張國鐸 胡陵靜 郭婷婷 馮 飛 程先能 胡成琳

（重慶市中醫(yī)院，重慶 400011）

黃芪注射液超聲透入防治奧沙利鉑相關(guān)神經(jīng)毒性臨床觀察*

張國鐸 胡陵靜 郭婷婷 馮 飛 程先能 胡成琳△

（重慶市中醫(yī)院，重慶 400011）

目的觀察通過超聲透入黃芪注射液對(duì)含奧沙利鉑的化療方案引起的神經(jīng)毒性的防治作用，并探討其機(jī)制。方法將60例診斷符合消化道惡性腫瘤并接受含奧沙利鉑方案化療的患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。實(shí)驗(yàn)組30例，在每次接受化療當(dāng)天，給予超聲藥物透入黃芪注射液治療。對(duì)照組30例，單純接受化療。兩組患者實(shí)驗(yàn)過程中發(fā)生神經(jīng)毒性，均接受口服甲鈷胺治療。按Levi′s奧沙利鉑專用感覺神經(jīng)毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，觀察兩組患者化療后外周神經(jīng)毒性，同時(shí)行化療前后生活質(zhì)量評(píng)定。結(jié)果實(shí)驗(yàn)組發(fā)生外周神經(jīng)毒性發(fā)生率93.33%，對(duì)照組外周神經(jīng)毒性發(fā)生率100%。實(shí)驗(yàn)組外周神經(jīng)毒性分級(jí)情況顯著優(yōu)于對(duì)照組 （P＜0.05）。治療后，實(shí)驗(yàn)組患者生活質(zhì)量狀況優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），但兩組患者治療后KPS評(píng)分均較治療前有明顯降低（P＜0.05）。結(jié)論超聲波經(jīng)穴位導(dǎo)入黃芪注射液可以減輕奧沙利鉑所致周圍神經(jīng)毒性，減輕化療不良反應(yīng)，相對(duì)提高患者生活質(zhì)量。

超聲藥物透入 黃芪注射液 奧沙利鉑 外周神經(jīng)毒性

奧沙利鉑（OXA）為第3代鉑類抗腫瘤化療藥，具有抗癌譜廣、療效強(qiáng)、毒性低的特點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌、胰腺癌等消化道腫瘤的化療，目前已成為結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療及晚期結(jié)直腸癌化療的一線藥物［1-4］。但OXA所導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病變（OIPN）是其劑量限制性不良反應(yīng)，既導(dǎo)致患者的活動(dòng)功能受限、生活質(zhì)量降低，也影響化療方案的順利完成，甚至導(dǎo)致化療中止。因此，對(duì)OXA神經(jīng)毒性的預(yù)防和早期治療，顯得尤為重要。本院自2016年以來，對(duì)收治的消化道惡性腫瘤患者，采用超聲波經(jīng)穴位導(dǎo)入黃芪注射液進(jìn)行周圍神經(jīng)毒性的防治，療效滿意。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標(biāo)準(zhǔn)：1）年齡18～70歲，性別不限；2）經(jīng)病理確診為消化系統(tǒng)惡性腫瘤；3）接受以O(shè)XA為基礎(chǔ)方案化療；4）Karnofsky（KPS）體力狀況評(píng)分評(píng)分≥70分；5）預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；6）心、肝、腎及骨髓功能正常；7）自愿接受化療及本研究方案，并簽署相關(guān)知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）既往有腦血管病變者、腦轉(zhuǎn)移者、糖尿病周圍神經(jīng)病變者及存在其他周圍神經(jīng)病變的患者；2）既往接受過含OXA方案化療者；3）正在接受可能引起神經(jīng)毒性的其他化療藥物或放療的患者；4）認(rèn)知能力喪失或精神異常者、嗜酒者。

1.2 臨床資料 選擇2016年2月至2017年2月收住院消化道腫瘤化療患者60例。按照隨機(jī)對(duì)照非盲研究方法分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組各30例。實(shí)驗(yàn)組男性18例，女性12例；平均年齡（52.37±10.31）歲。對(duì)照組男性16例，女性14例；平均年齡（51.23±9.44）歲。兩組性別分布、平均年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.3 治療方法 兩組均接受含OXA的方案化療，包括FOLFOX（OXA、氟尿嘧啶、亞葉酸鈣）、XELOX（OXA、卡培他濱）、SOX（OXA、替吉奧）。14～21 d為1個(gè)周期，每例完成6個(gè)化療周期?；熎陂g囑患者不可用冰水漱口，避免接觸冷物及進(jìn)食冷食。實(shí)驗(yàn)組患者從化療第1天開始，在本院腫瘤科住院部接受超聲藥物透入治療，具體為采用ZCD-S1型超聲電導(dǎo)治療儀，治療參數(shù)統(tǒng)一設(shè)定后，去掉超聲電導(dǎo)凝膠貼片背面的防貼紙，將貼片金屬膜固定在治療發(fā)射頭的凹槽內(nèi)，并將含2.5mL黃芪注射液耦合凝膠貼片置于金屬凹槽內(nèi)，固定藥片及治療頭于穴位（上肢選手厥陰心包經(jīng)穴內(nèi)關(guān)，下肢選足陽明胃經(jīng)穴足三里）皮膚上，工作頻率1.65 MHz，脈沖重復(fù)頻率100 Hz，輸出功率100mW，以局部有溫?zé)岣袨橐?。治?0min，治療結(jié)束后去除超聲電導(dǎo)儀治療發(fā)射頭，保留含藥貼片于皮膚4 h。每天1次，5 d為1療程。對(duì)照組患者，單純接受化療。兩組患者如發(fā)生神經(jīng)毒性，均給予口服甲鈷胺片（500μg/片），每次1片，每日3次。

1.4 觀察項(xiàng)目 1）外周神經(jīng)毒性。按Levi′s奧沙利鉑專用感覺神經(jīng)毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行觀察和分級(jí)［5］，0級(jí)為無感覺異常；1級(jí)為感覺異?；蚋杏X遲鈍（遇冷引起），1周內(nèi)可完全消退；2級(jí)為感覺異常或感覺遲鈍，3周內(nèi)可完全消退；3級(jí)為感覺異?；蚋杏X遲鈍，3周內(nèi)不能完全消退；4級(jí)為感覺異?；蚋杏X遲鈍，伴有功能障礙。在化療結(jié)束4周后評(píng)價(jià)其神經(jīng)毒性反應(yīng)。2）生活質(zhì)量狀況評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)KPS計(jì)分制評(píng)定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)及秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組化療后外周神經(jīng)毒性分級(jí)比較 見表1。60例患者均按預(yù)期完成6周期含OXA方案化療，兩組患者外周神經(jīng)毒性分級(jí)實(shí)驗(yàn)組發(fā)生外周神經(jīng)毒性28例，外周神經(jīng)毒性發(fā)生率93.33%。對(duì)照組外周神經(jīng)毒性發(fā)生率100%。實(shí)驗(yàn)組外周神經(jīng)毒性分級(jí)情況顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。

表1 兩組臨床療效比較（n）

2.2 兩組治療前后KPS評(píng)分比較 實(shí)驗(yàn)組治療前KPS評(píng)分為（80.30±6.15）分，對(duì)照組為（79.00±4.80）分；治療后，實(shí)驗(yàn)組為 （77.00±7.02）分，對(duì)照組為（72.00±6.64）分。兩組患者治療前KPS評(píng)分無明顯差異，治療后，實(shí)驗(yàn)組患者KPS評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組 （P＜0.05），但兩組患者治療后KPS評(píng)分均較治療前有明顯降低（P＜0.05）。

3 討 論

OXA在消化道腫瘤的化療中應(yīng)用廣泛，其最為顯著的劑量限制性不良反應(yīng)即為周圍神經(jīng)病變，不但影響其臨床應(yīng)用，限制其抗腫瘤作用的發(fā)揮，更造成腫瘤患者生活質(zhì)量下降，思想負(fù)擔(dān)加重，治療依從性變差，該不良反應(yīng)現(xiàn)已受到廣泛關(guān)注。OXA導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病變發(fā)生率高達(dá)85%～95%，主要表現(xiàn)為上下肢麻木，末梢感覺減退或感覺缺失等，嚴(yán)重時(shí)可影響肢體功能，大多患者在停藥3～5個(gè)月后癥狀減輕，部分患者導(dǎo)致永久性損害。目前對(duì)OIPN發(fā)生的機(jī)制尚不十分清楚，可能與損傷背根神經(jīng)節(jié)的感覺神經(jīng)元、神經(jīng)生長(zhǎng)因子表達(dá)下調(diào)、興奮性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)中樞的敏化、累及感覺神經(jīng)纖維細(xì)胞膜表面的電壓門控性Na+通道、誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡等等有關(guān)［6］。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，OXA所致周圍神經(jīng)毒性屬于“痹證”“血痹”范疇，如《內(nèi)經(jīng)·五臟生成》曰“血凝于膚者，為痹”，《內(nèi)經(jīng)·痹論》“其不痛不仁者，病久入深，榮衛(wèi)之行澀，經(jīng)絡(luò)時(shí)疏，故不痛，皮膚不營，故為不仁”。沈金鰲《雜病源流犀燭》認(rèn)為“麻，氣虛是本，風(fēng)痰是標(biāo)；木，死血凝滯于內(nèi)，而外挾風(fēng)寒，陽氣虛敗，不能運(yùn)動(dòng)”。故認(rèn)為該病的基本病機(jī)為正氣不足，寒凝絡(luò)脈，瘀血內(nèi)停。其治法主要是益氣養(yǎng)血、溫經(jīng)通絡(luò)。中醫(yī)治療OIPN的方法報(bào)道較多，如口服湯藥（如黃芪桂枝五物湯［7］、當(dāng)歸四逆湯［8］等）、中藥注射劑（如參附注射液［9］、參麥注射液［10］、黃芪注射液［11］等）、針灸［12～13］、中藥熏洗法［14］、穴位貼敷法［15］、中藥足浴法［16］等，均取得了一定的療效。

本觀察根據(jù)中醫(yī)氣血津液理論及經(jīng)絡(luò)學(xué)說，以超聲波經(jīng)穴位導(dǎo)入黃芪注射液，既可發(fā)揮超聲波的溫?zé)崂懑熜?yīng)以“溫通血脈”，又可通過穴位刺激疏通經(jīng)絡(luò)、行氣活血，并促進(jìn)藥物進(jìn)入體內(nèi)，發(fā)揮黃芪注射液益氣養(yǎng)元作用使“氣行則血行”、血脈通利。在觀察中，筆者發(fā)現(xiàn)給予患者超聲藥物透入黃芪注射液，OIPN的反應(yīng)程度明顯較對(duì)照組減輕，且更易于恢復(fù)。同時(shí)，現(xiàn)代超聲藥物透入技術(shù)，促進(jìn)黃芪注射液的透皮吸收，改變了該藥的給藥方式，避免了靜脈用藥的肝臟首過效應(yīng)及注射給藥可能帶來的不良反應(yīng)，減輕腫瘤患者治療相關(guān)的不良感受，為化療的持續(xù)實(shí)施保駕護(hù)航。本觀察同時(shí)發(fā)現(xiàn)，消化道腫瘤患者接受含奧沙利鉑方案治療后，近期總體生活質(zhì)量狀況下降，腫瘤患者生活質(zhì)量狀況與社會(huì)、心理及疾病等多重因素有關(guān)，故考慮本實(shí)驗(yàn)結(jié)果與患者情緒壓力、手術(shù)創(chuàng)傷、化療及疾病相關(guān)消化功能下降均有關(guān)系。觀察尚處于小樣本階段，需要更大樣本及更長(zhǎng)時(shí)間的療效評(píng)價(jià)與驗(yàn)證，同時(shí)，可引入更多實(shí)驗(yàn)室檢查方法，更為客觀地評(píng)價(jià)該方法的有效性。

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C linical Observation of Astragalus Injection Phonophonesis on Prevention and Treatment of Oxalip latin Related Neurotoxicity

Objective：To observe Astragalus injection phonophonesis on prevention and treatmentof Oxaliplatin related neurotoxicity.Methods：60 patients were randomly divided into the experimental group and the control group，30 cases in each.The experimental group was treated with ultrasonic injection of Astragalus injection at the same day of chemotherapy.The control group

chemotherapy only.Neurotoxicity of two groups of patients in the course of the experiment，were treated with Mecobalamin orally.According to Levi′s Oxaliplatin specific sensory neurotoxicity classification criteria，the peripheral nerve toxicity after chemotherapy in two groupswas observed and the quality of life was evaluated before and after chemotherapy.Results：There were 28 cases of peripheral nerve toxicity in the experimental group，the incidence rate was 93.33%，and the incidence of peripheral nerve toxicity in the control group was 100%.The peripheral nerve toxicity classification in the experimental group was significantly better than that in the control group.After treatment，the quality of life in the experimental group was better than that in the control group（P<0.05），but the KPS scores of the two groupswere significantly lower than those before treatment（P<0.05）.Conclusion：Introduction of Astragalus injection by ultrasonic can reduce the peripheral nerve toxicity caused by Oxaliplatin，alleviate the adverse reaction of chemotherapy，and improve the quality of life of patients.

Ultrasonic drug penetration；Astragalus injection；Oxaliplatin；Peripheral nerve toxicity

R730.59

B

1004-745X（2017）07-1286-03

10.3969/j.issn.1004-745X.2017.07.052

p

2017-03-17）

重慶市衛(wèi)生計(jì)生委中醫(yī)藥科技項(xiàng)目（zy201602028）

△通信作者（電子郵箱：289482484@qq.com）