劉 鑫，徐小薇（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科，北京 100730）

影響男性生育功能的藥物

劉 鑫＊，徐小薇#（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科，北京 100730）

目的：為避免或減少藥源性男性生育功能損害的發(fā)生提供參考。方法：以“男性不育”“生育能力”“藥物作用”“Male infertility”“Spermatogenesis”“Fertility”“Drug effects”等為關(guān)鍵詞，組合查閱PubMed、ScienceDirect、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)和萬方數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)藥物對(duì)男性生育功能影響的文獻(xiàn)，進(jìn)行整理、歸納和綜述。結(jié)果與結(jié)論：共查閱到相關(guān)文獻(xiàn)876篇，其中有效文獻(xiàn)42篇。部分抗高血壓藥物（如普萘洛爾、硝苯地平）、皮膚科藥物（如甲氨蝶呤）、精神神經(jīng)系統(tǒng)藥物（如阿米替林）、化療藥物（如環(huán)磷酰胺）可不同程度地影響男性生育功能。藥物對(duì)男性生育功能損害的機(jī)制多樣而復(fù)雜，影響大小具有個(gè)體差異。臨床在選擇用藥時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊、合理用藥，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證、用藥劑量、劑型和給藥方法。

藥物；男性；生育功能；影響

流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)表明，世界范圍內(nèi)人類不孕不育的發(fā)生率約為15%，其中男性因素約占50%[1]。臨床和病理學(xué)證據(jù)顯示，生殖器官畸形、睪丸癌、精子質(zhì)量下降和生育能力降低等是影響男性生殖健康的主要因素[2]。此外，各種環(huán)境污染物和某些藥物對(duì)男性生殖系統(tǒng)的危害也不容忽視[3]。通常情況下，人們比較重視妊娠期和哺乳期婦女用藥，而對(duì)育齡男性用藥安全缺乏關(guān)注。2016年1月1日，我國(guó)開始全面實(shí)施“二孩政策”，據(jù)估算僅2017年就將增加300萬～800萬新生兒。而符合相關(guān)生育政策的男性人群中，不乏年齡偏大、患有慢性疾病需要長(zhǎng)期接受藥物治療的患者，因此藥源性男性生育功能損害問題值得重視。筆者以“男性不育”“生育能力”“藥物作用”“Male infertility”“Spermatogenesis”“Fertility”“Drug effects”等為關(guān)鍵詞，組合查閱 PubMed、ScienceDirect、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)和萬方數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)藥物對(duì)男性生育功能影響的文獻(xiàn)，進(jìn)行整理、歸納和綜述，旨在為避免或減少藥源性男性生育功能損害的發(fā)生提供參考。

1 藥源性男性生育功能損害

男性的生殖系統(tǒng)包括睪丸及附屬性器官。睪丸由曲細(xì)精管和間質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成，其功能是生成精子和分泌以睪酮為主的雄性激素。藥物對(duì)男性生育功能的損害可分為原發(fā)性損害和繼發(fā)性損害兩大類。其中，原發(fā)性損害包括：（1）睪丸毒性。具有睪丸毒性的藥物直接作用于睪丸，可使精子形態(tài)異常、數(shù)量減少，精子成熟度和活力降低，直接影響精子的授精能力和所攜帶遺傳物質(zhì)的完整性，由此可造成不育、胎兒流產(chǎn)、染色體倍數(shù)異常和先天畸形等嚴(yán)重后果。（2）影響下丘腦-垂體-性腺反射軸。減少垂體促性腺激素的分泌，降低睪酮水平，引起男性生殖相關(guān)的內(nèi)分泌功能紊亂，導(dǎo)致內(nèi)分泌激素和激素受體水平的變化，進(jìn)而影響生殖系統(tǒng)的正常功能，甚至對(duì)整個(gè)機(jī)體產(chǎn)生不利影響。繼發(fā)性損害包括：（1）損害射精和勃起功能。某些藥物可引起精液反流、抑制脊髓反射，導(dǎo)致射精功能障礙。而勃起功能障礙則通常是由于藥物干擾神經(jīng)和血管的正常生理活動(dòng)而引起的。（2）降低性欲。藥物通過抑制中樞和周圍神經(jīng)機(jī)制而降低性欲。

2 各類藥物對(duì)男性生育功能的影響

2.1 抗高血壓藥物

據(jù)2010年的統(tǒng)計(jì)，我國(guó)33.5%的成年人患有高血壓，即我國(guó)約有3.3億成年高血壓患者，且高血壓患病率男性明顯高于女性，并呈現(xiàn)年輕化的態(tài)勢(shì)[4]。長(zhǎng)期給予抗高血壓藥物治療、有效控制血壓處于目標(biāo)水平是目前預(yù)防高血壓引起相關(guān)心腦血管事件的主要手段?？垢哐獕核幬镏饕ㄟ^作用于交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和內(nèi)皮素系統(tǒng)等發(fā)揮降壓效應(yīng)。而有關(guān)研究表明，某些抗高血壓藥物可能引起男性性功能障礙，進(jìn)而影響男性生育功能（詳見表1）。

2.1.1 利尿藥 長(zhǎng)期服用袢利尿藥（非噻嗪類）如呋塞米可增加睪酮的肝臟清除率，降低血中睪酮的濃度，從而影響男性性功能[27]。另一種非噻嗪類保鉀利尿藥螺內(nèi)酯作為醛固酮的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑對(duì)下丘腦-垂體-性腺反射軸的影響顯著，可阻斷雙氫睪酮與其受體結(jié)合，抑制睪酮的產(chǎn)生，不但可顯著地引起性欲降低和勃起功能障礙，還可明顯抑制精子生成[18-19]。而服用噻嗪類利尿藥可降低陰莖的血流量和血管阻力，引起性欲降低和勃起功能障礙[9，16-17]。

2.1.2 鈣離子通道阻滯藥 鈣離子的內(nèi)流是正常的精子頂體反應(yīng)發(fā)生的關(guān)鍵，而頂體反應(yīng)過程所需的鈣離子內(nèi)流可被鈣離子通道阻滯藥直接或間接影響，因此該類藥物可能會(huì)潛在影響正常的受精過程[28-29]。

2.1.3 β受體阻滯藥 β受體阻滯藥如阿替洛爾、普萘洛爾等可通過多種機(jī)制影響男性性功能。一方面，其可對(duì)交感神經(jīng)、陰莖海綿體血管平滑肌和睪酮生成等產(chǎn)生抑制作用；另一方面，長(zhǎng)期服用該類藥物對(duì)人的情緒有鎮(zhèn)靜作用，對(duì)性欲亦有一定的影響[30]。

表1 抗高血壓藥物對(duì)男性生育功能的影響

高血壓患者性功能障礙的發(fā)生是多種因素作用的結(jié)果，患者服用抗高血壓藥物后可能對(duì)性功能產(chǎn)生影響，且高血壓本身也對(duì)性功能有一定影響。當(dāng)服用上述藥物過程中出現(xiàn)明顯的性功能障礙時(shí)，可考慮通過聯(lián)合用藥降低劑量或者換用血管緊張素Ⅱ受體阻滯藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等對(duì)性功能無明顯影響的藥物。

2.2 皮膚科藥物

皮膚科疾病病因多、臨床表現(xiàn)復(fù)雜，給明確診斷帶來一定困難，因此皮膚科藥物具有種類多、劑型多和用藥時(shí)間長(zhǎng)等特點(diǎn)。而部分皮膚科藥物與男性生育功能損害密切相關(guān)。

2.2.1 免疫抑制劑 甲氨蝶呤為一種免疫抑制劑，用于治療銀屑病等自身免疫性皮膚病。但是，甲氨蝶呤具有致突變性和致畸性，且男性長(zhǎng)期服用甲氨蝶呤后亦可引起精子減少[31]。

2.2.2 抗組胺藥 有文獻(xiàn)報(bào)道，長(zhǎng)期服用抗組胺藥西替利嗪可引起男性乳房發(fā)育并降低精子活力[32-33]。

鑒于甲氨蝶呤的活性代謝產(chǎn)物停藥后仍可在細(xì)胞和組織中滯留長(zhǎng)達(dá)數(shù)月之久，因此建議夫妻雙方在服藥期間和停藥后3個(gè)月內(nèi)應(yīng)避免懷孕[34]。而由于缺乏西替利嗪對(duì)于男性生育功能影響的進(jìn)一步臨床資料，因此對(duì)于該藥物并沒有明確的用藥建議。

2.3 精神神經(jīng)系統(tǒng)藥物

大部分精神神經(jīng)系統(tǒng)藥物可通過抑制性功能和性欲對(duì)男性生育功能產(chǎn)生不良影響。主要機(jī)制為：①阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺的釋放，導(dǎo)致下丘腦-垂體-性腺反射軸的抑制和性欲減退；②α腎上腺素能阻斷作用，由此阻斷內(nèi)臟器官的神經(jīng)支配。

2.3.1 三環(huán)類抗抑郁藥 三環(huán)類抗抑郁藥（如阿米替林）可導(dǎo)致勃起功能障礙，并通過其抗膽堿能神經(jīng)和鎮(zhèn)靜的作用，降低性欲，同時(shí)還可引起射精延遲[18-19，35]。由于其對(duì)射精功能的影響，通常也被用于治療成年男性的早泄。此外，三環(huán)類抗抑郁藥最顯著的副作用是可能升高血清催乳素濃度。高催乳素血癥會(huì)抑制促性腺激素釋放激素從下丘腦的分泌，并抑制促黃體生成激素與睪丸間質(zhì)細(xì)胞結(jié)合，從而抑制精子生成。

2.3.2 其他精神神經(jīng)系統(tǒng)藥物 吩噻嗪類藥物也可通過引起高催乳素血癥而影響男性生育功能。單胺氧化酶抑制劑可引起勃起功能障礙和射精障礙。而碳酸鋰也被證實(shí)能減弱多巴胺在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用，從而降低性欲和性能力[18-19，34，36]。

鑒于長(zhǎng)期應(yīng)用上述精神神經(jīng)系統(tǒng)藥物可引起男性生育功能損害，因此建議患者在使用相關(guān)藥物期間避免懷孕或者根據(jù)醫(yī)師和藥師的指導(dǎo)改換相同類型的其他藥物。

2.4 化療藥物

化療藥物通過作用于腫瘤細(xì)胞的DNA、RNA和蛋白質(zhì)，起到殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。但該類藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)影響正常的機(jī)體細(xì)胞，其中對(duì)毒性物質(zhì)敏感的生殖細(xì)胞受到的影響更為明顯，特別是處于分化增殖中的生殖細(xì)胞。該類藥物對(duì)生殖細(xì)胞的損害可導(dǎo)致嚴(yán)重的少精癥或無精癥。具有性腺毒性的化療藥物包括烷化劑（如環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥和白消安等）、抗代謝藥（如阿糖胞苷等）、抗腫瘤植物藥（如長(zhǎng)春新堿等）等[37-38]。此外，某些蒽環(huán)類化療藥物（如多柔比星、柔紅霉素等）的體內(nèi)分解代謝過程可產(chǎn)生大量的氧自由基，引起氧化應(yīng)激，而氧化應(yīng)激也是導(dǎo)致勃起功能障礙的關(guān)鍵因素之一。

化療藥物對(duì)于精子生成的影響程度取決于藥物的劑量和療程。一方面，通過聯(lián)合用藥而減少單一化療藥物的用量有助于減輕影響的程度。另一方面，可以通過選擇對(duì)睪丸生殖細(xì)胞影響較小的替代性藥物或降低烷化劑的劑量、縮短烷化劑的療程來達(dá)到減輕對(duì)男性生育功能損害的目的[37-42]。

3 結(jié)語

多種藥物可引起男性生育功能損害，導(dǎo)致不育或者影響自身和子代健康，因此對(duì)于藥源性男性生育功能損害問題必須重視和采取積極應(yīng)對(duì)措施。藥物對(duì)男性生育功能損害的機(jī)制多樣而復(fù)雜，且其影響大小與個(gè)體差異有很大關(guān)系。大部分藥物直接作用于睪丸產(chǎn)生毒性，或者通過影響下丘腦-垂體-性腺反射軸使精子的形態(tài)和數(shù)量發(fā)生改變；也有部分藥物通過降低性欲、影響勃起和射精功能損害男性生育功能。由于精子的生成與成熟的時(shí)間大約為3個(gè)月，所以建議患者在使用相關(guān)藥物期間和停藥至少3個(gè)月內(nèi)不宜計(jì)劃懷孕。同時(shí)，醫(yī)師在選擇用藥時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊、合理用藥，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證、用藥劑量、劑型和給藥方法，從而盡可能避免或減少藥源性男性生育功能損害的發(fā)生。

[1] Pasqualotto FF，Lucon AM，Sobreiro BP，et al.Effects of medical therapy，alcohol，smoking，and endocrine disruptors on male infertility[J].Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo，2004，59（6）：375-382.

[2] Boisen KA，Main KM，Rajpert-De Meyts E，et al.Are male reproductive disorders a common entity?The testicular dysgenesis syndrome[J].Ann N Y Acad Sci，2001（948）：90-99.

[3] 劉巍，王愛平.外源性物質(zhì)對(duì)雄性生殖系統(tǒng)的影響[J].實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué)，2006，12（5）：1246-1248.

[4] 李鎰沖，王麗敏，姜勇，等.2010年中國(guó)成年人高血壓患病情況[J].中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2012，46（5）：409-413.

[5] Cordero A，Bertomeu-Martinez V，Mazon P，et al.Erectile dysfunction in high-risk hypertensive patients treated with beta-blockade agents[J].Cardiovasc Ther，2010，28（1）：15-22.

[6] Brixius K，Middeke M，Lichtenthal A，et al.Nitric oxide，erectile dysfunction and beta-blocker treatment（MR NOED study）：benefit of nebivolol versus metoprolol in hypertensive men[J].Clin Exp Pharmacol Physiol，2007，34（4）：327-331.

[7] Franzen D，Metha A，Seifert N，et al.Effects of beta-blockers on sexual performance in men with coronary heart disease：a prospective，randomized and double blinded study[J].Int J Impot Res，2001，13（6）：348-351.

[8] Fogari R，Zoppi A，Corradi L，et al.Sexual function in hypertensive males treated with lisinopril or atenolol：a cross-over study[J].Am J Hypertens，1998，11（10）：1244-1247.

[9] Suzuki H，Tominaga T，Kumagai H，et al.Effects of first-line antihypertensive agents on sexual function and sex hormones[J].J Hypertens Suppl，1988，6（4）：S649-651.

[10] Wassertheil-Smoller S，Blaufox MD，Oberman A，et al. Effect of antihypertensives on sexual function and quality of life：the TAIM study[J].Ann Intern Med，1991，114（8）：613-620.

[11] Grimm RH Jr，Grandits GA，Prineas RJ，et al.Longterm effects on sexual function of five antihypertensive drugs and nutritional hygienic treatment in hypertensive men and women.Treatment of Mild Hypertension Study（TOMHS）[J].Hypertension，1997，29（1 Pt 1）：8-14.

[12] Doumas M，Tsakiris A，Douma S，et al.Beneficial effects of switching from beta-blockers to nebivolol on theerectile function of hypertensive patients[J].Asian J Androl，2006，8（2）：177-182.

[13] Cheng JW.Nebivolol：a third-generation beta-blocker for hypertension[J].Clin Ther，2009，31（3）：447-462.

[14] Beeley L.Drug-induced sexual dysfunction and infertility [J].Adverse Drug React Acute Poisoning Rev，1984，3（1）：23-42.

[15] Hogan MJ，Wallin JD，Baer RM.Antihypertensive therapy and male sexual dysfunction[J].Psychosomatics，1980，21（3）：234、236-237.

[16] Anony.Adverse reactions to bendrofluazide and propranolol for the treatment of mild hypertension.Report of medical research council working party on mild to moderate hypertension[J].Lancet，1981，2（8246）：539-543.

[17] Kroner BA，Mulligan T，Briggs GC.Effect of frequently prescribed cardiovascular medications on sexual function：a pilot study[J].Ann Pharmacother，1993，27（11）：1329-1332.

[18] Buffum J.Pharmacosexology update：prescription drugs and sexual function[J].J Psychoactive Drugs，1986，18（2）：97-106.

[19] Monoski M，Nudell D，Lipshultz L.Effects of medical therapy，alcohol，and smoking on male fertility[J].Contemp Urol，2002，14（6）：57-67.

[20] Bohm M，Baumhakel M，Teo K，et al.Erectile dysfunction predicts cardiovascular events in high-risk patients receiving telmisartan，ramipril，or both：the ongoing telmisartan alone and in combination with ramipril global endpoint trial/telmisartan randomized assessment study in ACE intolerant subjects with cardiovascular Disease（ONTARGET/TRANSCEND）Trials[J].Circulation，2010，121（12）：1439-1446.

[21] Chen Y，Cui S，Lin H，et al.Losartan improves erectile dysfunction in diabetic patients：a clinical trial[J].Int J Impot Res，2012，24（6）：217-220.

[22] Della Chiesa A，Pfiffner D，Meier B，et al.Sexual activity in hypertensive men[J].J Hum Hypertens，2003，17（8）：515-521.

[23] Fogari R，Preti P，Derosa G，et al.Effect of antihypertensive treatment with valsartan or atenolol on sexual activity and plasma testosterone in hypertensive men[J].Eur J Clin Pharmacol，2002，58（3）：177-180.

[24] Segal RL，Bivalacqua TJ，Burnett AL.Irbesartan promotes erection recovery after nerve-sparing radical retropubic prostatectomy：a retrospective long-term analysis[J]. BJU Int，2012，110（11）：1782-1786.

[25] Yang L，Yu J，Ma R，et al.The effect of combined antihypertensive treatment（felodipine with either irbesartan or metoprolol）on erectile function：a randomized controlled trial[J].Cardiology，2013，125（4）：235-241.

[26] Dombrowski RC，Romeo JH，Aron DC.Verapamil-induced hyperprolactinemia complicated by a pituitary incidentaloma[J].Ann Pharmacother，1995，29（10）：999-1001.

[27] 吳鈞芳，吳小寧.抗高血壓藥物對(duì)患者性功能的影響[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2009，12（21）：1978-1979.

[28] Hershlag A，Cooper GW，Benoff S.Pregnancy following discontinuation of a calcium channel blocker in the male partner[J].Hum Reprod，1995，10（3）：599-606.

[29] Benoff S，Jacob A，Hurley IR.Male infertility and environmental exposure to lead and cadmium[J].Hum Reprod Update，2000，6（2）：107-121.

[30] Ma R，Yu J，Xu D，et al.Effect of felodipine with irbesartan or metoprolol on sexual function and oxidative stress in women with essential hypertension[J].J Hypertens，2012，30（1）：210-216.

[31] Shamberger RC，Sherins RJ，Rosenberg SA.The effects of postoperative adjuvant chemotherapy and radiotherapy on testicular function in men undergoing treatment for soft tissue sarcoma[J].Cancer，1981，47（10）：2368-2374.

[32] Hayashi T，Yoshida S，Ohno R，et al.Asthenospermia in hay fever patients improved by stopping treatment with histamine H1receptor antagonists[J].Int J Urol，2006，13（7）：1028-1030.

[33] Louis MP，Heran I，Peyriere H，et al.Two cases of gynaecomastia with cetirizine，a second-generation antihistamine[J].Therapie，2004，59（1）：163-164.

[34] Janssen NM，Genta MS.The effects of immunosuppressive and anti-inflammatory medications on fertility，pregnancy，and lactation[J].Arch Intern Med，2000，160（5）：610-619.

[35] Buffum J.Pharmacosexology：the effects of drugs on sexual function a review[J].J Psychoactive Drugs，1982，14（1/2）：5-44.

[36] Thompson ST.Prevention of male infertility：an update [J].Urol Clin North Am，1994，21（3）：365-376.

[37] Costabile RA.The effects of cancer and cancer therapy on male reproductive function[J].J Urol，1993，149（5 Pt 2）：1327-1330.

[38] Costabile RA，Spevak M.Cancer and male factor infertility[J].Oncology（Williston Park），1998，12（4）：557-562.

[39] Turek PJ，Lowther DN，Carroll PR.Fertility issues and their management in men with testis cancer[J].Urol Clin North Am，1998，25（3）：517-531.

[40] Hallak J，Kolettis PN，Sekhon VS，et al.Sperm cryopreservation in patients with testicular cancer[J].Urology，1999，54（5）：894-899.

[41] Hallak J，Kolettis PN，Sekhon VS，et al.Cryopreservation of sperm from patients with leukemia[J].Cancer，1999，85（9）：1973-1978.

[42] Hallak J，Hendin BN，Thomas AJ Jr，et al.Investigation of fertilizing capacity of cryopreserved spermatozoa from patients with cancer[J].J Urol，1998，159（4）：1217-1220.

（編輯：周 箐）

R969.3；R691.5

A

1001-0408（2017）21-3021-04

2016-12-18

2017-06-15）

＊藥師，博士。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。電話：010-69156537。E-mail：twinsyuanxin@126.com

#通信作者：主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。電話：010-69156537。E-mail：xuxw6915@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.21.40