tǒng)計學方法

對采集的數據采用RevMan 5.3軟件進行系統(tǒng)評價分析，采用HR及其95%CI作為OS及PFS的效應分析統(tǒng)計量，部分文獻通過Engauge Digitizer 4.1軟件提取出HR；OR及其95%CI作為ORR及DCR的效應分析統(tǒng)計量。納入文獻的數據采用Q檢驗進行異質性檢驗，以I2評價異質性大小，檢驗水準α=0.05。若I2<50%，說明各研究間無統(tǒng)計學異質性，采用固定效應模型計算合并效應量；若I2≥50%，則說明各研究間有統(tǒng)計學異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析。最終系統(tǒng)評價的結果以森林圖闡述。

2 結果

2.1 納入文獻的基本特征與質量評價

共檢索出605篇文獻，通過閱讀文獻題目及摘要排除明顯不相關的文獻后，對剩余54篇文獻進行全文閱讀。排除非RCT、綜述性文獻及主要觀察指標不全或缺失等文獻，最終納入8篇RCT，共1 376例患者。所有納入的研究均為RCT，8篇文獻[2-9]提及隨機分組；0篇文獻提及采用雙盲法；8篇文獻[2-9]報道了失訪數及全部試驗結果，并詳細描述了納入對象的基本信息、干預措施、主要結局指標及相關統(tǒng)計學方法。4篇文獻為高質量研究[2，4，7-8]，4篇文獻[3，5-6，9]為低質量研究。文獻檢索流程見圖1；納入文獻的基本特征見表1。

圖1 文獻檢索流程Fig 1 General characteristics of included literatures

2.2 Meta分析結果

2.2.1 PFS及OS：(1)2篇文獻[5-6]報道了中位PFS(P>0.05，I2=0%)，3篇文獻[2，7，9]報道了3年PFS(P>0.05，I2=30%)，各研究間無統(tǒng)計學異質性，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，IC聯合CCRT組與單純CCRT組患者中位PFS(HR=0.90，95%CI=0.75～1.09，P=0.27)、3年PFS(HR=0.97，95%CI=0.68～1.39，P=0.88)的差異均無統(tǒng)計學意義，見圖2。(2)3篇文獻[3，5-6]報道了中位OS，3篇文獻[2，7，9]報道了3年OS，各研究間無統(tǒng)計學異質性(P>0.05，I2=0%)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，IC聯合CCRT組與單純CCRT組患者中位OS(HR=1.01，95%CI=0.82～1.24，P=0.95)、3年OS(HR=0.94，95%CI=0.65～1.35，P=0.72)的差異均無統(tǒng)計學意義，見圖2。提示IC聯合CCRT方案并不能降低局部晚期頭頸部惡性腫瘤患者的疾病進展風險，不能使患者獲得生存獲益。

2.2.2 ORR及DCR：4篇文獻[2-3，6，9]報道了ORR以及DCR，各研究間無統(tǒng)計學異質性，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，IC聯合CCRT組與單純CCRT組患者ORR(OR=1.03，95%CI=0.69～1.53，P=0.89)、DCR(OR=1.12，95%CI=0.70～1.80，P=0.63)的差異均無統(tǒng)計學意義；兩組患者部分緩解(partial remission，PR)率(OR=0.503，95%CI=0.21～1.37，P=0.19)、完全緩解(complete remission，CR)率(OR=1.87，95%CI=0.69～5.06，P=0.22)的差異均無統(tǒng)計學意義，見圖3。

2.2.3 安全性：本研究僅對各文獻報道的Ⅲ級及以上不良反應進行Meta分析，包括嘔吐、中性粒細胞減少癥、血小板減少癥等。結果顯示，比單純CCRT組患者比較，IC+CCRT組患者的嘔吐發(fā)生率明顯降低(OR=0.35，95%CI=0.15～0.81，P=0.01)，但中性粒細胞減少癥發(fā)生率(OR=1.53，95%CI=1.04～2.25，P=0.03)、血小板減少癥發(fā)生率(OR=4.07，95%CI=2.08～7.96，P<0.000 1)明顯升高；兩組患者惡心(OR=1.05，95%CI=0.51～2.16，P=0.90)、口腔黏膜炎(OR=1.66，95%CI=0.98～2.64，P=0.06]、白細胞減少癥(OR=0.85，95%CI=0.55-1.31，P=0.46)、乏力(OR=1.76，95%CI=0.37～8.48，P=0.48)、腎功能不全(OR=0.64，95%CI=0.28～1.48，P=0.30)、貧血(OR=1.64，95%CI=0.83～3.23，P=0.15)、皮疹(OR=1.29，95%CI=0.79～2.11，P=0.31)等不良反應發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學意義，見表2。

表1 納入文獻的基本特征

A. 中位PFS；B.3年PFS；C.中位OS；D.3年OSA.median PFS；B.three-year PFS；C.median OS；D.three-year OS圖2 兩組患者PFS、OS比較的Meta分析森林圖Fig 2 Comparison of Meta-analysis forest of PFS, OS between two groups

2.3 發(fā)表偏倚

采取總緩解率指標相關數據繪制漏斗圖。結果顯示，樣本量小的數據位于漏斗圖底部，但各散點基本對稱分布于中線兩側，提示本Meta分析的結果偏倚可能性較小，見圖4。

3 討論

頭頸部集中了許多重要器官，管理著視覺、聽覺、嗅覺、思維、呼吸、發(fā)聲與進食等重要的生理功能，在相當狹小的空間內集中著較多的肌肉、骨骼、血管和神經，各器官部位交錯，一旦發(fā)現腫瘤，很難達到根治性切除[10]。CCRT因能保留器官功能而成為局部晚期頭頸部惡性腫瘤常選擇的治療方案。近年來，越來越多的學者嘗試在CCRT方案基礎上聯合IC來進一步改善局部晚期頭頸部惡性腫瘤患者的局部控制率和生存存情況[6，11-12]。目前，國際上公認的標準治療為CCRT，而與單純CCRT相比，IC聯合CCRT是否能改善患者的生存、選用何種化療藥為最優(yōu)，則是臨床亟待解決的重要問題。

DECIDE研究[13]結果顯示，IC聯合CCRT治療后，頭頸部惡性腫瘤患者的CR率為8.8%，PR率為55.3%，有改善患者總生存情況的趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義。謝亞琳等[14]對59例IC聯合CCRT治療的局部中晚期鼻咽癌患者進行研究，結果顯示,ORR為76.7%～79.3%，中位OS可達到39.4個月，中位PFS可達到12.7個月，不良反應主要包括血液學毒性、消化道反應、脫發(fā)、外周神經毒性及腎毒性，大多數患者的不良反應為Ⅰ/Ⅱ級，經對癥處理后，患者均能耐受且能按期完成治療，提示局部中晚期鼻咽癌患者能從IC聯合CCRT治療中獲益。本次Meta分析結果顯示，IC+CCRT組與單純CCRT組患者在OS、PFS及DCR、ORR等結局指標方面的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。在不良反應方面，與單純CCRT組比較，IC+CCRT組患者Ⅲ級及以上血小板減少癥和中性粒細胞減少癥的發(fā)生率明顯升高(P<0.05)，但Ⅲ級及以上嘔吐的發(fā)生率明顯降低(P<0.05)；兩組患者其余不良反應發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。提示與單純CCRT比較，IC聯合CCRT治療并不能使局部晚期頭頸部惡性腫瘤患者獲得生存獲益，并且增加了Ⅲ級及以上不良反應的發(fā)生概率，臨床上應謹慎選擇。

A.總緩解率；B.部分緩解率；C.完全緩解率；D.疾病控制率A.overall remission rate；B.partial remission rate；C.complete remission rate；D.disease control rate圖3 兩組患者緩解率、疾病控制率比較的Meta分析森林圖Fig 3 Comparison of Meta-analysis forest of remission rate and disease control rate between two groups

不良反應文獻數/篇IC+CCRT組(n/N)CCRT組(n/N)效應模型OR(95%CI)P惡心319/34414/240固定效應1.05(0.51～2.16)0.90嘔吐29/30615/204固定效應0.35(0.15～0.81)0.01中性粒細胞減少癥593/43948/344固定效應1.53(1.04～2.25)0.03口腔黏膜炎6212/461118/369隨機效應1.66(0.98～2.64)0.06白細胞減少癥469/23075/229固定效應0.85(0.55～1.31)0.46血小板減少癥540/32511/340固定效應4.07(2.08～7.96)<0.0001乏力327/35210/251隨機效應1.76(0.37～8.48)0.48腎功能不全311/28514/187固定效應0.64(0.28～1.48)0.30貧血626/47713/380固定效應1.64(0.83～3.23)0.15皮疹548/44230/336固定效應1.29(0.79～2.11)0.31

圖4 總緩解率的倒漏斗圖Fig 4 Funnel plot of overall remission rate

但本研究存在一定的局限性：(1)入組的部分臨床試驗未提供HR，本研究通過Engauge Digitizer軟件提取的HR可能存在偏倚；(2)頭頸部惡性腫瘤的類型較多，某些類型對于IC的反應可能較差，從而影響最終的臨床結局指標；(3)本研究納入的文獻所采用的IC與CCRT中的化療方案有所不同，各研究間存在統(tǒng)計學異質性，但因納入的文獻有限，無法進行分層及亞組分析，從而影響最終結果。因此，還需要臨床進一步開展大規(guī)模、高質量的RCT，以進一步驗證兩種治療模式的療效差異及安全性。

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Meta-analysis on Induction Chemotherapy Combined with Concurrent Chemotherapy and Concurrent Chemoradiotherapy Alone in Treatment of Locally Advanced Head and Neck CancerΔ

WEI Jia, HUA Yichun, SHANG Kun, DAI Yan, YU Jing

(Cancer Center, Beijing Friendship Hospital，Capital Medical University,Beijing 100050, China)

OBJECTIVE:To systematically evaluate the efficacy and safety of induction chemotherapy (IC) combined with concurrent chemotherapy(CCRT) and CCRT alone in treatment of locally advanced head and neck cancer. METHODS: Relevant randomized controlled trials from Pubmed, Embase, VIP, CNKI, Wanfang data base were retrieved by computers, RevMan 5.0 software was adopted to conducted on Meta-analysis. RESULTS: Totally 8 literatures were involved, including 1 376 cases of head and neck cancer patients. According to Meta-analysis, for efficacy, there was no statistically significant difference between IC+CCRT group and CCRT group in median progression free survival (HR=0.90，95%CI=0.75-1.09，P=0.27), median overall survival (HR=1.01，95%CI=0.82-1.24，P=0.95), objective remission rate(OR=1.03，P=0.89)and disease control rate(OR=1.12，P=0.63). In terms of safety, the incidence of adverse drug reactions in IC+CCRT group was higher than that in CCRT group, with statistically significant difference (P<0.05). CONCLUSIONS: Compared with CCRT alone, IC combined with CCRT shows sufficient advantages in prolong survival time and increase total remission rate of advanced head and neck cancer, and increases the incidence of adverse drug reactions of third-level or above.

Head and neck cancer; Induction chemotherapy; Concurrent chemoradiotherapy; Meta analysis

國家自然科學基金(No.81101737)；北京市“215”高層次衛(wèi)生人才資助項目(No.2014-3-004)

R979.1

A

1672-2124(2017)07-0872-05

2017-04-05)

*碩士研究生。研究方向：惡性腫瘤的綜合治療。E-mail：1760131992@qq.com

#通信作者：副主任醫(yī)師。研究方向：惡性腫瘤的綜合治療。E-mail：yujing026@ccmu.edu.cn

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.07.003