劉 穎，孫 潔，楊 珺，陳 波

（中日友好醫(yī)院 婦產(chǎn)科，北京 100029）

臨床論著

替勃龍或雌孕激素治療對絕經(jīng)后婦女血脂及血清同型半胱氨酸水平的影響

劉 穎，孫 潔，楊 珺，陳 波

（中日友好醫(yī)院 婦產(chǎn)科，北京 100029）

目的：探討絕經(jīng)后婦女應(yīng)用替勃龍或雌孕激素治療后對其血脂代謝和血清同型半胱氨酸（Hcy）水平的影響。方法：回顧性分析婦科門診305例45～60歲絕經(jīng)后婦女，根據(jù)是否用藥和應(yīng)用藥物種類不同分為替勃龍組、雌孕激素治療組和對照組，對其血清雌激素、血脂水平和血清Hcy檢測結(jié)果進行分析。結(jié)果：基線情況各組比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（均P＞0.05），替勃龍治療組和雌孕激素治療組的血清甘油三酯水平顯著低于對照組，血清Hcy在雌孕激素治療組顯著低于替勃龍組和對照組（均P＜0.05）；替勃龍組與對照組比較，血清Hcy水平無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。結(jié)論：對于絕經(jīng)后婦女應(yīng)用雌孕激素治療或替勃龍均可以改善血脂代謝，雌孕激素治療可以降低血清同型半胱氨酸水平，替勃龍對其無影響。

替勃龍；激素治療；脂質(zhì)代謝；同型半胱氨酸；血糖

Author’s addressDepartment of Obstetrics and Gynecology，China-Japan Friendship Hospital，100029 Beijing，China

目前，隨著世界人口的日趨老齡化，心血管疾病、老年性癡呆的發(fā)病率逐年上升，給患者、家庭和社會都帶來了嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)[1]。絕經(jīng)后激素治療對于冠心病及認(rèn)知功能影響的研究結(jié)果目前存在爭議。近年來研究發(fā)現(xiàn)，高血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平是心血管疾病的獨立危險因素，并且與認(rèn)知功能減退有明顯相關(guān)性[2]，關(guān)于雌孕激素和替勃龍治療對于Hcy影響的國內(nèi)外報道很少，其結(jié)果有重要臨床意義。故本研究擬通過檢測血脂血糖代謝狀態(tài)及血清Hcy水平，來評價不同種類治療對于絕經(jīng)后婦女的血清學(xué)代謝指標(biāo)和心腦血管疾病的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2015年10月～2016年12月于中日友好醫(yī)院婦產(chǎn)科門診就診45～60歲絕經(jīng)后婦女為研究對象。選取其中停經(jīng)3個月～10年；有潮熱、出汗、抑郁、睡眠差、情緒波動等絕經(jīng)相關(guān)癥狀；無嚴(yán)重肝腎功能障礙血液病自身免疫性疾病等絕經(jīng)后激素治療禁忌證的絕經(jīng)期婦女進行回顧性分析。除外已明確診斷糖尿病、有血栓栓塞性疾病史或血栓形成傾向、癲癇、哮喘、一級親屬乳腺癌家族史患者[3]。近半年未應(yīng)用葉酸，維生素B12，或他汀類降脂藥物。治療組應(yīng)用藥物半年以上，能定期隨診規(guī)律治療患者，根據(jù)是否應(yīng)用激素治療和應(yīng)用藥物的不同，分替勃龍治療組，雌孕激素治療組（EPT組）和對照組，其中替勃龍組125例，戊酸雌二醇2mg+黃體酮組120例（包括應(yīng)用克齡蒙或芬嗎通治療），并以同期就診未采用藥物治療的絕經(jīng)后患者60例為對照組。

1.2 治療方法

替勃龍組患者每日連續(xù)應(yīng)用 1.25mg或2.5mg替勃龍，替勃龍片（南京歐加農(nóng)制藥有限公司生產(chǎn)，利維愛2.5mg/片），雌孕激素治療組包括周期性應(yīng)用克齡蒙或芬嗎通片，1片/d，克齡蒙片（含戊酸雌二醇片2mg/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合片含2mg+1mg，拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)），芬嗎通片 （雌二醇片2mg/雌二醇地屈孕酮片2mg+ 10mg，荷蘭Abbott Biological B.V生產(chǎn)），對照組未用藥物治療。

所有對象清晨空腹安靜休息后采集肘靜脈血，血標(biāo)本離心后分離血清，所有指標(biāo)于我院檢驗科檢測卵泡刺激素 （follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）、雌二醇 （estradiol，E2）、空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、血清膽固醇（cholesterol，CHO）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）和Hcy，采用貝克曼AU5800及DX2800檢測。FSH、E2試劑由積水醫(yī)療株式會社提供，血脂試劑由上海申索佑福生生物技術(shù)有限公司提供，Hcy由四川邁克生物技術(shù)有限公司提供。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用IBM SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。定量數(shù)據(jù)組間比較采用單因素ANOVA檢驗。

2 結(jié)果

2.1 基線情況

表1示，年齡、E2和FSH在3組間均無顯著性差異（均P＞0.05），具有可比性。各組血清性激素水平符合絕經(jīng)狀態(tài)。

表1 3組基線情況比較

2.2 各組血脂代謝指標(biāo)及Hcy水平比較

表2示，替勃龍組和EPT組的血清甘油三酯水平顯著低于對照組，血清Hcy在EPT治療組顯著低于替勃龍組和對照組（均P＜0.05）；替勃龍組與對照組比較，血清Hcy水平無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。HDL水平替勃龍及EPT治療組均有所升高，但無統(tǒng)計學(xué)差異。替勃龍組、EPT治療組與對照組分別比較，血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白均無顯著性差異。

表2 3組血脂代謝指標(biāo)及同型半胱氨酸比較

3 討論

在45歲前，女性心腦血管疾病發(fā)病率明顯低于男性，45歲以后女性患病率逐年升高，到60歲男女患病率無明顯差異[4]。絕經(jīng)后心腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險增加，可能與內(nèi)源性雌激素水平的變化有關(guān)。目前學(xué)者對于絕經(jīng)后激素治療的認(rèn)識和評價尚未統(tǒng)一，但應(yīng)用雌孕激素聯(lián)合或替勃龍治療可明顯改善絕經(jīng)后婦女的潮熱、盜汗、睡眠障礙等臨床癥狀，提高生活質(zhì)量是普遍共識[3]，它對心腦血管的作用仍需進一步研究證實。

Hcy是蛋氨酸代謝過程中的一個重要中間產(chǎn)物，它可能通過損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、促進血管平滑肌細(xì)胞增殖、影響凝血系統(tǒng)及脂質(zhì)代謝而導(dǎo)致心血管疾病 （CVD）[5]。高Hcy血癥作為心血管疾病新的危險因素受到醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注后，人們又發(fā)現(xiàn)Hcy水平與認(rèn)知功能密切相關(guān)[6～8]，Shah等[9]研究表明高Hcy血癥與認(rèn)知能力下降有關(guān)。補充葉酸、維生素B可能有助于使Hcy水平正?；?，但沒有證據(jù)表明會改善認(rèn)知功能。內(nèi)源性雌激素水平的變化與血清Hcy的變化負(fù)相關(guān)。與此一致，絕經(jīng)后外源性雌激素治療與血漿Hcy水平降低有關(guān)，但是關(guān)于替勃龍治療與Hcy變化的研究很少，國內(nèi)未見報道。本研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后婦女應(yīng)用雌孕激素治療可明顯降低血清Hcy水平，與對照組和替勃龍治療組比較，差異均有顯著性。替勃龍治療并沒有降低血清中Hcy水平。

對于血糖血脂代謝指標(biāo)，Marieke等研究表明無論是手術(shù)絕經(jīng)還是自然絕經(jīng)，絕經(jīng)后婦女血脂代謝指標(biāo)中甘油三酯和LDL明顯增高，HDL下降，Hcy升高，心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險增高[10，11]。希臘研究絕經(jīng)后應(yīng)用雌孕激素治療、替勃龍、雷洛昔芬治療對血脂的影響，發(fā)現(xiàn)隨著方案不同，基礎(chǔ)狀態(tài)不同，血脂代謝指標(biāo)變化不盡相同，雌孕激素治療似乎對于血脂改善更明顯，對于基礎(chǔ)血脂高的人改善更明顯[12]。Vassalle等[13]研究發(fā)現(xiàn)，替勃龍可降低血糖和HDL，但對于LDL、TG、TC等無影響，與本研究結(jié)果不太一致。Li等[14]發(fā)現(xiàn)安今益治療LDL、TG和TC下降，HDL升高。魏雙雙等[15]研究發(fā)現(xiàn)，替勃龍和安今益可明顯降低TC和TG水平，安今益組HDL升高，血糖下降，優(yōu)于替勃龍組。與本研究結(jié)果類似，本研究中雌孕激素治療與替勃龍組和對照組比較，均可明顯降低TG水平，藥物治療組HDL水平有增加趨勢但差異無顯著性，對空腹血糖、CHO、LDL水平無明顯影響。試驗結(jié)果不一致可能與所有試驗均為小樣本試驗，隨診時間短，部分試驗未進行用藥前后的效果評價有關(guān)。本研究不足之處為回顧性分析，未對每個患者進行用藥前后的配對比較，患者組間的基礎(chǔ)狀態(tài)可能存在偏倚，其次治療組中替勃龍和克齡蒙均為醫(yī)保用藥，芬嗎通為自費用藥，選擇芬嗎通的患者經(jīng)濟情況可能更好，自我要求更高，同時所有患者為有臨床癥狀門診就診患者，不能準(zhǔn)確反映普遍狀態(tài)。因此仍需擴大樣本量的隨機雙盲對照試驗來進行進一步證實。

[1] 秦家云，彭丹紅，王艷.激素補充治療對絕經(jīng)早期婦女血清生殖激素水平與認(rèn)知功能的影響 [J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2012，39（18）：4675-4677.

[2] 陳瑛.年齡、絕經(jīng)狀態(tài)與同型半胱氨酸水平的關(guān)系[J].國際婦產(chǎn)科學(xué)雜志，2015，42（2）：191-193.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科分會絕經(jīng)學(xué)組.絕經(jīng)相關(guān)激素補充治療的規(guī)范診療流程.[J]中華婦產(chǎn)科雜志，2013，48（2）：155-158.

[4] 張航向，寧曉暄.女性心血管疾病研究進展.[J]中華老年心腦血管病雜志，2015，17（1）：95-98.

[5] 李建成.同型半胱氨酸與心血管疾病.[J]臨床醫(yī)學(xué)，2012，32（1）：114-116.

[6] S.Kilic，N，Yilmaz，G.Erdogan，M et al.Effect of non-oral estrogen on risk markers for metabolic syndrome in early surgically menopausal women.[J]Climaceric，2010，13：55-62.

[7] Hasan Yuksel，Minegul Cobranoglu，Ali riza etal.Effects of early initiated oestrogen replacement therapy on plasma homocysteine levels in women in surgically induced menopause.[J].Gynecological Endocrinology，2011，27（2）：101-106.

[8] Rocca WA，Grossardt BR，Shuster LT.Oophorectomy，menopause，estrogen and cognitive aging:the timing hypothesis[J].Neurogener Dis，2010，7（1-3）：163-166.

[9] S.Shah RJ，Bell and S.R Davis.Homocysteine，estrogen and cognitive decline[J].Climacteric，2006，9：77-87.

[10] Marieke O，Verhoeven，Marius J.van der mooren.The influence of physiological and surgical menopause on coronary heart disease risk markers[J].Menopause，2009，16（1）：37-49.

[11] Sari N，Engin-stün Y，Kiyak alayan，et al.Evaluation of cardiovascular disease risk in women with surgically induced menopause[J].Gynecol Endocrinol，2016，32（6）：498-501.

[12] Christodoulakos GE，Lambrinoudaki IV，Panoulis CP，et al. Effect of hormone replacement therapy，tibolone and raloxifene on serum lipids，apolipoprotein A1，apolipoprotein B and lipoprotein（a）in Greek postmenopausal women[J].Gynecol Endocrinol，2004，18（5）：244-257.

[13] Vassalle C，Cicinelii E，Lello S，et al.Effects of menopause and tibolone on different cardiovascular biomarkers in healthy women[J].Gynecological Endocrinology，2011，27（3）: 163-169.

[14] Li M，Wang A，Hu L，et al.Effects of estradiol-drospirenone on menopausal symptoms，lipids and bone turnover in chinese women[J].Climacteric，2015，18（2）：214-218.

[15] 魏雙雙，黃哲人，劉文華.安今益和利維愛對絕經(jīng)后女性血脂代謝及糖代謝的影響[J].浙江醫(yī)學(xué)，2016，38（19）：1562-1565.

The effects of Tibolone and hormone rep lacement on lipid metabolism and serum homocysteine in postmenopausal women

//
LIU Ying，SUN Jie，YANG Jun，et al//Journal of China-Japan Friendship Hospital，2017 Jun，31（3）：142-144

Objective：To explore the effects of Tibolone and menopausal hormone therapy（MHT）on lipid metabolism and serum homocysteine（Hcy）in postmenopausal women.M ethods：Three hundard and five cases of 45-60y postmenopausal women were recruited from outpatients in China-Japan Friendship Hospital.They were divided into 3 groups according to the medicine they took.In Tibolone group they took tibolone.In estrogen progestogen therapy（EPT）group they took estradiol/cyproterone or estradiol/dydrogesterone for over half a year. In control group they took none of these kind of medicine.The following parameters were measured：serum concentrations of E2，F(xiàn)SH，F(xiàn)PG，CHO，TG，HDL，LDL and Hcy.Results：Age，E2，F(xiàn)SH were no significant difference in three groups（P＜0.05）.The levels of TG were significantly decreased in tibolone group and EPT group compared with control group.EPT group can significantly decrease Hcy level compared with tibolone and control group （P＜0.05）.Conclusion：Tibolone or EPT used in postmenopausal women can improve lipid metabolism，EPT may decrease Hcy level，but this level was not affected in tibolone group.

Tibolonem；menopausal hormone therapy；lipid metabolism；homocysteine；plasma glucose

R271.11+6

A

1001-0025（2017）03-0142-03

10.3969/j.issn.1001-0025.2017.03.004

北京市科委首都健康培育項目Z141100002114035作者簡介：劉 穎（1972-），女，副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士。

2017-03-07

2017-04-24