史淑君 康 權(quán)

兒童離體或半離體肝切除自體肝移植術(shù)－不可切除性肝臟腫瘤的新治療方式

史淑君 康 權(quán)

小兒肝臟腫瘤約占兒童腫瘤的0．5%～2．0%，占兒童實體腫瘤的1%～4%，其中75%為惡性，肝母細胞瘤（hepatoblastoma，HB）是兒童最常見的肝臟原發(fā)性惡性腫瘤，多發(fā)生于嬰兒期，且早期診治率低，發(fā)現(xiàn)時已因腫瘤巨大或部位特殊而失去常規(guī)手術(shù)切除的機會［1］。離體肝切除自體肝移植術(shù)是針對于難以切除的惡性腫瘤，完全離斷肝臟血管及膽管，在低溫灌注條件下，在體外切除病灶，再將殘肝修整，重建血管及膽道系統(tǒng)，原位移植回體內(nèi)。半離體肝切除過程類似于離體肝切除的程序，但完整保留肝門部的重要結(jié)構(gòu)，離斷主肝靜脈和肝短靜脈，或肝上及肝下下腔靜脈，將肝臟翻轉(zhuǎn)進行病灶切除。離體或半離體肝切除自體肝移植術(shù)為常規(guī)手術(shù)不能切除的肝臟腫瘤提供了治愈的可能，且較常規(guī)肝移植，無需肝源，術(shù)后無需長期服用免疫抑制劑，緩解了肝源緊張，減少經(jīng)濟花費，具有重要的社會及經(jīng)濟意義。本文就離體或半離體肝切除自體肝移植術(shù)治療不可切除肝臟腫瘤的技術(shù)要點及研究進展作一綜述，以期為兒童不可切除肝臟腫瘤的治療提供參考依據(jù)。

一、兒童肝臟惡性腫瘤的治療現(xiàn)狀

兒童肝臟惡性腫瘤分為原發(fā)性肝臟腫瘤和轉(zhuǎn)移性腫瘤，其中肝母細胞瘤是兒童最常見的肝臟原發(fā)性惡性腫瘤，多發(fā)生于嬰兒期，近年來發(fā)病率增高，在腹腔實體腫瘤中發(fā)病率僅次于神經(jīng)母細胞瘤和腎母細胞瘤居第三位［2］。肝臟是各種轉(zhuǎn)移性腫瘤的高發(fā)部位，尤其是胃腸道腫瘤，其原因可能與肝臟是胃腸道惡性腫瘤進入門靜脈后接觸的第一個內(nèi)臟器官有關(guān)［3］。目前兒童肝臟惡性腫瘤早期癥狀、體征不典型，且兒童主訴能力差，早期診斷率低，很多患兒初診時已達中晚期而錯過最佳治療時間。肝惡性腫瘤患者不采取治療的平均生存時間小于12個月［4］。目前該腫瘤的主要治療方法為手術(shù)為主，化療、介入、消融、靶向治療、HIFU等為輔的綜合治療模式［5］。手術(shù)方式主要分為兩類：肝移植［6］和肝切除術(shù)［7］。肝移植手術(shù)理念簡單，近年來發(fā)展迅速，目前技術(shù)手段較為成熟。然而，其應用可能受到供體短缺、受體選擇指征嚴格等因素限制。此外，術(shù)后免疫抑制治療可能引起腫瘤復發(fā)率高而影響治療效果。因此，肝切除術(shù)目前被認為是治療肝臟惡性腫瘤的首選方式，并且能否完整（R0）切除是影響預后的重要因素，R0切除術(shù)后5年生存率達30%～50%，但R1／2切除術(shù)后只有7%［8］。

然而，許多肝腫瘤由于其發(fā)生部位特殊或體積巨大難以采用常規(guī)手術(shù)切除。巨大的腫瘤可能導致術(shù)中暴露不良，位于中心的腫瘤毗鄰或浸潤主肝靜脈和（或）肝后下腔靜脈，采用傳統(tǒng)手術(shù)方法切除往往是非常危險或是無法完成的，這些類型的腫瘤通常被稱為不可切除性腫瘤［9］。事實上，如果使腫瘤更容易觸及或有足夠的時間來解決復雜的情況而進行R0切除、重建主要肝臟管道，也可使之變?yōu)榭汕谐阅[瘤。目前普遍認為使用常規(guī)的Pringle入肝血流阻斷法常溫下肝臟可以安全地耐受缺血的時間只有約60～90 min［10］，熱缺血耐受時間短，可能導致嚴重的肝缺血、血流動力學紊亂、潛在的腎損傷［11］，甚至多器官功能障礙，因此采用常規(guī)手術(shù)方式切除復雜肝臟腫瘤通常無法實現(xiàn)。

二、自體肝移植在國內(nèi)外的發(fā)展現(xiàn)狀

1988年，德國漢諾威醫(yī)學院 Pichlmayr等［12］報道了一種新的方法－離體肝切除自體肝移植來治療不可切除肝臟腫瘤。在該方法中，切除整個肝臟采用低溫灌注液保存，肝臟腫瘤切除術(shù)在體外進行，并將殘肝修整后原位移植。離體肝切除術(shù)自體肝移植的優(yōu)點包括減少失血、幾乎能處理所有部位肝臟腫瘤、并延長時間進行病灶切除和血管重建，也避免了供體短缺的問題。Hannoun L［13］和Sauvanet A［14］在其技術(shù)上進行改進，提出半離體肝切除自體肝移植技術(shù)。半離體肝切除技術(shù)類似于離體肝切除的程序，但完整保留肝門部的重要結(jié)構(gòu)，離斷主肝靜脈和肝短靜脈，或肝上及肝下下腔靜脈，將肝臟翻轉(zhuǎn)出體外進行病灶切除，離斷前先經(jīng)門靜脈和肝動脈進行低溫灌注。半離體肝切除自體肝移植術(shù)由于無需進行膽管和肝動脈吻合，從而縮短手術(shù)時間，減少潛在的吻合口瘺、狹窄等并發(fā)癥。該技術(shù)提出后近30年，國內(nèi)外一些醫(yī)療中心相繼開展該術(shù)式，總結(jié)近10年該術(shù)式開展相關(guān)情況，發(fā)現(xiàn)行離體或半離體肝切除自體肝移植術(shù)最常見病因為肝細胞癌，其次為結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移、膽管細胞癌、肝泡型包蟲病，以及其他轉(zhuǎn)移性肝癌［15，16，17，18，19］，其中肝泡型包蟲?。?0］我國開展較多，而肝臟占位不可切除原因主要包括侵犯或毗鄰主肝靜脈或肝靜脈匯合區(qū)、侵犯肝后下腔靜脈、侵犯門靜脈及侵犯尾狀葉等［17，19，20，21］。

但由于手術(shù)難度大、技術(shù)要求高、術(shù)后并發(fā)癥及死亡的發(fā)生率高等因素，國內(nèi)外報道均較少，目前國內(nèi)外報道該術(shù)式總例數(shù)僅200余例，而兒童離體肝切除自體肝移植術(shù)報道更是罕見。近期，我科1例肝母細胞瘤侵犯肝臟IV、V、VIII段，同時伴有下腔靜脈及右心房侵犯，無法常規(guī)方式切除，采用半離體肝切除自體肝移植方式進行腫瘤切除，開啟了國內(nèi)兒童自體肝移植的先河，為兒童無法切除肝臟腫瘤治療方式提供了經(jīng)驗。

三、離體或半離體肝切除自體肝移植術(shù)的技術(shù)要求

靜脈轉(zhuǎn)流、低溫灌注、肝切除術(shù)、血管重建和殘肝再植，是離體肝切除術(shù)的技術(shù)關(guān)鍵［20］。

1．靜脈轉(zhuǎn)流：靜脈轉(zhuǎn)流是將門靜脈和下腔靜脈血液通過轉(zhuǎn)流泵轉(zhuǎn)流至左腋或頸靜脈，由于該手術(shù)時間較長，有效的靜脈轉(zhuǎn)流能維持血流動力學的穩(wěn)定，減少無肝期內(nèi)臟及下肢淤血，減少術(shù)中出血及輸血量［21］。楊占宇［22］等報道采用人工血管連接肝上及肝下下腔靜脈，門靜脈和人工血管行端側(cè)吻合建立一個臨時靜脈轉(zhuǎn)流，減少下腔靜脈損傷。目前也有無靜脈旁路的離體肝切除術(shù)，只阻斷肝靜脈而保存整個下腔靜脈，然后在無肝期建立一個臨時性門腔分流來引流門靜脈回流血液，該方式僅限于未累及下腔靜脈的腫瘤［18］。

2．低溫灌注：肝血流阻斷后低溫灌注能延長肝臟缺血耐受的安全時間，為R0切除復雜肝臟腫瘤及血管重建提供更充足的時間。在肝動脈和肝上下腔靜脈和肝下下腔靜脈阻斷后開始通過門靜脈、肝動脈進行低溫灌注。4℃威斯康星大學保存溶液（UW液）和組氨酸－色氨酸－酮戊二酸液（HTK液）是目前使用最多的保存液。UW液是仿細胞內(nèi)液型保存液，以磷酸鹽為緩沖對，乳糖酸等非滲透性成分能夠有效抵制細胞腫脹，谷胱甘肽等成分清除氧自由基，提高抗缺血再灌注損傷的能力，一直被認為是標準器官保存液［23］。而一些歐洲醫(yī)學中心傾向于使用HTK液，主要是因為其粘度低，可實現(xiàn)非?？焖俸途鶆虻母闻K灌注，其鉀的含量低，從而降低再灌注后發(fā)生心臟并發(fā)癥的風險［24］。葉啟發(fā)等［19］提出肝臟離體常溫攜氧灌注技術(shù)，采用離心泵將未氧合的血液泵入膜肺進行氧合，再將氧合血進而泵入肝臟，與肝臟在體外形成一個獨立的循環(huán)系統(tǒng)。常溫灌注能避免肝臟缺血再灌注及低溫保存，明顯減少肝臟損傷。目前該項技術(shù)僅開展于動物實驗，尚未在臨床推廣。

3．肝切除：離體肝切除術(shù)需充分游離肝動脈、門靜脈、膽總管、肝上下腔靜脈、肝下下腔靜脈及肝周韌帶，肝臟離體后應視腫瘤與大血管關(guān)系盡可能切除所有可能浸潤的血管和膽管，所有的殘端應仔細結(jié)扎或縫扎以減少術(shù)后并發(fā)癥。這需要術(shù)者對肝臟解剖及精細手術(shù)操作具備較高能力。超吸刀（CUSA）可以幫助精確識別和結(jié)扎肝內(nèi)血管或膽管，特別是在解剖復雜部位，有利于實現(xiàn) R0切除［25］。

4．血管重建：血管重建之前，對殘肝血管的保護是非常必要的，需要精心操作，術(shù)前細致完善的手術(shù)設(shè)計。血管重建時，相鄰的主血管可以一起修復成形，形成一個集成血管［26］。在許多情況下由于腫瘤侵襲的原因，必須切除長段血管，特別是在下腔靜脈，增加了血管重建的難度。因此，常常需要使用人工血管、異體靜脈或自體靜脈來延長靜脈流出道，從而保證肝臟脈管系統(tǒng)的完整性和出入肝臟血流的通暢性［27］。我院近期實施的該例半離體肝切除自體肝移植術(shù)由于腫瘤本身對肝靜脈及下腔靜脈的侵犯尚不完全，同時術(shù)中充分游離肝靜脈及肝下下腔靜脈，從而腫瘤切除后血管重建良好并無明顯張力，故并未采用人工血管重建流出道，否則，則應采用自體血管或人工血管重建流出道。自體血管可采用自體腔靜脈轉(zhuǎn)移技術(shù)、自體頸靜脈、肝圓韌帶、髂內(nèi)靜脈等作為重建材料，近來有研究表明，壁腹膜也具有作為子體血管材料的前景［28］。而異體血管重建后需長期使用免疫抑制藥物，故使用較謹慎。故血管重建后，主膽管也必須修復和成形。

5．再灌注及殘肝再植：當以上所有步驟完成后，應重復灌注，以發(fā)現(xiàn)殘余肝內(nèi)的任何滲漏，所有潛在的出血點應仔細縫扎?？捎鑱喖姿{溶液自門靜脈、肝動脈、膽總管分別灌注，仔細觀察滲漏處，予以準確縫扎，減小術(shù)后出血及膽漏發(fā)生的幾率從而避免術(shù)后嚴重并發(fā)癥［29］。該術(shù)式的最后一步是肝移植，該操作的方法同實體肝移植，但更難的是沒有足夠長的血管進行吻合［30］。因此，細致的解剖、切除及吻合技術(shù)對于離體肝切除術(shù)是非常重要的［30］。

四、適應證

離體或半離體肝切除自體肝移植術(shù)是基于肝切除及劈裂式肝移植技術(shù)的基礎(chǔ)上發(fā)展而來的，但手術(shù)復雜程度及難度更高，能克服肝源缺乏、暴露不良、主肝靜脈或腔靜脈浸潤等問題，理論上適應于所有需要手術(shù)切除的肝臟占位性病變，包括原發(fā)性肝臟良惡性腫瘤、轉(zhuǎn)移性的肝癌、肝包蟲病，甚至嚴重肝臟外傷等［19，31］。但由于手術(shù)難度大、風險高、術(shù)后并發(fā)癥及死亡率高等因素，臨床實際適應證的選擇更加謹慎。就解剖方面而言其主要適應證如下：①第二肝門附近占位，腫瘤包繞或浸潤肝靜脈匯合區(qū)和（或）肝后下腔靜脈；②第三肝門附近占位，腫瘤包繞或浸潤肝后下腔靜脈；③第一肝門區(qū)占位，腫瘤浸潤或包繞Glisson鞘；④肝靜脈主要分支與肝后下腔靜脈夾角區(qū)占位；⑤門靜脈主要分支與肝后下腔靜脈夾角區(qū)占位；⑥肝尾狀葉占位性病變；⑦嚴重肝臟外傷，涉及主肝靜脈或肝靜脈匯合區(qū)破裂。其中涉及第一肝門占位，不能行半離體肝切除自體肝移植術(shù)。就全身情況而言，患兒需一般情況良好，無嚴重心、肺、腎等重要臟器病變或功能障礙；無全身或局部感染存在；無遠處器官轉(zhuǎn)移，或局部轉(zhuǎn)移灶經(jīng)化療縮小或可行手術(shù)切除。如腫瘤已有肝內(nèi)廣泛浸潤或遠處廣泛轉(zhuǎn)移，或轉(zhuǎn)移灶經(jīng)足療程化療后仍不能控制且不能經(jīng)手術(shù)切除，則為該手術(shù)絕對禁忌證。

五、術(shù)前評估

CT三維重建是能準確定位肝腫瘤、確定浸潤范圍、估計殘肝體積的重要術(shù)前評價方法，聯(lián)合使用計算機手術(shù)模擬系統(tǒng)能進行實時成像，對于評估腫瘤邊界與正常肝組織解剖關(guān)系，腫瘤與重要血管、膽管關(guān)系更加明確有效［32，33］。自體供肝體積應大于40%標準肝體積且殘肝功能正常，如評估提示腫瘤所占肝臟比例過大，行腫瘤切除術(shù)后殘肝體積過小而引起小肝綜合征，則為該手術(shù)禁忌。吲哚菁綠清除實驗（ICGR）評估肝臟儲備功能，確定手術(shù)可行性，推薦指數(shù)：ICGR15＜10%［34］。Oldhafer KJ［35］報道4例存在嚴重梗阻性黃疸的腫瘤患者接受離體肝切除自體肝移植后3例因肝臟衰竭死亡，1例接受肝移植而存活。因此術(shù)前肝功能檢查非常重要，如膽汁淤積癥患者應先行膽管切開引流改善肝功能。一般要求肝功能Child-Push B級以上，合并慢性肝病，如肝硬化、肝纖維化、中重度脂肪肝患者則不適合自體肝移植術(shù)。術(shù)前心電圖、心臟彩超、胸片、肺功能、腎功能、尿常規(guī)、凝血象等檢查明確心、肺、腎臟情況。如有心肺功能損害、腎功能不全不能耐受手術(shù)，或有感染性疾病，如病毒、細菌、真菌感染時，或有出血性疾病或凝血功能障礙為手術(shù)禁忌時，亦不能行該手術(shù)，需進行相應臟器功能保護、抗感染、糾正凝血功能后才可手術(shù)。通過完善的術(shù)前評估可明顯降低自體肝移植術(shù)后小肝綜合征、肝功能衰竭、術(shù)后大出血等嚴重并發(fā)癥的發(fā)生，對降低圍手術(shù)期死亡率，提高手術(shù)成功率，延長病人生存時間，提高病人生活質(zhì)量有重大意義。

六、總結(jié)與展望

離體或半離體肝切除自體肝移植術(shù)是目前治療肝臟腫瘤最復雜的術(shù)式，該術(shù)式與傳統(tǒng)的肝切除術(shù)相比明顯延長缺血耐受和血管重建時間，并對幾乎所有部位肝臟腫瘤適用，而兒童腹腔空間較小，且肝母細胞瘤發(fā)現(xiàn)時多為巨大占位，因此不可切除肝臟腫瘤發(fā)生率較高，該術(shù)式對于兒童肝臟腫瘤治療更加意義重大。Cruz RJ等［36］報道稱美國美國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)中，1988～2000年間332例不可切除肝母細胞瘤患兒行肝移植術(shù)后1年、3年和5年生存率分別為84%、75．7%和73．1%。對于兒童不可切除肝母細胞瘤，肝移植術(shù)聯(lián)合化療已成為首選治療方式。而與肝移植相比，無需受限于肝源緊張，術(shù)后不需要長期使用免疫抑制劑，可降低腫瘤復發(fā)率，并且對患兒生長發(fā)育影響較小。目前該術(shù)式在成人肝臟腫瘤方面運用較多，而兒童方向目前僅有我院近期報道一例，其原因可能為兒童解剖結(jié)構(gòu)較成人迷你，因此行該手術(shù)難度更大，對術(shù)者手術(shù)操作技術(shù)要求較成人手術(shù)更高，并且需麻醉、ICU等多學科協(xié)作，且術(shù)后并發(fā)癥、死亡率高。因此需嚴格完善術(shù)前評估、嚴格把控手術(shù)適應證。該術(shù)式在兒童肝臟腫瘤方向開展少，目前術(shù)后生存率尚無明確統(tǒng)計學資料，但相對于姑息治療的前景有限，預期壽命只有幾個月，而行常規(guī)肝移植術(shù)肝源緊缺，該方式提供了潛在的根治性手術(shù)的可能，并可能提高患兒的生活質(zhì)量，因此對于兒童肝臟腫瘤治療有巨大的臨床價值。隨著缺血再灌注損傷研究的進展，對灌注技術(shù)（灌注持續(xù)時間、溫度、灌注液選擇等）及血管重建、靜脈轉(zhuǎn)流等技術(shù)的提高，能顯著提高手術(shù)安全性，降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率及死亡率，造福更多的患兒。總體而言，離體或半離體肝切除自體肝移植術(shù)為不可切除肝臟腫瘤提供了一種全新的治療方式，具有重大的意義。

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國家自然科學基金（30973062）；國家臨床重點?？平ㄔO(shè)項目（國衛(wèi)辦醫(yī)函［2013］544）

兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室、兒科學重慶市重點實驗室、兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地、重慶市干細胞治療工程技術(shù)研究中心，重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院肝膽外科（重慶市，400013）

康權(quán)，Email：kq1028＠yahoo．com

2017—09—04）

本文引用格式：史淑君，康權(quán)．兒童離體或半離體肝切除自體肝移植術(shù)－不可切除性肝臟腫瘤的新治療方式［J］．臨床小兒外科雜志，2017，16（6）：537—541．

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Citing this article as：Shi SJ，Kang Q．Ex vivo liver tumor resection techniques and liver autotransplantation：another resource for otherwise unresectable malignancy in children［J］．JClin Ped Sur，2017，16（6）：537—541．DOI：10．3969／j．issn．1671—6353．2017．06．004．